Папилломавирусная инфекция (ПВИ) в настоящее время является одной из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и часто регистрируется у лиц молодого возраста, имеющих большое число половых партнеров.
Возбудитель заболевания – ДНК-содержащий вирус папилломы человека (ВПЧ) относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus), который в свою очередь принадлежит к семейству папававирусов (Papavaviridae). Вирионы ВПЧ не имеют оболочки и содержат двухнитевую ДНК, а геном вируса заключен в белковую оболочку, состоящую из больших (L1) и малых (L2) структурных белков. ВПЧ высоко тканеспецифичны и в процессе инфицирования поражают эпителиальные клетки, чаще базального слоя. Инфицированию способствует наличие микротравм и воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек, приводящих к снижению местного иммунитета. Наиболее восприимчива к внедрению вирусов слизистая оболочка в зоне трансформации шейки матки – месте перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий [1, 2].
В клетках базального слоя вирус может находиться длительное время в латентном состоянии. При наличии благоприятных факторов начинается процесс репликации ВПЧ в эпителии, что приводит к нарушению дифференцировки клеток и формированию морфологически измененных тканей. По мере дифференцировки эпителиальных клеток осуществляется транскрипция поздних генов, синтез капсидных белков, сборка вирионов, разрушение клеточного ядра и лизис инфицированной клетки, завершающийся освобождением дочерних частиц вируса [3].
В результате проведения молекулярного анализа на основе определения нуклеотидной последовательности генома L1, который кодирует основной капсидный белок, было выявлено и описано более 190 типов папиллома вирусов, которые классифицируются на группы высокого и низкого риска в соответствии с их потенциалом индуцировать рак [4, 5]. Международное агентство по изучению рака в настоящее время определяет 12 типов ВПЧ высокого риска (типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), которые ассоциированы с развитием рака и предраковых поражений шейки матки, вульвы, влагалища, анального канала, пениса, шеи, гортани, ротовой полости [6].
Наиболее уязвимой для инфицирования ВПЧ является возрастная группа от 18 до 29 лет, среди которой регистрируются высокие интенсивные показатели заболеваемости аногенитальными (венерическими) бородавками, составляющие в общей структуре ИППП 55–65%. Выявляемость вирусов папилломы человека значительно варьирует в различных этнико-географических областях и определяется поведенческими, социально-экономическими, медицинскими и гигиеническими факторами. Географические колебания характерны не только для выявляемости ПВИ, но и для распределения генотипов ВПЧ.
По данным ВОЗ, вирусами папилломы человека инфицировано 50-80% населения, но лишь 5–10% инфицированных лиц имеют клинические проявления заболевания. Согласно систематизированному анализу мировых данных, заболеваемость аногенитальными бородавками мужчин и женщин (включая новые случаи и рецидивы заболевания) варьирует от 160 до 289 случаев на 100 000 населения, со средним значением 194,5 случаев на 100 000 населения, а средний ежегодный уровень выявляемости новых случаев аногенитальных бородавок составляет 137 случаев на 100 000 населения среди мужчин и 120,5 случаев на 100 000 населения среди женщин [7].
В Российской Федерации официальная регистрация манифестных проявлений ПВИ начата с 1993 года согласно Приказу Минздрава Российской Федерации № 286 от 07.12.1993 г., а также регламентирована приказом Росстата № 520 от 29.12.2011 г. Согласно данным официальной статистики, показатель заболеваемости аногенитальными бородавками в 2016 году составил 20,7 случая на 100 000 населения: у лиц в возрасте 15–17 лет – 23,1 случая на 100 000 населения, у лиц в возрасте 18–29 лет – 76,7 случая на 100 000 населения, у лиц в возрасте 30–39 лет – 32,8 случая на 100 000 населения и у лиц в возрасте старше 40 лет – 4,9 случая на 100 000 населения. Однако данные показатели не отражают истинного уровня заболеваемости и являются следствием неполной регистрации новых случаев аногенитальных бородавок. Также этот показатель не отражает и масштабы инфицированности населения вирусами папилломы человека, так как не регистрируются субклинические и латентные формы инфекции.
Аногенитальные (венерические) бородавки являются наиболее частым клиническим проявлением ПВИ урогенитального тракта и представляют собой экзофитные и эндофитные разрастания на коже и слизистых оболочках наружных половых органов, уретры, влагалища, шейки матки, перианальной области. Как правило, аногенитальные бородавки представлены остроконечными кондиломами (пальцеобразными выпячиваниями на поверхности кожных покровов и слизистых оболочек, имеющими типичный «пестрый» и/или петлеобразный рисунок), бородавками в виде папул (папулезными высыпаниями без пальцеобразных выпячиваний, локализующимися на кератинизированном эпителии) и поражениями в виде пятен (серовато-белыми, розовато-красными или красновато-коричневыми пятнами на коже и/или слизистой оболочке половых органов). ВПЧ 6-го и 11-го типа могут вызывать развитие гигантской кондиломы Бушке–Левенштайна в виде мелких бородавчатоподобных папиллом, сливающихся между собой и образующих очаг поражения с широким основанием, разрушающим подлежащие ткани [8–10].
Согласно современным отечественным и зарубежным рекомендациям, показанием к проведению лечения папилломавирусной инфекции является наличие клинических проявлений заболевания. При отсутствии аногенитальных бородавок или цервикальных плоскоклеточных интроэпителиальных поражений (CIN) лечение субклинической генитальной папилломавирусной инфекции не проводится [11, 12].
Основным направлением в лечении является деструкция клинических проявлений заболевания цитотоксическими (подофиллотоксин), химическими (1,5% раствор цинка хлорпропионата в 50% 2-хлорпропионовой кислоте, комбинация азотной, уксусной, щавелевой, молочной кислот и тригидрата нитрата меди), физическими методами (электрокоагуляция, лазерная деструкция, радиохирургическая деструкция, криодеструкция), иммуномодуляторами для местного применения (имихимод), хирургическим иссечением и фотодинамической терапией. Однако вне зависимости от применяемого метода деструкции аногенитальных бородавок у 20–30% пациентов могут развиваться новые поражения на коже и/или слизистых оболочках аногенитальной области. При рецидивировании клинических проявлений рекомендуется повторная деструкция аногенитальных бородавок на фоне применения неспецифических противовирусных препаратов, одним из которых является инозин пранобекс (изопринозин) [12].
Изопринозин представляет собой синтетическое комплексное производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Патогенетический механизм действия препарата заключается в восстановлении функций лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышении бластогенеза в популяции моноцитарных клеток, стимуляции экспрессии мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждении снижения активности лимфоцитарных клеток под влиянием глюкокортикостероидов и нормализации включения в них тимидина. Изопринозин оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию IgG, интерферона гамма, интерлейкинов (ИЛ)-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов – ИЛ-4 и ИЛ-10 и потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов.
Согласно результатам клинических исследований, инозин пранобекс активен в отношении вирусов герпеса, цитомегаловируса, вируса кори, вируса Т-клеточной лимфомы человека типа III, полиовирусов и др. Механизм противовирусного действия изопринозина связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, и усилении подавленного вирусами синтеза мРНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами α- и γ-интерферонов, обладающих противовирусными свойствами. Благодаря противовирусному и иммуномодулирующему действию изопринозин подавляет репликацию различных типов ВПЧ, в том числе высокоонкогенных, что обеспечивает его эффективность при клинических и субклинических формах ПВИ (аногенитальные бородавки и CIN). При CIN препарат оказывается эффективным и безопасным как на ранних стадиях, в том числе в режиме монотерапии, так и на поздних – в составе комбинированной лекарственной и деструктивной терапии.
На сегодняшний день эффективность и безопасность применения препарата подтверждена многочисленными зарубежными и отечественными исследованиями. Так, в исследовании В.Н. Прилепской и С.И. Роговской была установлена высокая эффективность изопринозина: в комбинированном режиме 87,5% и в монорежиме – 72,4%; также авторы отметили эрадикацию ВПЧ в участках дисплазии шейки матки (LSIL) в 65,5 и 65,5% случаев соответственно [13, 14]. В результате исследования Л.И. Линаск были получены более высокие показатели полной элиминации ВПЧ в результате терапии изопринозином, которые составили 95% в монорежиме и 97% при комбинированной терапии [15].
Установлено, что применение изопринозина доказано улучшает процессы регенерации слизистой оболочки после проведения деструктивной терапии. Анализ результатов исследования В.Ф. Долгушиной и соавт. свидетельствует о высокой частоте восстановления нормального эпителиального покрова влагалищной части шейки матки на 4-й неделе после криовоздействия с дополнительным применением изопринозина по сравнению с аналогичным показателем базисной терапии. При дальнейшем наблюдении за пациентками авторы установили прогрессивное возрастание динамики заживления в группе с применением изопринозина (достижение полной эпителизации в 72% случаев на 8-й неделе и в 95% наблюдений на 12-й неделе) по сравнению с базисной группой – 65,2 и 82,6% случаев соответственно [14, 16].
Результаты исследований отечественных ученых подтверждаются и работами зарубежных коллег. Для оценки эффективности применения инозин пранобекса в лечении папилломавирусной инфекции S.K. Tay было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 55 женщин с патологией вульвы и шейки матки, 22 из которых получали инозин пранобекс, а 23 – плацебо. Установлено, что у 63,5% пациенток, принимавших препарат, была отмечена элиминация ВПЧ на фоне проводимого лечения [17]. Результаты подобного исследования, проведенного K.C. Mohanty и C.S. Scott, выявили эффективность терапии ПВИ с применением инозин пронабекса у 94% пациенток, что было достоверно выше таковой в группе сравнения (41%) [18].
В настоящее время в соответствии с концепцией доказательной медицины научно обоснованными признаются результаты лишь тех клинических исследований, которые проведены на основе принципов клинической эпидемиологии, позволяющих свести к минимуму как систематические ошибки, так и случайные ошибки (с помощью корректного статистического анализа полученных в исследовании данных). Наиболее обоснованные результаты могут быть получены при проведении рандомизированных контролируемых испытаний лечебных и профилактических вмешательств. Достаточно часто результаты исследований, в которых оценивается эффективность одного и того же лечебного или профилактического вмешательства или диагностического метода при одном и том же заболевании, различаются. В связи с этим возникает необходимость относительной оценки результатов разных исследований и интеграции их результатов с целью получения обобщающего вывода. К одной из самых популярных и быстро развивающихся методик системной интеграции результатов отдельных научных исследований сегодня относится методика мета-анализа.
Отечественными учеными был проведен мета-анализ, целью которого явилось обобщение и сравнительная оценка результатов применения инозин пранобекса при заболеваниях слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации, ассоциированных с ВПЧ, с точки зрения доказательной медицины. В исследование были включены 6384 больных из 15 источников литературы, при этом 2369 больным назначали инозин пранобекс в монотерапии и 3369 больным – в комбинированной терапии; плацебо получал 71 пациент, 575 пациентам проводили деструкцию новообразований. По мнению авторов, несмотря на разнообразие дизайна, методологические подходы и контингента больных, с точки зрения доказательной медицины проведенный систематический обзор литературы и мета-анализ в целом свидетельствует о наличии обнадеживающего эффекта вспомогательной иммунотерапии изопринозином на фоне традиционных методов при патологии слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации, ассоциированных с ВПЧ [14].
Таким образом, высокая эффективность применения инозин пранобекса в терапии папилломавирусной инфекции была подтверждена результатами современных исследований, в том числе проведенными в соответствии с принципами доказательной медицины. Полученные данные позволили включить препарат в схемы терапии аногенитальных (венерических) бородавок, изложенные в российских клинических рекомендациях и Европейском руководстве по лечению ИППП.
