Combination therapy for papillomavirus infection

Rakhmatulina M.R.

A.I. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center, Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow 123098, Zhivopisnaya str. 46, Russia
Objective. To analyze the data available in the current literature on the epidemiology, etiology, and treatments of the clinical manifestations of papillomavirus infection. To systematize the results of investigating the clinical efficiency of using inosine pranobex (isoprinosine) in patients with different forms of papillomavirus infection.
Material and methods. Foreign and Russian articles published on the investigation topic were analyzed.
Results. The paper gives an update on the epidemiology, etiology, and treatments of the clinical manifestations of papillomavirus infection. It describes the results of investigating the efficiency of monotherapy and combination treatment for papillomavirus infection with inosine pranobex (isoprinosine).
Conclusion. The current investigations have established the high efficiency of using inosine pranobex to treat human papillomavirus infection: in combination therapy (87.5–97%) and in monotherapy (72.4–95%). There is evidence for an improvement in the regeneration processes in the genital tract mucous membrane when isoprinosine is used after destructive therapy and an increase in the rate of human papillomavirus elimination as a result of the treatment.

Keywords

human papillomavirus
papillomavirus infection
antiviral therapy
inosine pranobex
isoprinosine

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) в настоящее время является одной из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и часто регистрируется у лиц молодого возраста, имеющих большое число половых партнеров.

Возбудитель заболевания – ДНК-содержащий вирус папилломы человека (ВПЧ) относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus), который в свою очередь принадлежит к семейству папававирусов (Papavaviridae). Вирионы ВПЧ не имеют оболочки и содержат двухнитевую ДНК, а геном вируса заключен в белковую оболочку, состоящую из больших (L1) и малых (L2) структурных белков. ВПЧ высоко тканеспецифичны и в процессе инфицирования поражают эпителиальные клетки, чаще базального слоя. Инфицированию способствует наличие микротравм и воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек, приводящих к снижению местного иммунитета. Наиболее восприимчива к внедрению вирусов слизистая оболочка в зоне трансформации шейки матки – месте перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий [1, 2].

В клетках базального слоя вирус может находиться длительное время в латентном состоянии. При наличии благоприятных факторов начинается процесс репликации ВПЧ в эпителии, что приводит к нарушению дифференцировки клеток и формированию морфологически измененных тканей. По мере дифференцировки эпителиальных клеток осуществляется транскрипция поздних генов, синтез капсидных белков, сборка вирионов, разрушение клеточного ядра и лизис инфицированной клетки, завершающийся освобождением дочерних частиц вируса [3].

В результате проведения молекулярного анализа на основе определения нуклеотидной последовательности генома L1, который кодирует основной капсидный белок, было выявлено и описано более 190 типов папиллома вирусов, которые классифицируются на группы высокого и низкого риска в соответствии с их потенциалом индуцировать рак [4, 5]. Международное агентство по изучению рака в настоящее время определяет 12 типов ВПЧ высокого риска (типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), которые ассоциированы с развитием рака и предраковых поражений шейки матки, вульвы, влагалища, анального канала, пениса, шеи, гортани, ротовой полости [6].

Наиболее уязвимой для инфицирования ВПЧ является возрастная группа от 18 до 29 лет, среди которой регистрируются высокие интенсивные показатели заболеваемости аногенитальными (венерическими) бородавками, составляющие в общей структуре ИППП 55–65%. Выявляемость вирусов папилломы человека значительно варьирует в различных этнико-географических областях и определяется поведенческими, социально-экономическими, медицинскими и гигиеническими факторами. Географические колебания характерны не только для выявляемости ПВИ, но и для распределения генотипов ВПЧ.

По данным ВОЗ, вирусами папилломы человека инфицировано 50-80% населения, но лишь 5–10% инфицированных лиц имеют клинические проявления заболевания. Согласно систематизированному анализу мировых данных, заболеваемость аногенитальными бородавками мужчин и женщин (включая новые случаи и рецидивы заболевания) варьирует от 160 до 289 случаев на 100 000 населения, со средним значением 194,5 случаев на 100 000 населения, а средний ежегодный уровень выявляемости новых случаев аногенитальных бородавок составляет 137 случаев на 100 000 населения среди мужчин и 120,5 случаев на 100 000 населения среди женщин [7].

В Российской Федерации официальная регистрация манифестных проявлений ПВИ начата с 1993 года согласно Приказу Минздрава Российской Федерации № 286 от 07.12.1993 г., а также регламентирована приказом Росстата № 520 от 29.12.2011 г. Согласно данным официальной статистики, показатель заболеваемости аногенитальными бородавками в 2016 году составил 20,7 случая на 100 000 населения: у лиц в возрасте 15–17 лет – 23,1 случая на 100 000 населения, у лиц в возрасте 18–29 лет – 76,7 случая на 100 000 населения, у лиц в возрасте 30–39 лет – 32,8 случая на 100 000 населения и у лиц в возрасте старше 40 лет – 4,9 случая на 100 000 населения. Однако данные показатели не отражают истинного уровня заболеваемости и являются следствием неполной регистрации новых случаев аногенитальных бородавок. Также этот показатель не отражает и масштабы инфицированности населения вирусами папилломы человека, так как не регистрируются субклинические и латентные формы инфекции.

Аногенитальные (венерические) бородавки являются наиболее частым клиническим проявлением ПВИ урогенитального тракта и представляют собой экзофитные и эндофитные разрастания на коже и слизистых оболочках наружных половых органов, уретры, влагалища, шейки матки, перианальной области. Как правило, аногенитальные бородавки представлены остроконечными кондиломами (пальцеобразными выпячиваниями на поверхности кожных покровов и слизистых оболочек, имеющими типичный «пестрый» и/или петлеобразный рисунок), бородавками в виде папул (папулезными высыпаниями без пальцеобразных выпячиваний, локализующимися на кератинизированном эпителии) и поражениями в виде пятен (серовато-белыми, розовато-красными или красновато-коричневыми пятнами на коже и/или слизистой оболочке половых органов). ВПЧ 6-го и 11-го типа могут вызывать развитие гигантской кондиломы Бушке–Левенштайна в виде мелких бородавчатоподобных папиллом, сливающихся между собой и образующих очаг поражения с широким основанием, разрушающим подлежащие ткани [8–10].

Согласно современным отечественным и зарубежным рекомендациям, показанием к проведению лечения папилломавирусной инфекции является наличие клинических проявлений заболевания. При отсутствии аногенитальных бородавок или цервикальных плоскоклеточных интроэпителиальных поражений (CIN) лечение субклинической генитальной папилломавирусной инфекции не проводится [11, 12].

Основным направлением в лечении является деструкция клинических проявлений заболевания цитотоксическими (подофиллотоксин), химическими (1,5% раствор цинка хлорпропионата в 50% 2-хлорпропионовой кислоте, ​ комбинация азотной, уксусной, щавелевой, молочной кислот и тригидрата нитрата меди), физическими методами (электрокоагуляция, лазерная деструкция, радиохирургическая деструкция, криодеструкция), иммуномодуляторами для местного применения (имихимод), хирургическим иссечением и фотодинамической терапией. Однако вне зависимости от применяемого метода деструкции аногенитальных бородавок у 20–30% пациентов могут развиваться новые поражения на коже и/или слизистых оболочках аногенитальной области. При рецидивировании клинических проявлений рекомендуется повторная деструкция аногенитальных бородавок на фоне применения неспецифических противовирусных препаратов, одним из которых является ​ инозин пранобекс (изопринозин) [12].

Изопринозин представляет собой синтетическое комплексное производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Патогенетический механизм действия препарата заключается в восстановлении функций лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышении бластогенеза в популяции моноцитарных клеток, стимуляции экспрессии мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждении снижения активности лимфоцитарных клеток под влиянием глюкокортикостероидов и нормализации включения в них тимидина. Изопринозин оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию IgG, интерферона гамма, интерлейкинов (ИЛ)-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов – ИЛ-4 и ИЛ-10 и потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов.

​Согласно результатам клинических исследований, инозин пранобекс активен в отношении вирусов герпеса, цитомегаловируса, вируса кори, вируса Т-клеточной лимфомы человека типа III, полиовирусов и др. Механизм противовирусного действия изопринозина связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, и усилении подавленного вирусами синтеза мРНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами α- и γ-интерферонов, обладающих противовирусными свойствами. Благодаря противовирусному и иммуномодулирующему действию изопринозин подавляет репликацию различных типов ВПЧ, в том числе высокоонкогенных, что обеспечивает его эффективность при клинических и субклинических формах ПВИ (аногенитальные бородавки и CIN). При CIN препарат оказывается эффективным и безопасным как на ранних стадиях, в том числе в режиме монотерапии, так и на поздних – в составе комбинированной лекарственной и деструктивной терапии.

На сегодняшний день эффективность и безопасность применения препарата подтверждена многочисленными зарубежными и отечественными исследованиями. Так, в исследовании В.Н. Прилепской и С.И. Роговской была установлена высокая эффективность изопринозина: в комбинированном режиме 87,5% и в монорежиме – 72,4%; также авторы отметили эрадикацию ВПЧ в участках дисплазии шейки матки (LSIL) в 65,5 и 65,5% случаев соответственно [13, 14]. В результате исследования Л.И. Линаск были получены более высокие показатели полной элиминации ВПЧ в результате терапии изопринозином, которые составили 95% в монорежиме и 97% при комбинированной терапии [15].

Установлено, что применение изопринозина доказано улучшает процессы регенерации слизистой оболочки после проведения деструктивной терапии. Анализ результатов исследования В.Ф. Долгушиной и соавт. свидетельствует о высокой частоте восстановления нормального эпителиального покрова влагалищной части шейки матки на 4-й неделе после криовоздействия с дополнительным применением изопринозина по сравнению с аналогичным показателем базисной терапии. При дальнейшем наблюдении за пациентками авторы установили прогрессивное возрастание динамики заживления в группе с применением изопринозина (достижение полной эпителизации в 72% случаев на 8-й неделе и в 95% наблюдений на 12-й неделе) по сравнению с базисной группой – 65,2 и 82,6% случаев соответственно [14, 16].

Результаты исследований отечественных ученых подтверждаются и работами зарубежных коллег. Для оценки эффективности применения инозин пранобекса в лечении папилломавирусной инфекции S.K. Tay было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 55 женщин с патологией вульвы и шейки матки, 22 из которых получали инозин пранобекс, а 23 – плацебо. Установлено, что у 63,5% пациенток, принимавших препарат, была отмечена элиминация ВПЧ на фоне проводимого лечения [17]. Результаты подобного исследования, проведенного K.C. Mohanty и C.S. Scott, выявили эффективность терапии ПВИ с применением инозин пронабекса у 94% пациенток, что было достоверно выше таковой в группе сравнения (41%) [18].

В настоящее время в соответствии с концепцией доказательной медицины научно обоснованными признаются результаты лишь тех клинических исследований, которые проведены на основе принципов клинической эпидемиологии, позволяющих свести к минимуму как систематические ошибки, так и случайные ошибки (с помощью корректного статистического анализа полученных в исследовании данных). Наиболее обоснованные результаты могут быть получены при проведении рандомизированных контролируемых испытаний лечебных и профилактических вмешательств. Достаточно часто результаты исследований, в которых оценивается эффективность одного и того же лечебного или профилактического вмешательства или диагностического метода при одном и том же заболевании, различаются. В связи с этим возникает необходимость относительной оценки результатов разных исследований и интеграции их результатов с целью получения обобщающего вывода. К одной из самых популярных и быстро развивающихся методик системной интеграции результатов отдельных научных исследований сегодня относится методика мета-анализа.

Отечественными учеными был проведен мета-анализ, целью которого явилось обобщение и сравнительная оценка результатов применения инозин пранобекса при заболеваниях слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации, ассоциированных с ВПЧ, с точки зрения доказательной медицины. В исследование были включены 6384 больных из 15 источников литературы, при этом 2369 больным назначали инозин пранобекс в монотерапии и 3369 больным – в комбинированной терапии; плацебо получал 71 пациент, 575 пациентам проводили деструкцию новообразований. По мнению авторов, несмотря на разнообразие дизайна, методологические подходы и контингента больных, с точки зрения доказательной медицины проведенный систематический обзор литературы и мета-анализ в целом свидетельствует о наличии обнадеживающего эффекта вспомогательной иммунотерапии изопринозином на фоне традиционных методов при патологии слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации, ассоциированных с ВПЧ [14].

Таким образом, высокая эффективность применения инозин пранобекса в терапии папилломавирусной инфекции была подтверждена результатами современных исследований, в том числе проведенными в соответствии с принципами доказательной медицины. Полученные данные позволили включить препарат в схемы терапии аногенитальных (венерических) бородавок, изложенные в российских клинических рекомендациях и Европейском руководстве по лечению ИППП.

References

1. Стерн П.Л., Китченер Г.С. Вакцины для профилактики рака шейки матки. М.: МЕДпресс–информ; 2011. [Stern P.L., Kitchener G.S. Vaccines for the prevention of cervical cancer. Мoscow: MEDpress-inform; 2011. (in Russian)]

2. Костючек И.Н., Миненкова О.А. Диагностика ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки. Справочник заведующего КДЛ. 2012; 11: 21-4. [Kostyuchek I.N., Minenkova O.A. Diagnosis of HPV-associated lesions of the cervix. Directory of the head of KDL. 2012; 11: 21-4. (in Russian)]

3. Маныкин А.А. Папилломавирусы. В кн.: Львов Д.К., ред. Медицинская вирусология. М.: МИА; 2008: 269-76. [Manykin A.A. Papillomaviruses. In: Lvov D.K., ed. Medical virology. Moscow: MIA; 2008: 269-76. (in Russian)]

4. International Human Papillomavirus Reference Center. Human papillomavirus reference clones. 2014. Available at: http://www.hpvcenter.se/html/refclones.html Accessed September 2014.

5. Doorbar J., Quint W., Banks L., Bravo I.G., Stoler M., Broker T.R., Stanley M.A. The biology and life-cycle of human papillomaviruses. Vaccine. 2012; 30(Suppl. 5): F55-70.

6. International Agency for Research on Cancer. Human Papillomaviruses. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans: A review of human carcinogens: Biological agents. Vol. 100B. Lyon: IARC; 2012. Available at: http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol100B/mono100B-11.pdf Accessed September 2014.

7. Patel H., Wagner M., Singhal P., Kothari S. Systematic review of the incidence and prevalence of genital warts. BMC Infect. Dis. 2013; 13: 39.

8. Аполихина И.А., Денисова Е.Д. Лечебные и профилактические аспекты папилломавирусной инфекции гениталий. Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2009; 1: 26-8. [Apolikhina I.A., Denisova E.D. Therapeutic and preventive aspects of papillomavirus infection of the genitals. Effektivnaya farmakoterapiya v akusherstve i ginekologii. 2009; 1: 26-8. (in Russian)]

9. Баграмова Г.Э., Гуреева М.А., Хлебникова А.Н. Иммуномодулирующая терапия папилломавирусной инфекции. Клиническая дерматология и венерология. 2011; 6: 47-50. [Bagramova G.E., Gureeva M.A., Khlebnikova A.N. Immunomodulatory therapy of papillomavirus infection. Clinical dermatology and. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2011; 6: 47-50. (in Russian)]

10. Рахматулина М.Р., Большенко Н.В., Куевда Д.А. Особенности клинического течения папилломавирусной инфекции в зависимости от генотипа и количественных показателей вирусов папилломы человека высокого онкогенного риска. Вестник дерматологии и венерологии. 2014; 3: 95-105. [Rakhmatulina M.R., Bolshenko N.V., Kuevda D.A. Features of the clinical course of papillomavirus infection depending on the genotype and quantitative indicators of human papillomaviruses of high oncogenic risk. Vestnik dermatologii i venerologii. 2014; 3: 95-105. (in Russian)]

11. Кацамбас А.Д., Лотти Т.М., ред. Европейское руководство по лечению дерматологических болезней. Пер. с англ. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2014. [Katsambas A., Lotti T., Dessinioti C., D’Erme A.M., eds. European handbook of dermatological treatments. 3rd ed. Berlin: Springer; 2015.]

12. Клинические рекомендации РОДВК по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Издательский дом Деловой Экспресс; 2012: 1-112. [Clinical recommendations of the RODVK for the management of patients with sexually transmitted infections and urogenital infections. Publishing house Business Express; 2012: 1-112. (in Russian)]

13. Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов. Русский медицинский журнал. 2008; 16(1): 5-9. [Prilepskaya V.N., Rogovskaya S.I. Possibilities of isoprinosine in the treatment of chronic cervicitis and vaginitis. Russian medical journal. 2008; 16 (1): 5-9. (in Russian)]

14. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации (систематический обзор литературы и МЕТА-анализ применения Инозина пранобекса). Гинекология. 2007; 11(5): 22-33. [Eliseeva M.Yu., Myinbaev O.A. Auxiliary immunotherapy of HPV-associated lesions of the mucous membranes and skin of urogenital and perianal localization (systematic review of literature and META-analysis of the use of Inosine pranobeks). Ginekologiya. 2007; 11(5): 22-33. (in Russian)]

15. Линаск Л.И., Григорьева Е.Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин. Русский медицинский журнал. 2008; 16(19): 1221-5. [Linask L.I., Grigorieva E.E. Experience in the use of isoprinosine in diseases of the cervix uteri against the background of papillomavirus infection in adolescents and young women. Russian medical journal. 2008; 16 (19): 1221-5. (in Russian)]

16. Долгушина В.Ф., Ахматова АН., Беренда МА. Эффективность изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией. Фарматека. 2009; 14: 75-8. [Dolgushina V.F., Ahmatova AN., Berenda MA. The effectiveness of isoprinosine in the treatment of chronic cervicitis associated with papillomavirus infection. Farmateka. 2009; 14: 75-8. (in Russian)]

17. Tay S.K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of vulva: a randomized double-blinded placebo controlled study. Int. J. STD AIDS. 1996; 7(4): 276-80.

18. Mohanty K.C., Scott C.S. Immunotherapy of genital warts with inosine pranobex (Imunovir): preliminary study. Genitourin. Med. 1986; 62(5): 352-5.

Received 08.09.2017

Accepted 22.09.2017

About the Authors

Rakhmatulina Margarita Rafikovna, MD, Professor of the Department of Dermatovenereology and Cosmetology with the Course of Clinical Laboratory Diagnostics,
A.I. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center, Federal Biomedical Agency of Russia.
123098, Russia, Moscow, Zhivopisnaya str. 46. Tel.: +79162031003. E-mail: ra.marg@yandex.ru

For citations: Rakhmatulina M.R. Combination therapy for papillomavirus infection. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2017; (12): 122-5. (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.12.122-125

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.