Результатом применения эстроген-гестагенных противозачаточных средств является не только надежная защита от нежелательной беременности. В настоящее время изучены многочисленные дополнительные эффекты комбинированных оральных контрацептивоов (КОК), в том числе их влияние на общее здоровье, внешний вид женщины, различные психосоциальные стороны жизни. Женщины в современном мире стремятся, чтобы их ценили, уважали, чтобы их интеллектуальные ресурсы были востребованы, хотят установления хороших отношений с окружающими их людьми [1].
Не последнюю роль в достижении поставленных задач играет внутренняя уверенность женщин в собственной привлекательности, особенно в профессиях, связанных с применением коммуникативных навыков. В повседневной жизни независимо от возраста каждая женщина хочет нравиться, даже вызывать восхищение, ловить на себе восторженные взгляды. Не последнюю роль в улучшении состояния кожи, в сохранении молодости и красоты играют комбинированные контрацептивы.
Первые признаки старения начинают появляться уже в 25 лет. С увеличением возраста в коже нарушается микроциркуляция, утончается прослойка функционально активных клеток и утолщается роговой слой в эпидермисе, истончается дерма; снижается активность фибробластов, вырабатывающих «опорные» белки, в том числе эластин; происходит изменение коллагеновых волокон «каркаса кожи», определяющих ее эластичность, а также ширину и глубину морщин; уменьшается выработка одного из основных источников влаги в коже – гиалуроновой кислоты; изменяются барьерные влагосберегающие свойства эпидермиса. Первые морщины обычно появляются между бровями в возрасте от 18 до 30 лет, в возрасте 25–35 лет появляются «гусиные лапки» вокруг глаз, ближе к 40 годам от углов глаз начинают разбегаться более глубокие морщины. «Круги» и «мешки» под глазами, опущение верхнего века, морщины, выраженные глубокие носогубные складки, изменение овала лица, двойной подбородок, расширенные поры, старческое лентиго, телеангиоэктазии – вот неполный список того, что видит в зеркале женщина, достигая определенного возраста.
На рубеже 1950-х гг. ленинградским профессором-геронтологом В.М. Дильманом была высказана и обоснована гипотеза о едином механизме регуляции процессов возрастного старения, происходящих в организме [2]. Автор назвал гипоталамус главным «дирижером» развития и старения организма. Теория В.М. Дильмана получила название элевационной. Согласно этой теории главной причиной старения служит понижение реактивности гипоталамуса к сигналам нервной и эндокринной систем. Снижение регулятивной роли гипоталамуса ведет к возрастному угнетению функций гипоталамо-гипофизарной системы, снижению активности эндокринных желез, в том числе, снижению синтеза женских половых гормонов.
У женщин задолго до наступления менопаузы начинается гормональная перестройка, которая отражается как на деятельности внутренних органов, так и на коже лица и всего тела. Снижение уровня эстрогенов заметно ускоряет инволюционные процессы и является одной из важных причин старения кожи. Гормонозависимое старение кожи выражается главным образом в истончении кожи и деградации эластиновых и коллагеновых волокон. Содержание коллагена в коже катастрофически снижается с 35 лет, и этот процесс особенно ускоряется с наступлением менопаузы [3]. Снижение уровня половых гормонов вызывает замедление деления клеток эпидермиса и нарушение процесса ороговения этих клеток, уменьшение синтеза гиалуроновой кислоты, что приводит к потере тургора и гигроскопических свойств кожи; также происходит нарушение активности меланоцитов, что проявляется избыточным синтезом меланина и появлением пигментных пятен.
Гормонозависимые изменения кожи хорошо изучены. В исследованиях доказано, что эстрогены и прогестерон стимулируют пролиферацию кератиноцитов, эстрогены подавляют апоптоз и таким образом предотвращает эпидермальную атрофию. С одной стороны, эстрогены стимулируют синтез коллагена, а с другой – эстрогены и прогестерон подавляют лизис коллагена за счет снижения активности матриксных металлопротеиназ в фибробластах. Тем самым сохраняется толщина кожи. Эстрогены поддерживают влажность кожи за счет увеличения синтеза мукополисахаридов и гиалуроновой кислоты в дерме. Эстрогены и прогестерон предотвращают атрофию, сухость кожи и появление морщин, препятствуя хронологическому и фото-старению [3].
Нередко цитируют Коко Шанель: «Ваше лицо в двадцать лет дано вам природой; каким оно будет в пятьдесят, зависит от вас». От того, как женщина относится к себе, как ухаживает за собой, зависит, как она будет выглядеть в старшем возрасте. Прием комбинированных гормональных контрацептивов позволяет поддерживать оптимальный уровень женских половых гормонов и препятствует ранним возрастным изменениям кожи [4].
Комбинированный оральный контрацептив 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 2 мг хлормадинона ацетата (ХМА) (КОК белара) обладает важным косметическим эффектом – препятствует возрастным изменениям кожи. Расширенные поры, как упоминалось выше, являются признаком старения кожи. Пора выглядит больше из-за накопления мертвых клеток и снижения выработки коллагена. В исследовании, в котором участвовали две группы женщин (n=44) разного возрастного диапазона (18–27 лет и 28–37 лет), доказано, что на фоне приема препарата белара через 6 циклов размер пор значительно уменьшился (в 4–5 раз) [5].
Чрезвычайно важно увлажнение кожи. При снижении количества воды в коже нарушается процесс слущивания мертвых клеток эпидермиса. Кожа при этом выглядит тусклой. Достаточное количество влаги поддерживает активность ферментов, обеспечивающих оптимальное слущивание клеток рогового слоя. При достаточной гидратации кожа выглядит «свежей» и молодой. В приведенном ранее проспективном исследовании [5] отмечено, что комбинированный контрацептив
30 мкг ЭЭ/2 мг ХМА обеспечивает повышение влаги в коже. В группах наблюдения отмечено увеличение гидратации рогового слоя, значительное повышение содержания липидов кожи лба, улучшение барьерных функций эпидермиса, что проявляется снижением трансэпидермальной потери воды с поверхности кожи уже после 3 циклов приема белары, особенно среди женщин старшего возраста. При приеме КОК 30 мкг ЭЭ/2 мг ХМА кожа женщин выглядит более здоровой и меньше подвержена старению. 90% женщин, участвовавших в исследовании, отметили общее улучшение состояния их кожи.
В ряде случаев для улучшения состояния кожи необходим лечебный эффект комбинированных контрацептивов в отношении симптомов андрогензависимой дермопатии. Комплекс гиперандрогенных проявлений связан или с абсолютным увеличением андрогенов (абсолютная гиперандрогения), и/или с повышенной чувствительностью рецепторов к нормальному или даже сниженному количеству андрогенов в организме (относительная гиперандрогения). Рецепторная форма гиперандрогении встречается наиболее часто и связана либо с повышенной активностью фермента 5α-редуктазы, который переводит менее активный тестостерон в самый активный андроген – дигидротестостерон, либо с повышенной плотностью ядерных рецепторов. Рецепторная форма гиперандрогении чаще характерна для молодых женщин или для женщин некоторых национальностей.
Мишенями андрогенов в коже являются волосяные фолликулы и сальные железы. Сальные железы наиболее чувствительны к повышенным эффектам андрогенов: увеличивается секреция кожного сала и изменяется его состав (себорея). Кожа приобретает неприятный «жирный» блеск. Себорея на волосистой части головы создает условия для активации условно патогенных грибов Pityrosporum ovale или Malassezia furfur. Результатом этого процесса является изменение цикла развития эпидермальных клеток и накопление большого количества жирных белесовато-желтых чешуек (перхоть). Под влиянием андрогенов ускоряется образование новых клеток в сальной железе (кератонизация). Слущенных клеток внутри железы становится больше. Массы кератина, слущенных клеток и кожного сала могут закупоривать выводной проток железы. Так возникает пробка-комедон (акне). Образование кожного сала нарастает. Пробка не дает ему выхода на поверхность, железа разбухает от сального секрета. Деятельность бактерий может вызывать воспаление. Так появляются воспалительные элементы угревой сыпи. Таким образом, при избыточных эффектах андрогенов происходит гиперплазия и гиперсекреция сальных желез, фолликулярный гиперкератоз. При активации пропионокислых бактерий и стафилококков развивается воспаление. Невоспалительные акне подразделяются на закрытые (белые) и открытые (черные) комедоны. Воспалительные акне бывают поверхностные (папуло-пустулезные), глубокие (конглобатные, индуративные) и осложненные (абсцедирующие, флегмонозные, келоидные и др.).
Антиандрогенным эффектом в той или иной мере обладают различные средства. Однако реальные результаты можно получить, если они дают значительное снижение циркулирующих в крови активных андрогенов и препятствуют образованию комплекса андроген-рецептор. Все современные эстроген-гестагенные противозачаточные препараты обладают опосредованным антиандрогенным эффектом за счет универсального механизма действия – обратимого торможения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, а значит, ингибирования синтеза андрогенов в яичниках; кроме того, эстрогензависимое увеличение синтеза глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), приводит к уменьшению содержания свободной (биологически активной) фракции тестостерона в крови.
При легкой клинической форме угревой сыпи (невоспалительные единичные элементы) антиандрогенный эффект будет выражен при использовании любого комбинированного контрацептива. Современный Кохрановский обзор 2012 года продемонстрировал положительный эффект комбинированных контрацетивных пилюль при лечении акне [6]. Обзор включает 31 исследование с 12 579 участницами (женщины в разных группах принимали 17 различных КОК; 9 исследований были плацебо-контролируемыми). Во всех исследованиях показано уменьшение акне при приме КОК (по оценке специалистов и самооценке женщинами), в том числе по сравнению с плацебо. При этом КОК с прогестагенами из группы 19-норстероидов III поколения были более эффективны, чем КОК с левоноргестрелом (19-норстероид II поколения). Наибольший эффект в отношении клинически значимой угревой сыпи был при использовании КОК с прогестагенами, обладающими непосредственным антиандрогенным действием (с хлормадинона ацетатом, ципротерона ацетатом, дроспиреноном, а также с диеногестом). При приеме КОК 30 мкг ЭЭ/2 мг ХМА отмечены наибольшие динамические положительные изменения при исходном поражении более 50% площади кожи лица акне в виде папул и пустул.
ХМА, входящий в состав препарата белара, – хорошо изученный прогестаген, являющийся производным прогестерона. После приема пилюли ХМА быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, не претерпевает первичного метаболизма в печени; биодоступность ХМА – почти 100%. В крови ХМА проявляет основной аффинитет к альбумину и крайне незначительно связывается с ГСПС; время достижения максимальной концентрации в крови составляет 1–2 часа после перорального приема, время полураспада составляет около 36 часов после многократного приема. ХМА обладает выраженным сродством к рецепторам прогестерона, в дозе 2 мг/день надежно предотвращает овуляцию, не имеет андрогенного действия. ХМА обладает выраженным антиандрогенным действием: блокирует активность 5α-редуктазы (блокирование перехода тестостерона в дигидротестостерон), блокирует андрогеновые рецепторы кожи и волосяных фолликулов и снижает их количество (удлиняет время регенерации андрогенного рецептора).
Лечебный эффект белары в отношении акне доказан многочисленными исследованиями. В плацебо-контролируемом исследовании (группа «30 мкг ЭЭ/2 мг ХМА» – 251 пациентка, группа «плацебо» – 361 женщина) при приеме КОК белара в течение 6 циклов 92% женщин отметили положительный эффект в отношении акне в зоне декольте, у 63,6% снизилось количество папул и/или пустул на лице, на 54,8% снизились проявления комедонов на лице, 86% пациенток отметили снижение проявлений акне в области спины [7].
В открытом проспективном исследовании эффективности приема КОК 30 мкг ЭЭ/2 мг ХМА (n=1655; 22 337 циклов) из 326 пациенток с угревой болезнью (комедоны, папуло-пустулезные элементы, конглобатные акне), принимавших белару, к концу первого года терапии существенное улучшение отметили 64% пациентки, полное излечение – 54% всех участниц [8]. Количество женщин с жирной и очень жирной кожей снизилось с 47 до 14% через год приема белары. При консультировании женщины акушеру-гинекологу необходимо акцентировать внимание на том, что при исходно клинически выраженных проявлениях акне эффект при использовании КОК с антиандрогенными прогестагенами наступает не ранее, чем через 6 месяцев.
Важным моментом является лечебный эффект белары в отношении андрогензависимой алопеции. Андрогенетическая алопеция (один из возможных компонентов синдрома андрогензависимой дермопатии) составляет 95% всех типов облысения у женщин. Локализация алопеции у женщин – центрально-теменная область с овальными очертаниями. Механизм развития андрогензависимой алопеции связывают с повышенной продукцией в фолликуле активной формы андрогенов – дегидротестостерона, который вызывает в клетке фолликула повышенный синтез белков с последующей атрофией последнего. Наблюдается спазм сосудов, ухудшение питания фолликула. В связи с укорочением анагеновой фазы длина волоса становится короче, теряется пигмент. В результате стержневой волос переходит в пушковый, фолликул уменьшается в размерах и полностью атрофируется. Причем выпадение волос нередко сочетается с повышением продукции кожного сала, что заставляет женщин чаще мыть голову и еще больше усиливает выпадение волос. В открытом исследовании (n=60), где изучали влияние белары (12 циклов) на состояние волос, выявлено следующее: 47% женщин отметили, что стали мыть волосы не чаще, чем через день; 70% женщин отметили снижение жирности волос; 86% женщин отметили регресс андрогензависимой алопеции к концу 12-го цикла [9].
Избыточные эффекты андрогенов, стимулирующих волосяные фолликулы, приводят к росту волос у женщин по мужскому типу и превращению пушковых волос в терминальные. Белара снижает выраженность гирсутизма и гипертрихоза. В приведенном ранее плацебо-контролируемом исследовании G. Plewig и соавт. (2009) [7] 36% женщин отметили полное исчезновение симптомов гирсутизма к концу первого года приема КОК 30 мкг ЭЭ/2 мг ХМА. И снова при консультировании важно подчеркнуть: существенный эффект КОК с антиандрогенными прогестагенами в отношении гирсутизма и андрогензависимой алопеции наступает не ранее чем через 9 месяцев.
В сравнительном исследовании доказано: выраженность лечебного эффекта белары в отношении акне и других проявлений гиперандрогении сопоставима с эталонным антиандрогеном ципротероном ацетатом (КОК: 35 мкг ЭЭ/2 мг ципротеронона ацетат) [10].
Косметические дефекты, в основе которых лежит андрогензависимая дермопатия, – причина глубоких психологических переживаний женщин. Изменения психики, особенно у молодых девушек, характеризуются симптомами депрессии. Пациентки подавлены и практически всегда видят причину своих неудач в дефектах внешности, с трудом находят контакт с окружающими и предпочитают избегать социальных связей. Женщины испытывают проблемы с налаживанием семейной жизни, карьерным ростом на работе. В проспективном обсервационном исследовании (n=7462; 6 циклов) доказано, что более половины (55%) женщин, принимавших бекару, не видят необходимости использовать корректирующую косметику [11]. И самое главное, благодаря лечебным эффектам бекары женщины становятся привлекательными. К ним возвращается уверенность в себе, удовлетворение внешним видом, налаживается личная жизнь. 67% женщин, принимавших бекару, отметили повышение самооценки и удовлетворение своим внешним видом [11].
В настоящее время в арсенале врача есть несколько контрацептивов с антиандрогенными прогестагенами. Среди гиперандрогенных проявлений дерматологические симптомы являются наиболее частой причиной обращения женщин к специалистам, в том числе к акушерам-гинекологам. При безусловно положительном эффекте КОК с антиандрогенными прогестагенами в отношении состояния кожи и волос остается открытым вопрос приемлемости этих контрацептивов с точки зрения возможных побочных влияний на либидо и настроение.
Снижение сексуального влечения у женщин может быть связано как с психологическими, так и с физиологическими проблемами, а также с приемом ряда лекарственных препаратов. В некоторых случаях КОК могут приводить к снижению полового влечения у женщин. Прием КОК – причина снижения либидо у 6–10% женщин [12]. Регуляцию сексуальной активности у женщин осуществляет не только тестостерон (как у мужчин), но целый ряд гормонов. На либидо влияют эстрогены, прогестерон, прокалит, окситоцин. Более того, женская сексуальная активность изменяется в течение менструального цикла. Причина снижения либидо на фоне приема КОК до конца не понятна, существует большое количество контраверсий о механизме влияния КОК на сексуальную активность женщины. Одна из версий – повышение синтеза ГСПС под действием этинилэстрадиола и снижение в связи с этим свободного тестостерона [13]. В то же время при приеме КОК уровень свободного тестостерона не опускается ниже физиологической нормы. Вероятно, это объясняет отсутствие негативного влияния ЭЭ на либидо у большинства женщин. Эстрогены (особенно при содержании 30 кг ЭЭ в пилюле), в свою очередь, могут положительно влиять на качество полового акта за счет увеличения выделения влагалищной смазки, снижения болезненных ощущений во время полового акта. Рассматривают возможное негативное влияние на либидо со стороны прогестинов в составе КОК, особенно прогестинов с антиандрогенными свойствами. Ученые объясняют снижение либидо влиянием прогестинов на головной мозг и на периферических андрогеновые рецепторы. Причем степень влияния гестагенов на либидо определяется не дозой прогостила в КОК, а его типом [14]. Белана – это комбинированный контрацептив, который практически не снижает женскую сексуальную активность. Это связано с тем, что хлормадинона ацетат – гестаген, входящий в состав бекары, обладает избирательным влиянием на 5α-редуктазу. 5α-редуктаза существует в виде двух изомеров, которые имеют разную локализацию. 1-й тип 5α-редуктазы активен в коже. ХМА блокирует 5α-редуктазу 1-го типа и уменьшает влияние андрогенов на кожу и волосы. Женщина становится привлекательной, более уверенной в себе и сексуальной [15]. 5α-редуктаза 2-го типа находится в лимбической системе головного мозга и мочеполовых органах и имеет существенное значение для формирования либидо. ХМА не влияет на 5α-редуктазу 2-го типа и не снижает сексуальную активность [14]. Исследования подтверждают отсутствие влияния бекары на либидо. Анкетирование 21 820 женщин, принимавших бекару в течение 6 циклов, показало, что у 99,9% женщин сексуальная активность не изменялась [16].
Известно, что длительные и сильные негативные переживания, в том числе в связи с неудовлетворительным внешним видом, вызывают нарушения сна, ухудшение аппетита, снижают желание работать. Но в первую очередь депрессивные настроения сказывается именно на женском сексуальном здоровье. У женщин, страдающих депрессией, снижение либидо отмечается в 70% случаев [17]. В настоящее время показано, что даже при отсутствии других причин во время естественных менструальных циклов локально (в эндометрий) образующиеся повоспалительнее цитокины накануне и во время менструаций оказывают влияние на центральную нервную систему посредством различных механизмов. Это проявляется такими симптомами, как хроническая усталость, подавленность, снижение аппетита, нарушение сна, тревога, ангедония (потеря чувства радости, наслаждения) и когнитивные расстройства [18]. Два современных мета-анализа показали, что повышение в плазме уровня туморонекротического фактора-α, интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-6, С-реактивного белка четко коррелируют с депрессией [19, 20]. Комбинированные контрацептивы, нивелируя циклические колебания половых стероидов в организме женщины, снижают вероятность развития депрессивноподобных состояний в связи с менструальным циклом. Хлормадинона ацетат в составе КОК бекара дополнительно положительно влияет на настроение. ХМА способен повышать концентрацию аллопрегнанолона в головном мозгу и улучшать эмоциональное состояние женщин, что приводит к исчезновению симптомов депрессии [16].
Заключение
КОК являются надежными средствами предохранения от нежелательной беременности. Безусловно, современные КОК нельзя рассматривать как «таблетки красоты и хорошего настроения». Основное назначение эстроген-гестагенных противозачаточных средств – контрацепция. В то же время значительное число дополнительных эффектов определяют выбор женщин в пользу гормональной контрацепции. КОК 30 кг ЭЭ/2 мг ХМА обладает клинически выраженным доказанным эффектом в отношении проявлений андрогензависимой дремота. В отличие от других КОК с антиандрогенными прогестагенами, КОК бекара практически не вызывает снижения либидо, способствует улучшению настроения и снижению проявлений депрессии.
