Остроконечные кондиломы (ОК) (condylomata acuminata) – заболевание, передающееся преимущественно половым путем, которое вызывается вирусом папилломы человека (ВПЧ). ОК проявляются в виде экзофитных разрастаний в основном в местах мацерации – на внутренних или наружных половых органах, промежности и перианальной области [1, 2]. В последние десятилетия частота ОК значительно увеличилась. В России, по данным ЦНИКВИ, в 2009 г. аногенитальные бородавки были выявлены с частотой 29,4 на 100 000 населения. При переводе в абсолютные цифры это около 40 000 россиян [3]. В Германии в 2006 г. частота выявления ОК у мужчин и женщин 22–29 лет составила 462 и 345 на 100 000 населения соответственно [4].
Этиологическим фактором ОК в 96–100% случаев являются ВПЧ 6-го и 11-го типов [5]. ВПЧ обладает рядом свойств, позволяющих ему длительно персистировать в организме. Существует два основных метода лечения – деструкция кондилом и стимуляция противовирусного иммунного ответа [6–8]. Согласно принципам доказательной медицины, с целью повышения эффективности лечения и при рецидивах ОК широко используются препараты интерферонов и индукторы их выработки [8, 9].
Наиболее часто для лечения папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней заболеваний используются препараты α-интерферона (α-IFN). Однако в большинстве случаев даже длительная интерферонотерапия не приводит к стабильному клиническому эффекту, что может быть обусловлено повышенным уровнем экспрессии онкобелка Е7, внутриклеточно инактивирующего фактор регуляции интерферона, который включает транскрипцию генов, кодирующих синтез противовирусных белков.
Исследуемое активное вещество индол-3-карбинол (I3C) обладает противоопухолевым действием в эстроген-зависимых органах и тканях (молочные железы, эндометрий и шейка матки), для которых характерно циклическое изменение уровня клеточной пролиферативной активности. Ключевыми индукторами внутриклеточных пролиферативных сигналов в таких клетках являются эстрогены и факторы роста. I3С обладает выраженным антиэстрогенным эффектом, стимулируя образование антипролиферативного 2-гидроксиэстрона [10–12]. В многочисленных исследованиях удалось продемонстрировать многообразие противоопухолевой активности I3C в ВПЧ-трансформированных клетках эпителия. Было показано, что in vitro и in vivo I3C блокирует эстрадиол-зависимую индукцию онкогена Е7 и препятствует гормон-зависимой пролиферации инфицированных клеток; нормализует метаболизм эстрадиола в клетках; индуцирует апоптотические процессы ВПЧ-инфицированных клеток, вызывая избирательную гибель клеток с опухолевыми свойствами. Восстановление способности клеток к апоптозу, в свою очередь, приводит к уменьшению степени гиперплазии ткани, так как апоптоз уравновешивает усиленную пролиферацию ткани [13].
Основной проблемой в лечении ОК является высокая частота их рецидивов, которая даже после «успешного» лечения может достигать 30–40% [14], но снижается при использовании неспецифической противовирусной терапии. Вышеуказанное обусловливает интерес к поиску эффективной противорецидивной терапии ОК, также влияющей на элиминацию ВПЧ из эпителиальных клеток.
Целью настоящего исследования стали оптимизация подходов к профилактике рецидивов ОК путем анализа эффективности монотерапии иммуномодулятором α-IFN и комбинированной терапии α-IFN и I3С у женщин после деструкции ОК, а также выявление пациенток, у которых произошла элиминация вирусной ДНК из клеток в конце периода отдаленного наблюдения.
Материал и методы исследования
Набор пациентов осуществлялся среди женщин в возрасте от 18 до 45 лет с наличием ОК в период с сентября 2010 по декабрь 2011 г. Проводилось бицентровое рандомизированное открытое контролируемое сравнительное исследование в 3 параллельных группах на базе двух центров: ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России и Нижегородского Научно-исследовательского кожно-венерологического института. Данное исследование включало в себя скрининговый визит и четыре наблюдательных визита через 1 день, 3, 6 и 12 месяцев.
Критериями исключения являлись: период беременности или лактации, инфекции мочеполовой системы в фазе активного воспаления, наличие в анамнезе инфицирования ВИЧ, гепатитом B или C, туберкулезом, гипотиреоз, миома матки размерами более 10 недель беременности, эндометриоз II–III степени, гиперплазия эндометрия с атипией, цервикальная интраэпителиальная неоплазия II–III степени, злокачественные новообразования различных локализаций, любые заболевания и клинические состояния, связанные с риском для жизни, алкогольная или наркотическая зависимость в период 12 месяцев до начала исследования, использование гормональной контрацепции, прием препаратов, содержащих I3С в течение 1 месяца, предшествующего исследованию.
В исследование были включены 93 женщины с ОК наружных половых органов, подписавшие информированное согласие. После включения в исследование пациентке присваивался следующий в порядке возрастания уникальный идентификационный номер пациентки (УИНП) и на основании списков рандомизации определялась группа для данной больной. Списки рандомизации были составлены при помощи валидизированной компьютерной программы. Для исключения систематической ошибки исследования распределение пациенток в группы проводилось случайным образом. С целью обеспечения соотношения в группах 1:1:1 применялась блочная рандомизация (3 пациентки в блоке). После рандомизации пациентки были разделены на 3 равные группы (n=31), всем им была проведена деструкция ОК СО2-лазером, а затем назначены визиты 1, 2, 3 и 4.
В основной группе назначалась комбинированная терапия α-IFN в виде ректальных суппозиториев, по 1 суппозиторию (доза 1 млн МЕ) 2 раза в сутки в течение 10 дней в сочетании с приемом внутрь капсул I3C в дозе 400 мг/сут (2 капсулы по 100 мг 2 раза в сутки) в течение 6 месяцев. В группе сравнения пациентки получали стандартную иммуномодулирующую терапию для профилактики рецидивов ОК α-IFN в виде ректальных суппозиториев – по 1 суппозиторию (доза 1 млн МЕ) 2 раза в сутки в течение 10 дней. Пациенткам контрольной группы проводилась только деструкция ОК без фармакотерапии.
Возраст пациенток, включенных в исследование, не различался между исследуемыми группами. В основной группе средний возраст был 29,77±7,64 года, в группе сравнения – 27,03± 6,07 года, в контрольной группе – 26,51±5,97 года (значимость отличий между основной группой и группой сравнения р=0,12; между основной и контрольной группой р=0,78). Представленные данные демонстрируют, что в исследуемых группах превалировали женщины репродуктивного возраста, которые имели регулярный менструальный цикл, средний возраст менархе составил 13±1,5 года. Продолжительность менструального цикла в среднем 30,54±3,05 дня, длительность менструаций в среднем 5±2,03 дня. Регулярный менструальный цикл был сохранен у 91,7% исследуемых. Барьерную контрацепцию применяли 71,4% женщин. Средний индекс массы тела исследуемых пациенток составил 22,3±3,9 (значимость отличий между основной группой и группой сравнения – р>0,05).
Всем пациенткам проводился гинекологический осмотр с фоторегистрацией ОК. Детекция и типирование ДНК ВПЧ выполнялись методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в образцах эпителиальных клеток цервикального канала. Проводился общий тест на качественное выявление ВПЧ следующих типов: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 42, 43, 44, 45, 52, 54, 56, 58, 59, 66, а также отдельный качественный тест на выявление ВПЧ 6-го и 11-го типов, 16-го и 18-го типов, 31-го и 33-го типов со следующей периодичностью: в начале исследования и затем через 3, 6, 12 месяцев после начала терапии.
Статистический анализ выполнен с применением программ Excel Microsoft 8.0, Statistica for Windows 6.0, с использованием критериев Стьюдента, χ2-квадрат, Фишера по стандартным методикам вычислений показателей описательной статистики.
Результаты исследования и обсуждение
В полном объеме исследование завершили 88 пациенток: 29 в основной группе, 29 – в группе сравнения и 30 – в контрольной. 3 пациентки в основной группе и группе сравнения прекратили участие в исследовании по причине неявки на запланированный визит, при этом длительность их участия в исследовании составила 7, 142 и 379 дней. 1 пациентка в контрольной группе отказалась от участия в исследовании. 1 пациентка из основной группы прекратила участие в исследовании досрочно в связи с развитием аллергического дерматита умеренной степени тяжести.
В ходе настоящего исследования для оценки эффективности назначенного лечения анализировались следующие показатели:
- Частота рецидивов ОК, которая оценивалась у пациенток на визитах 3 и 4, соответственно, спустя 6 и 12 месяцев от начала лечения. Критерием рецидива считалось наличие хотя бы одной ОК в области наружных половых органов.
- Показатели элиминации ДНК ВПЧ из эпителиальных клеток цервикального канала и шейки матки спустя 12 месяцев от начала лечения, выявляемые методом ПЦР
Большое количество разнообразных методов лечения папилломавирусной инфекции в целом способствует решению проблемы ОК аногенитальной области. Тем не менее, частота рецидивов после проведенной терапии остается высокой (30–70%). По данным отечественной литературы, в случае деструкции ОК без дополнительной терапии рецидив наступает, как правило, у 50–70% пациенток через 3–6 месяцев [15], что во многом обусловлено способностью ВПЧ к персистенции на фоне вторичного иммунодефицита, наличием других инфекций, передающихся половым путем, не исключается роль реинфицирования от партнера, которое наблюдается примерно в 20–30% случаев [16, 17]. В ранний период наблюдения (спустя 6 месяцев от начала лечения) с рецидивом ОК к нам обратилось 10 пациенток (32,3%) из контрольной группы. Выявленные ОК подвергались повторной деструкции СО2-лазером. По данным литературы, при лечении интерферонами после деструкции ОК рецидивы возникают в среднем спустя 4–5 месяцев в 36% случаев [18]. В нашем исследовании рецидивы ОК в группе сравнения выявлялись в 25,8% случаев. Таким образом проведенная фармакотерапия только α-IFN, к сожалению, не имела большого успеха. Реже всего рецидивы ОК спустя 6 месяцев от начала лечения в нашем исследовании были выявлены в основной группе (6,5%), где применялась комбинированная терапия α-IFN и I3С (рис. 1). Таким образом, наибольшая эффективность лечения ОК наблюдалась в основной группе и составила 93,5%, в то время как в группе сравнения эффективность составила всего 74,2%. Это наглядно демонстрирует значительную разницу в эффективности комбинированной терапии α-IFN и I3С для предотвращения рецидива ОК по сравнению с деструкцией ОК без фармакотерапии (р=0,010) и деструкцией ОК в сочетании с монотерапией α-IFN (р=0,038). На основании вышесказанного можно сделать вывод, что именно комбинированная терапия α-IFN и I3С в качестве противорецидивной терапии ОК имеет доказанные объективные преимущества. Рецидивы ОК спустя год от начала лечения ни в одной из обследуемых групп не выявлялись, что показало высокую эффективность всех видов лечения, применяемых в данном исследовании, учитывая повторную деструкцию кондилом.
По данным В.Н. Прилепской, распространенность ВПЧ среди женщин России достигает 15–34% [16]. В нашем исследовании качественный тест на ВПЧ на визите скрининга был положительным лишь у половины пациенток: в основной группе – у 14 (45,1%), в группе сравнения – у 15 (48,3%), а в группе контроля – у 11 (35,4%) пациенток. При этом стоит обратить внимание, что для проведения качественного ВПЧ-теста забор эпителиальных клеток проводился с поверхности шейки матки и из цервикального канала, а не с поверхности ОК. Полученные данные демонстрируют низкую информативность данного метода исследования, что дает возможность предположить более целесообразным проведение ПЦР-диагностики ВПЧ в биоптатах ОК или в соскобах с поверхности ОК. При оценке данных качественного теста на ВПЧ методом ПЦР в отдаленный период наблюдения на 4-м визите установлено, что элиминация вируса произошла в основной группе у 12 из 14 (85,7%), в группе сравнения – у 10 из 15 (66,66%), в контрольной группе – у 5 из 11 пациенток (54,54%) (рис. 2). Это указывает на большую эффективность комбинированной терапии α-IFN и I3С в элиминации ВПЧ по сравнению с монотерапией α-IFN или только с деструкцией ОК без дополнительной фармакотерапии.
В мировой и отечественной литературе отмечается, что основной причиной развития ОК являются ВПЧ 6-го и 11-го типов, кроме того, имеются данные о том, что менее частой причиной их образования могут также быть ВПЧ 42, 43, 44, 46, 47, 50, 54-го типов и ВПЧ высокоонкогенных типов [1, 5, 6]. В нашем исследовании наиболее часто на визите скрининга – в 24,7% случаев (у 23 из 93 пациенток) выявлялся ВПЧ 6-го и 11-го типов: в основной и контрольной группах – у 8 (25,8%), а в группе сравнения – у 7 (22,5%) женщин. Спустя 12 месяцев от начала лечения элиминация ВПЧ 6-го и 11-го типов в основной группе составила 87,5% (у 7 из 8 женщин), в группе сравнения – 85,7% (у 6 из 7) и 75,0% – в контрольной группе (у 6 из 8) (рис. 3). ВПЧ 31-го, 33-го типов на визите скрининга был обнаружен в основной группе у 6 (19,3%), в группе сравнения – у 5 (16,1%), в контрольной группе – у 7 (22,5%) женщин. В отдаленный период наблюдения элиминация этих типов ВПЧ в основной группе составила 83,3% (у 5 из 6 пациенток), в группе сравнения и в контрольной группах – 80 и 100% соответственно.
По данным В.Н. Прилепской, в России наиболее часто встречается ВПЧ 16-го типа, в 1,5–2 раза реже выявляется ВПЧ 18-го типа, суммарно на долю этих двух типов вируса приходится 45% выявляемых типов ВПЧ [16]. По литературным данным ВПЧ 16-го и 18-го типов является основным этиологическим фактором развития интраэпителиальной неоплазии и рака шейки матки, вульвы, перианальной области [5, 16]. В формировании ОК роль этих вирусов остается спорной. В нашей работе ВПЧ 16-го, 18-го типов при скрининговом обследовании был обнаружен в основной группе у 9 (29%), в группе сравнения – у 6 (19,3%) и в контрольной группе – всего у 1 (3,2%) пациентки, что и подтвердило опубликованные литературные данные.
На сегодняшний день подходы к лечению папилломавирусной инфекции остаются дискутабельными. В отечественной литературе есть данные об эффективности препаратов, стимулирующих клеточное звено локальной иммунной системы. При их применении происходит снижение вирусной нагрузки, а в отдельных случаях – элиминация ВПЧ. Как известно, при длительной персистенции ВПЧ из-за иммуносупрессивного эффекта вируса происходит подавление клеточного звена иммунной системы. Установлено, что снижение вирусной нагрузки ассоциировалось с выработкой В-клетками IgG, поэтому для успешной борьбы с ВПЧ необходимо стимулировать клеточное звено локальной иммунной системы [18, 19]. В нашем исследовании элиминация ВПЧ 16-го и 18-го типов спустя 12 месяцев от начала лечения в основной группе составила 100% (у 9 из 9), в группе сравнения – 83,3% (у 5 из 6 пациентов) и 0% в контрольной группе. Значимость отличий между основной и контрольной группами – р=0,005. Таким образом, именно на фоне комбинированной терапии при сочетании α-IFN и I3С произошла элиминация типов ВПЧ 16-го и 18-го типов у всех пациенток основной группы. Учитывая широкую распространенность и высокую онкогенность этих типов ВПЧ, комбинация этих препаратов имеет большие перспективы применения в практическом здравоохранении.
Также в ходе исследования нами было выявлено, что частота реинфекции ВПЧ (заражение новым типом ВПЧ либо инфицирование в период исследования у излеченных пациенток, от которых в ходе исследования не требовалось соблюдения каких-либо мер, препятствующих заражению) на фоне курса лечения в основной группе составила 7,4%, в группе сравнения – 6,5%, а в контрольной группе – 20,0%. Частота реинфекции высокоонкогенными типами (16 и 18) на фоне курса лечения в основной группе составила 0%, тогда как в группе сравнения – 3,2%, в контрольной группе – 12,9% (р=0,001).
Нежелательные явления, отмеченные в ходе данного исследования и имеющие вероятную связь с приемом препаратов, имели легкую и умеренную степень тяжести. К нежелательным явлениям легкой степени относились боли в правом подреберье, головокружение с эпизодическим повышением артериального давления. Аллергический дерматит был расценен как нежелательное явление умеренной тяжести.
При многообразии механизмов развития папилломавирусной инфекции и ОК успех лечения будет зависеть от полноты охвата всех известных звеньев патогенеза заболевания. С этой позиции в арсенале врачей необходимо иметь универсальный метод лечения ОК, действие которого объединяет этиотропный, патогенетический и симптоматический подходы, при этом не вызывая нежелательных побочных эффектов. Нами были получены данные, демонстрирующие высокую эффективность в профилактике рецидивов ОК и элиминации ВПЧ, в том числе высокоонкогенных типов именно на фоне комбинации двух фармакологических препаратов: α-IFN и I3С. Данный метод лечения может быть применен у молодых женщин с сохраненной репродуктивной и менструальной функцией, но при надежной контрацепции, так как применение I3C при беременности не рекомендуется ввиду недостаточной изученности влияния на плод.
Заключение
На основании данного исследования можно сделать вывод, что для профилактики рецидивов ОК необходимо проведение фармакотерапии. При этом согласно полученным нами данным наиболее эффективной оказалась комбинированная терапия α-IFN и I3С по сравнению со стандартной терапией лишь α-IFN. Сочетание α-IFN и I3С способствует элиминации ВПЧ, препятствует реинфицированию ВПЧ, предотвращает рецидивирование ОК, при этом обладает высоким профилем безопасности. В связи с вышесказанным мы полагаем, что комбинированная терапия может быть рекомендована в качестве оптимального подхода к профилактике рецидивов ОК.
