В 1956 г. американский информатик Джон Маккарти впервые предложил термин «искусственный интеллект» (ИИ), который заключался в способности машин обучаться. Наиболее активное развитие ИИ получил в середине 2000-х гг., когда технологическое обеспечение компьютерных программ сделало возможным анализ большого массива структурированных и неструктурированных данных [1]. На сегодняшний день основу ИИ составляет машинное обучение, в ходе которого зависимость между объектами и ответами устанавливается не явным решением задачи, а при помощи выявления закономерности на основе решения множества схожих задач [2]. Машинное обучение можно проводить при помощи нескольких методов: обучение с учителем, обучение без учителя и обучение с подкреплением. Наиболее широко распространенной методикой является обучение с учителем, которое подразумевает тренировку алгоритма на основании набора размеченных входных данных, связанных с известными выходными параметрами [3]. Обучение без учителя не предполагает наличие определенного исхода и анализирует взаимосвязи и закономерности между исследуемыми объектами. Данная методика чаще всего используется для дифференцировки и классификации различных изображений [4]. Обучение с подкреплением представляет собой частный случай обучения с учителем, но в качестве учителя выступает сама модель, то есть система обучается на постоянном анализе собственных ошибок. Стоит отметить, что программы, разработанные на основе ИИ, не требуют определения всех зависимостей между входными параметрами и анализируемым результатом [5]. Тем не менее, данные, полученные при помощи машинного обучения, не всегда превосходят по качеству и предиктивной способности информацию, полученную в ходе построения более простых математических моделей. Например, при решении задач, имеющих понятные и простые взаимосвязи между входными параметрами, использование программного обеспечения на основе ИИ может оказаться менее точным [6]. Таким образом, алгоритмы с использованием ИИ наиболее востребованы при решении сложных задач, в которых невозможно учесть все многообразие различных зависимостей и потенциальное влияние одного фактора на другой. В сфере здравоохранения ИИ становится все более востребованным, в том числе, в области вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [7]. В настоящее время в репродуктивной медицине отмечается быстрое сокращение разрыва между наукой и клинической практикой. Ускоренное развитие научно-технического прогресса и внедрение ИИ в области вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) ставит перед специалистами ряд новых вопросов, нуждающихся в скорейшем решении. В репродуктивной медицине наряду с правовым регулированием важное место занимают этические нормы, среди которых следует выделить степень ответственности программы за принятое решение. Использование алгоритмов на основании ИИ, безусловно, имеет очевидные преимущества, позволяет оптимизировать работу репродуктолога и эмбриолога, минимизируя затраты на оказание медицинской помощи и повышая эффективность лечения бесплодия методом ВРТ; однако существует ряд ограничений, которые необходимо учитывать, при интеграции данных программ в клиническую практику.
Использование искусственного интеллекта в репродуктивной медицине
Среди большого количества различных областей, в которых активно используются программы на основе ИИ, особое место занимает современное здравоохранение. ИИ дает возможность классифицировать различные снимки, полученные при помощи компъютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, ультразвукового исследования, а также гистологические изображения, анализирует клинико-анамнестические данные пациентов, оптимизирует протоколы лечения и диагностики, определяет взаимосвязь между клинической картиной заболевания, показателями лабораторного обследования и эффективной терапией [8]. В репродуктивной медицине внедрение программ с использованием машинного обучения дало возможность повысить точность диагностики качества эякулята и оптимизировать выбор наиболее перспективного сперматозоида для оплодотворения, прогнозировать эффективность программ ВРТ, проводить селекцию наиболее качественных эмбрионов для переноса в полость матки, определять наиболее эффективные протоколы овариальной стимуляции на основании клинико-анамнестических данных супружеской пары и прогнозировать течение беременности на ранних сроках [6–11].
Машинное обучение в ВРТ чаще всего проводится при помощи следующих методик:
- Дерево решений (Decision tree);
- Случайный лес (Random forest);
- Метод опорных векторов (Support vector machine, SVM);
- Байесовская сеть (Bayesian network, BN);
- Глубокое обучение (Deep learning);
Для каждой из методик есть свой класс задач, для решения которых ее использование имеет свои преимущества. Так, например, для определения эмбриона с наиболее высоким потенциалом к имплантации предпочтительнее использовать методику «дерево решений» или «нейронная сеть» по сравнению с тестом Манна–Уитни. В 2017 г. Carrasco B. et al. разработали иерархическую модель при помощи алгоритмов «дерево решений», в которую включили данные о морфологическом качестве и морфокинетических параметрах 800 эмбрионов. Результаты исследования позволили определить наиболее значимые предикторы имплантационной способности эмбриона [12]. Стоит отметить, что чаще всего максимальная точность классификации достигается при использовании сложных моделей, например, методов глубокого обучения. Учитывая, что глубокое обучение позволяет выявлять и анализировать признаки, не определенные в явном виде данными, полученные модели почти всегда дают более точные результаты в случае сложных данных. Сложные данные могут иметь признаки, которые исследователю не известны из предыдущего опыта.
«Случайный лес» представляет собой алгоритм из комбинации деревьев принятия решений и дает более точные результаты за счет того, что в отличие от методики «дерево решений» данный алгоритм корректирует риск «переобучения» программы. Одним из примеров использования данного алгоритма служит исследование Liao S. et al. В 2020 г. ученые разработали динамическую оценочную шкалу степени бесплодия с использованием клинико-анамнестических параметров более 60 тыс. пациенток, проходящих лечение бесплодия методом ВРТ [13].
Метод опорных векторов чаще всего используется для разделения большого массива данных за счет создания линейных границ. Так, например, метод опорных векторов дает возможность проводить классификацию большого количества эмбрионов на жизнеспособные и нежизнеспособные. В исследование Filho E. et al. классифицировали изображения эмбрионов на основе состояния блестящей оболочки, трофэктодермы и внутренней клеточной массы [14]. Полученная система позволила дополнительно разделять эмбрионы, соответствующие одному и тому же качеству, согласно морфологическим критериям, за счет определения толщины блестящей оболочки и трофэктодермы.
Один из механизмов машинного обучения наиболее часто применяемый для прогнозирования успешной имплантации эмбриона в программах ВРТ является Байесовский классификатор или Байесовская сеть. В работе Uyar A. et al. была ретроспективно проанализирована имплантационная способность 2453 эмбрионов, перенесенных в полость матки на 2-й и 3-й день после оплодотворения методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит. Цель авторов заключалась в определении групп пациенток, которым следует рекомендовать перенос нескольких эмбрионов в полость матки для повышения эффективности лечения в программах ВРТ, среди которых следует выделить женщин с неудачными попытками ЭКО в анамнезе, а также пациенток, у которых во время стимуляции получают эмбрионы низкого качества [15]. Авторы построили прогностическую модель с использованием Байесовской сети на основании комбинации из морфологических параметров эмбриона, клинико-анамнестических и демографических показателей супружеской пары и данных стимулированного цикла. В зависимости от данных показателей Uyar A. et al. продемонстрировали, что данная модель может прогнозировать имплантационную способность эмбриона с 80% точностью, 63% чувствительностью. В исследовании также было показано, что при одновременном переносе нескольких эмбрионов, наиболее вероятно, каждый эмбрион имплантируется отдельно и маловероятно оказывает дополнительное положительное действие на второй эмбрион.
Среди всех возможных механизмов глубокого обучения в настоящий момент наиболее широко используется нейронная сеть, условно имитирующая нейронную сеть мозга, и глубокое обучение, в котором используются нейронные сети с несколькими скрытыми слоями. Данные механизмы чаще всего используют для анализа развития эмбрионов с помощью Time-lapse микроскопии. Результаты исследования Khan A et al. показали, что скорость развития эмбриона коррелируют с его качеством. В своей следующей работе авторы проанализировали около 150 000 изображений изучаемых эмбрионов на разных стадиях развития. Тренировка программы при помощи глубокого обучения позволила получить алгоритм, определяющий имплантационный потенциал эмбриона с 87% точностью [16]. Miyagi Y. et al. удалось при помощи глубокого обучения проанализировать более 5000 изображений эмбрионов и прогнозировать частоту живорождения у пациентов в зависимости от возраста. Авторы сравнили чувствительность и специфичность модели, полученной с использованием глубокого машинного обучения, и традиционной математической системы. Результаты исследования показали преимущество глубокого машинного обучения при решении задач, включающих анализ сложных структур, в частности изображений эмбриона [17].
Таким образом, ИИ в ВРТ позволяет не только анализировать потенциальные связи на большой выборке данных, но и создавать достоверные прогностические модели. Интеграция ИИ в репродуктивную медицину может обеспечить ряд преимуществ в работе клиники и эмбриологической лаборатории, а также повысить эффективность лечения бесплодия методом ВРТ. С появлением технологических возможностей анализа данных алгоритмы машинного обучения получили новый этап в развитии. Различные методы машинного обучения, в том числе нейронные сети, позволяют проводить анализ и классификацию данных, а также открывают новые возможности в современном здравоохранении и биомедицине данных. Однако для интеграции данных в современную медицину необходима дополнительная разработка и совершенствование систем комплексного анализа и правильной интерпретации загружаемых данных.
Этические аспекты применения искусственного интеллекта в ВРТ
Имплементация ИИ в ВРТ значительно отличается от других областей медицины, так как в программах ЭКО принимает участие уникальный объект исследования, как с точки зрения научных открытий, так и в отношении этических вопросов, а именно эмбрион человека. Для обсуждения этических аспектов применения ИИ в ВРТ следует обратиться к международному опыту регулирования деятельности этических комитетов (советов). Конвенция о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением биологии и медицины, Конвенция о правах человека и биомедицине исходят из того, что любые научные исследования в области биологии и медицины осуществляются свободно при условии соблюдения положения настоящей Конвенции и других правовых положений, обеспечивающих защиту человека. В Конвенции говорится об обязательности рассмотрения с этической точки зрения проектов исследований с участием человека.
Кроме значимости ИИ в современной репродуктивной медицине, существует ряд ограничений использования ИИ в ВРТ. Среди данных проблем остро встает вопрос об ответственности за решения, которые способна принимать программа. Несмотря на то, что финальное решение остается за специалистом, ИИ может ввести человека в заблуждение [18]. ИИ, позволяющий оптимизировать выбор наиболее перспективного эмбриона, «манипулирует» поведением эмбриолога, заставив сделать неточный выбор. Учитывая, что на сегодняшний день технологии ИИ в области ВРТ остаются несовершенными, внедрение таких систем может, напротив, снизить эффективность программ ВРТ. В связи с этим ЮНЕСКО выступило с предложением о разработке правого акта для создания объективной этической основы применения ИИ в разных областях, в том числе и в медицине. Международная группа в составе 24 экспертов, назначенных ЮНЕСКО, подготовили проект «Рекомендации по этическим аспектам искусственного интеллекта», предоставленный государствам-членам в 2020 г. [19]. В 2021 г. в ходе ХХ сессии Генеральная конференция ЮНЕСКО утвердила финальный проект. Утверждение данного документа позволило в значительной степени регламентировать многие этапы использования ИИ [19]. Среди большого количества ценностных установок, описанных в данном документе, к основополагающим принципам были отнесены уважение и защита прав и свобод человека, благополучие окружающей среды, безопасность и защищенность, отказ от дискриминации, право на неприкосновенность частной жизни, подконтрольность человеку, прозрачность и объяснимость, ответственность и т.д. Кроме этого, в документе указано, что ИИ никогда не сможет заменить человека в качестве конечного субъекта ответственности. В ВРТ данная система может лишь «облегчить» принятие финального решения, снизить нагрузку на лаборанта, репродуктолога или эмбриолога, но специалист должен ориентироваться на собственный опыт и знания при использовании ИИ.
В России указом Президента Российской Федерации от 10 октября 2019 г. № 490 было принято положение об этических аспектах разработки и применения ИИ в рамках Национальной стратегии развития ИИ на период до 2030 г. [20]. В 2021 г. был оформлен и подписан Кодекс этики ИИ, положения которого ни в одном из пунктов не противоречат положениям, принятых на Генеральной Конференции ЮНЕСКО [21]. Стоит отметить, что в документе, утвержденном Генеральной Конференцией ЮНЕСКО указаны общие принципы без конкретных положений. В Кодексе этики ИИ представлено гораздо больше четких и однозначных положений. Для регулирования соблюдения правил этического поведения в сфере ИИ в России была также создана Комиссия по реализации Кодекса в сфере этики ИИ. Данная Комиссия представляет собой единый координационный орган, устанавливающий общие этические принципы и стандарты поведения пользователей и разработчиков ИИ.
Еще одним ограничением применения ИИ в области ВРТ является принцип «черного ящика», когда при определении причинно-следственных связей между данными нельзя определить, как именно система пришла к полученным выводам. Например, при прогнозировании эффективности программ ВРТ при помощи ИИ у молодой супружеской пары, перспективной в отношении наступления беременности, система может показать шанс живорождения, соответствующий 10%. Как правильно следует интерпретировать полученные результаты и следует ли сообщать о таком низком шансе рождения живого ребенка супружеской паре? Представляется безусловно необходимым формирование консенсусного мнения на этот и подобные вопросы. Планирование семьи, в особенности в ситуации, когда прибегают к ВРТ, требует от пары оценки своих физических и финансовых возможностей в длительной перспективе. Уровень доверия данным результатам зависит от клинической применимости полученных данных, а также объема анализируемой выборки при построении используемой модели. Безусловно для обеспечения «этичности» ИИ клинические задачи (требуемые решения) и требования к наборам данных, обеспечивающим беспристрастность решений, должны формироваться врачебным сообществом.
Для регуляции допуска решений с помощью ИИ в 2020 г. был подписан Федеральный закон № 123-ФЗ «О проведении эксперимента по установлению специального регулирования в целях создания необходимых условий для разработки и внедрения технологий искусственного интеллекта в субъекте Российской Федерации – городе федерального значения Москве и внесении изменений в статьи 6 и 10 Федерального закона «О персональных данных”» [22] . В 2020 г. был опубликован проект национального стандарта ГОСТ Р «Системы искусственного интеллекта в клинической медицине. Часть 1. Клинические испытания» для регуляции контроля качества использования систем на основе ИИ в медицине [23]. В настоящий момент ведутся разработки дополнительных стандартов для оценки и контроля эксплуатационных характеристик программы [24].
На сегодняшний день алгоритмы с использованием ИИ широко применяются во многих областях медицины, организации здравоохранения и фармации [25]. Среди них следует выделить программы для анализа медицинских изображений (Agfa Radiology Solutions, AQUILAB и т.д.), программные продукты для проведения дифференциальной диагностики и помощи в установлении диагноза и назначении необходимого лечения (Проект цифровой поддержки врачей, разработанный Департаментом информационных технологий и Департаментом здравоохранения города Москвы), проведение неинтервенционных исследований на данных клинической практики (Real World Data, RWD) для получения совокупности доказательств рутинной клинической практики (Real World Evidence, RWE), моделирование и управление популяционным здоровьем [25]. Несмотря на широкое применение систем на основе ИИ в соответствии с Федеральным Законом «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» на врача возложена ответственность за нарушение прав в сфере охраны здоровья, причинение вреда жизни и (или) здоровью при оказании гражданам медицинской помощи и использование информации, полученной на основе ИИ.
Стоит подчеркнуть, что невозможность объяснить алгоритм принятия решения характерна не для всех методик ИИ. Так, например, линейная регрессия позволяет получить полностью интерпретируемые модели. Линейная регрессия отражает метод обучения с учителем, который разделяется на две категории: классификация и регрессия. Еще одним алгоритмом контролируемого машинного обучения является логистическая регрессия. Логистическая регрессия используется и при построении нейронной сети, так как каждый отдельный нейрон может быть рассмотрен с точки зрения логистической регрессии. Зачастую логистической регрессии достаточно для оценки вероятности развития того или иного исхода за счет удобства в интерпретации результатов и возможности выбирать наиболее весомые признаки набора данных [26].
Важным этическим аспектом применения алгоритмов на основе ИИ в репродуктивной медицине является создание программного обеспечения, которое будет проводить анализ новой медицинской информации и интерпретировать результаты клинического обследования пациентов, страдающих бесплодием [27]. К таким программам относится система поддержки принятия врачебных решений [28]. Регуляцию правовых подходов в отношении системы поддержки принятия врачебных решений осуществляет Международный Форум регуляторов медицинского оборудования [27, 29]. Согласно резолюции Форума, на сегодняшний день не разработаны четкие критерии отнесения того или иного программного обеспечения к системе поддержки принятия решений или к традиционной компьютерной программе; соответственно регламентировать деятельность различных программных продуктов в рамках их использования в качестве систем, влияющих на принятие решения, представляется крайне затруднительным. Основной вопрос заключается в том, насколько система может глубоко изучать и интерпретировать клинические данные, чтобы не причинить вред здоровью пациента. Например, существуют системы, помогающие лаборанту определять качество образца спермы, и при снижении морфологически здоровых форм сперматозоидов алгоритм показывает результат, соответствующий диагнозу «тератозооспермия», который не всегда подтверждается при интерпретации данной спермограммы андрологом. Вопрос о том, следует ли расценивать такую программу как систему поддержки принятия решений, потенциально имеющую риск причинения вреда здоровью пациента, остается неоднозначным [30].
Постепенная интеграция ИИ в ВРТ наиболее вероятно приведет к автоматизации ряда процессов и последующему вытеснению медицинских работников с низкой и средней квалификацией. Кроме этого, развитие систем на основе ИИ снизит инвестиции в медицинское образование эмбриологов, лаборантов и репродуктологов, что в последующем может стать фактором, тормозящим развитие репродуктивной медицины в целом.
Еще одним важным аспектом применения ИИ в ВРТ является обеспечение конфиденциальности данных пациентов. ИИ невозможно обучить без использования большого количества клинико-анамнестических данных супружеских пар, показателей эмбриологического этапа и результатов лечения. Безопасное хранение данных и техническое обслуживание ИИ требует дополнительных расходов от клиники, что делает программу ВРТ более дорогостоящей процедурой. Стоит отметить, что при проведении клинико-экономического анализа не было получено однозначного преимущества использования ИИ, по сравнению с более простыми программами, положительно зарекомендовавшими себя в области ВРТ [31]. Кроме этого, нерегулируемое использование ИИ в сфере ВРТ, например, частными клиниками, может подчинить интересы пациентов коммерческим целям или, напротив, интересам государства в области социального контроля.
Среди других возможных ограничений использования ИИ в современной репродуктивной медицине необходимо выделить риск дискриминации пациентов разных этнических групп с низким уровнем дохода. На сегодняшний день алгоритмы ИИ чаще всего внедряются в развитых странах и становятся более доступными пациентам с определенным социально-экономическим уровнем [32]. Однако полученные данные требуют обязательной адаптации в зависимости от особенностей национального здравоохранения, возраста, пола, расы, этнической принадлежности, сексуальной ориентации и уровня благосостояния пациентов. Разрыв между успешностью технологических демонстраций решений в области ИИ и практической пользой от внедрения таких решений получил название «AI Chasm» [33]. Стоит подчеркнуть, что «AI Chasm» может наблюдаться не только при использовании данных от разных демографических и этнографических групп. Проблема «AI Chasm» стоит и перед решениями, разработанными и внедряемыми на территории стран с высоким уровнем дохода. Когда система, разработанная на основе ИИ, импортируется в рутинную клиническую практику, не всегда известно какие именно данные были использованы для обучения модели. Кроме этого, использование ИИ в отношении принятия решений и дальнейших рекомендаций может быть ограничено из-за неполной информации об используемых данных пациентов. Клиницисты, принимающие решения на основе ИИ, редко осуществляют контроль за алгоритмом, который использовался для получения конечного результата. Aristidou A. et al. в своем обзоре, опубликованном в 2022 г., предложил три важных шага для преодоления проблемы «AI Chasm». Во-первых, необходимо обеспечить «прозрачность» данных, используемых для первоначальной тренировки модели на основе ИИ. Во-вторых, сделать функции, определяющие работу и алгоритм принятия решений на основе ИИ, более понятными для клиницистов. И в-третьих, необходимо дать возможность лечащим врачам «переобучать» модель ИИ, если этого требуют интересы пациентов или клиники [33].
Потенциал ИИ в области ВРТ позволит повысить эффективность лечения бесплодия, однако большинство алгоритмов машинного обучения требуют использования большого массива данных для тренировки, что не всегда возможно. Неправильное построение модели и использование ограниченной выборки пациентов приведет к некорректным результатам и неверной интерпретации анализируемых закономерностей [34].
Таким образом, сегодняшний уровень развития ИИ в области медицины не позволяет проводить анализ данных и их безопасную интерпретацию в области назначения терапии и постановки клинического диагноза без постоянного участия человека. Однако в области ВРТ уже сейчас используется система оценки качества эмбрионов CHLOE EQ (Cultivating Human Life through Optimal Embryos, Embryo Quality), которая не требует вмешательства человека. Программный продукт, разработанный учеными из Израиля, позволяет эмбриологу ранжировать эмбрионы в зависимости от их качества, прогнозируя не только качество бластоцисты и имплантационную способность, но и плоидный статус эмбрионов [35]. Несмотря на то, что разработка и внедрение самообучающихся программ на основе ИИ представляется крайне перспективным и, вероятно, позволит снизить нагрузку на репродуктолога или эмбриолога, программные продукты, разработанные при помощи машинного обучения, остаются вспомогательными инструментами, не определяющими итоговое решение при реализации анализируемых задач. Разработка и совершенствование более точных программ требует дальнейшего изучения и исследований.
Заключение
В настоящее время в России ведется активная разработка различных программных продуктов, разработанных на основе ИИ. Изучение алгоритмов на основе ИИ наиболее быстро происходит в области ВРТ, так как именно в поле ВРТ сконцентрированы не только большие базы данных, но и инновационные методы диагностики и лечения, разработанные на основании молекулярно-биологических технологий, метаболомного профилирования образцов и микроскопического анализа. ВРТ является одной из наиболее перспективных областей для интеграции систем классификации, прогнозирования и поддержки принятия врачебных решений, основанных на программах с использованием ИИ. На сегодняшний день существует несколько важных этических вопросов в сфере использования ИИ в медицине. Разработка нормативно-правовых документов и возможность следовать их положениям облегчает использование ИИ в ежедневной клинической практике. Следует подчеркнуть, что работа ПО на основе ИИ может быть на любом этапе прекращена, а также подвергнута сомнению специалистом. Динамичное развитие машинного обучения и взаимодействие человеческого и ИИ даст начало не только новым рискам и вызовам для будущих поколений, но и приведет к взаимному обогащению в области научных исследований, лечения и диагностики.
