Глютенчувствительная целиакия (ГЦ) (син.: целиакия) – заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) в ответ на введение глютена у генетически предрасположенных больных. Современное изучение ГЦ позволило установить аутоиммунную природу воспаления СОТК и широкий круг внекишечных проявлений заболевания. Аутоиммунный механизм патогенеза ГЦ объясняется появлением аутоантител к эндомизию и тканевой трансглютаминазе (АтТГ), находящихся не только в энтероцитах, но и других клетках организма.
Клинические симптомы ГЦ могут варьировать от классического синдрома нарушенного всасывания до атипичных и даже бессимптомных форм, что осложняет ее диагностику [1–3]. При атипичных и бессимптомных формах ГЦ хроническая диарея и другие кишечные симптомы слабо выражены или вообще отсутствуют, преобладают внекишечные проявления – остеопения, анемия, афтозный стоматит, задержка физического и полового развития.
В последние годы появился интерес к изучению связи ГЦ с репродуктивными нарушениями. Однако причины и частота развития бесплодия, привычного выкидыша и других репродуктивных расстройств, наблюдающихся у больных целиакией, остаются невыясненными, а результаты исследований весьма противоречивы [4–8]. Сведения о распространенности ГЦ среди женщин с нарушениями репродуктивной функции в разных регионах мира также значительно отличаются и находятся в пределах от 1,6% до 8% [9, 10].
Сопряженность ГЦ с аутоиммунными процессами создает условия для реализации репродуктивных аутоиммунных синдромов. Поэтому некоторые исследователи считают, что связывание АтТГ класса IgG с трофобластом может представлять ключевой механизм в нарушении имплантации эмбриона и развитии плаценты, от которого зависит исход беременности у женщин с целиакией [11, 12].
Дефицит витаминов и микронутриентов, развивающийся вследствие нарушенного всасывания, также может иметь определенное значение в развитии нарушений репродуктивной функции у больных ГЦ [13]. По мнению К. Rostami и соавт. репродуктивные нарушения могут быть последствием эндокринных расстройств, обусловленных селективной мальабсорбцией нутриентов [14]. Накопленные в последние годы данные свидетельствуют о том, что строгое следование аглютеновой диете (АГД) способствует постепенному восстановлению детородной функции [15].
В России не проводились исследования о распространенности целиакии среди женщин с привычными выкидышами и бесплодием. Нет также сведений о частоте репродуктивных расстройств у больных ГЦ и влиянии на них этиотропной терапии.
Цель исследования: определить частоту ГЦ и клинические симптомы заболевания у женщин с привычным выкидышем.
Материал и методы исследования
Были обследованы 217 женщин с привычным выкидышем. Возраст пациенток находился в пределах от 22 до 44 лет и в среднем составил 30,5±5,8 года. Для серологической верификации ГЦ применяли иммуноферментный метод (ELISA) исследования антител к a-глиадину иммуноглобулинов класса А и АтТГ. Использовали коммерческие наборы (Orgentec Diagnostics GmbH). Диагностически значимым титром считали уровень антител, превышающий 10–12 МЕ/мл. Диагноз целиакии устанавливали на основании гистологического исследования 3–5 фрагментов СОТК, полученной из дистального отдела двенадцатиперстной кишки во время эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) .
Основную группу составили 217 женщин с привычным выкидышем. В подавляющем большинстве случаев (89,2% всех наступивших беременностей) отмечены ранние гестационные потери самопроизвольные выкидыши и неразвивающиеся беременности. В среднем на пациентку приходилось 3,8 самопроизвольных прерываний беременности. Поздние выкидыши были исходами 20 беременностей, что составило 2,2%. Своевременные роды отмечены в 2 наблюдениях, преждевременные роды в 18 случаях (0,2 и 1,9% всех наступивших беременностей соответственно) (табл. 1).
В 16 (7,4%) случаях наряду с привычными выкидышами отмечено вторичное бесплодие, из них 9 женщин забеременели после процедуры экстракорпорального оплодотворения. У 24 (11,1%) женщин выявлен антифосфолипидный синдром (АФС). Четкой связи развития ГЦ с АФС выявить не удалось. Совместимость супругов по HLA выявлена у 7 (3,2%) женщин, заболевания щитовидной железы – у 5 (2,3%) (аутоиммунный тиреоидит – у 3, гипотиреоз – у 2). У больных с повышенным уровнем АтТГ подробно собирали «гастроэнтерологический» анамнез, при условии информированного согласия проводили ЭГДС с гистологическим исследованием слизистой оболочки 12-перстной кишки.
Контрольную группу составили 15 практически здоровых женщин детородного возраста.
Статистическую обработку данных проводили с использованием компьютерной программы STATISTICA 6.0, применяли методы параметрического и непараметрического анализа. Для определения значимости различий между средними величинами использовали t-критерий Стьюдента. Для анализа качественных признаков применяли непараметрический критерий χ2 . Различия считали значимыми при уровне вероятности р<0,05.
Результаты исследования
Согласно полученным данным, у пациенток контрольной группы уровень АтТГ IgА находился в пределах от 0 до 10 МЕ/мл и в среднем составил 4,3±1,5 МЕ/мл. У женщин с привычным выкидышем АтТГ IgА определялись в концентрации от 1 до 280 МЕ/мл (М±m=7,17±27,5 МЕ/мл). У 16 из них значения АтТГ IgА превышали верхнюю границу и в среднем составили 50,24±19,45 МЕ/мл. ЭГДС с дуоденобиопсией проведена в 14 случаях. Две женщины с невынашиванием беременности на момент исследования были беременны. Уровень АтТГ у них достигал 21,7 и 15,9 МЕ/мл, ЭГДС им не предлагали из-за опасности осложнений беременности, но в связи с возможностью целиакии рекомендовали соблюдать аглютеновую диету (АГД).
При исследовании биоптатов слизистой оболочки 12-перстной кишки у 7 из 14 женщин выявлены патогистологические признаки целиакии. У 5 из 7 больных изменения характеризовались незначительным снижением высоты ворсинок, углублением крипт и повышением количества межэпителиальных лимфоцитов, то есть соответствовали стадии I по Маршу. У 2 женщин выявлена тотальная атрофия кишечных ворсин, соответствующая стадии III C по Маршу (табл. 2, рис. см. на вклейке). Нормальная слизистая 12-перстной кишки оказалась у 7 женщин.
В табл. 3 показана частота клинических симптомов у 16 обследованных женщин с повышенным уровнем АтТГ и у 151 больной с нормальным уровнем АтТГ и репродуктивными нарушениями. У больных с повышенным титром АтТГ достоверно чаще наблюдались нарушения стула в виде кашицеобразного, вздутие и урчание в животе, слабость и снижение работоспособности. Клинические проявления синдрома нарушенного всасывания, такие как сухость, шелушение кожи, ломкость ногтей, выпадение волос, кровоточивость десен, судороги и парестезии у больных в обеих группах достоверно не отличались (табл. ).
Таким образом, у 16 из 217 (7,4%) женщин с привычным выкидышем уровень АтТГ оказался повышенным, что дало основание предполагать у них ГЦ. Гистологически подтвержденная ГЦ установлена у 7 из них, то есть у 3,2%. После соблюдения АГД проведена повторная биопсия, отмечено практически полное восстановление структуры слизистой тонкого кишечника (рис. 2 см. на вклейке).
Женщинам с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, которым удалось забеременеть, проводилось только исследование АтТГ без биопсии слизистой 12-перстной кишки. Особое внимание уделяли беременным женщинам, имеющим снижение гемоглобина или желудочно-кишечные жалобы. В процессе исследования диагноз целиакии был установлен двум беременным женщинам на основании повышенного титра АтТГ, наличия гастроэнтерологических жалоб и положительного эффекта от АГД.
Таким образом, в результате обследования 217 женщин с привычным выкидышем диагноз целиакии установлен у 9 из них (4,1%), что превышает популяционный показатель – 0,6–1%.
Обсуждение
Частота выявления целиакии среди женщин с репродуктивными нарушениями, по данным различных авторов, колеблется от 1,6 до 8% [9, 10]. По нашим данным этот показатель составляет 4,1%. Причина расстройств репродуктивной функции при ГЦ до сих пор не раскрыта. Согласно одной из гипотез, у больных с нелеченной целиакией в крови появляются антитела, направленные против гормонов или органов, отвечающих за функционирование репродуктивной системы [11]. У обследованных нами больных также был выявлен повышенный титр АтТГ, что могло осложнять течение беременности и приводить к вторичному бесплодию. Такой механизм репродуктивных расстройств вполне возможен, поскольку при ГЦ наряду с антителами к глиадину появляются и аутоантитела (АтTГ), направленные против собственных антигенов, которые образуются в результате повреждения энтероцитов белками глютена [12].
Di Simone с соавт. полагают, что связывание АтТГ IgG с трофобластом может быть ключевым в механизме нарушения имплантации эмбриона и развития плацентарной недостаточности у женщин, страдающих целиакией [11].
Другой гипотезой, объясняющей плацентарные нарушения, является дефицит нутриентов, развивающийся при ГЦ, с одной стороны, вследствие мальабсорбции, а с другой – в связи с высокой потребностью в витаминах и минералах во время беременности, необходимой для роста плода и активизацией функций эндокринных желез [13].
Представляют интерес исследования, проведенные в странах Европы, по выявлению ГЦ у женщин с бесплодием. Частота этого показателя колеблется от 1,67 до 8%. Среди женщин с привычными выкидышами частота выявления ГЦ оказалась примерно та же. Так, в Италии при обследовании 184 женщин с подобными нарушениями, у 5 (2,7%) из них обнаружена целиакия, подтвержденная иммунологическими методами и дуоденобиопсией. В связи с этим авторы предложили проводить серологические тесты на целиакию всем женщинам, имеющим самопроизвольные выкидыши в анамнезе [10].
По нашим данным при соблюдении АГД у женщин с привычным выкидышем и ГЦ отмечалось улучшение общего самочувствия и благополучный исход беременности на фоне проведения терапии.
Имеются сведения об эффективности АГД у женщин, больных целиакией, имевших в анамнезе невынашивание беременности. Так, A. Tursi и G. Giorgetti установили, что из 13 пациенток с целиакией в возрасте от 22 до 38 лет забеременели 6 женщин (46,15%) в сроки от 1 до 4 лет после строгого следования АГД [15]. Таким образом, подтверждается положительный эффект АГД на репродуктивную функцию больных целиакией [16].
Положительный эффект АГД на возможность возникновения беременности и ее благоприятный исход демонстрируют и полученные нами данные. Одной пациентке с невынашиванием беременности в анамнезе через 8 месяцев строгого следования АГД удалось забеременеть и родить здорового ребенка. Вторая женщина, находившаяся на 17-й неделе беременности и начавшая соблюдать АГД в связи с потенциальной целиакией, также родила в срок здорового ребенка.
Таким образом, полученные нами данные демонстрируют связь ГЦ с нарушением репродуктивной функции у женщин и позволяют относить женщин с привычным выкидышем к группе риска по развитию целиакии.
Заключение
Частота выявления ГЦ среди женщин с привычным выкидышем составила 4,1%. Назначение АГД больным целиакией, имеющим репродуктивные нарушения, способствует восстановлению репродуктивной функции и благоприятному исходу беременности. Наличие повышенных титров АтТГ у женщин с репродуктивными расстройствами является показанием для проведения гистологического исследования СОТК с целью установления ГЦ.
