Endometriosis and the development of tumors

Shchegolev A.I., Bykov A.G., Tumanova U.N., Pavlovich S.V.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Objective. To analyze the data available in the literature on the role of endometriosis in the development and progression of tumors.
Material and methods. There is information on the incidence of malignant tumors in women with endometriosis and on the detection rate of the latter in ovarian cancer.
Results. The presence of endometriotic foci increases the risk of malignant tumors at various sites, mainly in the ovaries. There are data on the risk of various histological forms of ovarian cancer in patients with endometriosis and the latter is shown to cause clear-cell and endometrioid carcinomas. The major pathways for malignant transformation of endometriotic foci are noted to be genomic disorders, gene mutations, and changes in the expression of growth factors, as well as impaired cell proliferation and apoptosis.
Conclusion. Most investigators support the concept of the pro-oncogenic effect of endometriosis.

Keywords

endometriosis
carcinogenesis
cancer
ovary

Эндометриоз характеризуется наличием элементов эндометрия (желез и/или стромы) за пределами слизистой оболочки матки. Наиболее часто очаги эндометриоза локализуются в органах малого таза: в матке, маточных трубах, яичниках, брюшине, маточно-крестцовых связах [1]. Наряду с этим имеется большое количество описаний и экстраперитонеального эндометриоза.

В структуре гинекологической патологии эндометриоз занимает третье место после воспалительных заболеваний женских гениталий и миомы матки. По данным Всемирного исследовательского фонда эндометриоза (WERF), каждая 10-я женщина репродуктивного возраста (176 млн женщин от 17 до 49 лет) болеет эндометриозом [2, 3]. В целом эндометриоз встречается примерно у 10% женщин детородного возраста, у 30–47% пациенток, страдающих бесплодием, и у 45% – с хронической тазовой болью [4, 5].

Эндометриоз расценивается в качестве доброкачественного заболевания, однако между ним и нормальной слизистой оболочкой матки имеется ряд различий, в том числе по уровню экспрессии рецепторов эстрогенов, секреции цитокинов, простагландинов, металлопротеиназ [6, 7]. Именно эти отличия и определяют изменения процессов ангиогенеза и иммунных реакций в участках эндометриоза, а также нарушения пролиферации и апоптоза их клеток [8, 9]. Более того, некоторые особенности его роста характерны для злокачественных опухолей, в частности отсутствие окружающей соединительно-тканной капсулы, способность к инфильтративному росту, ускорение роста после нерадикального удаления.

Цель данной работы: анализ данных литературы о роли эндометриоза в развитии и прогрессии опухолей.

Считается, что первым автором, указавшим в 1925 году на возможность злокачественной трансформации эндометриоза, был J. Sampson [10]. Приведенные им положения о том, что рак может развиться в участке эндометриоза и что элементы опухоли напоминают структуры эндометриоза, используются и в настоящее время. Еще один довод был озвучен R.B. Scott в 1953 году [11]: это наличие структур эндометриоза в окружности злокачественных новообразований.

В доказательство возможности малигнизации участков эндометриоза говорят многочисленные исследования. Однако имеющиеся данные о частоте озлокачествления очагов эндометриоза существенно варьируют. Так, на основании данных англоязычной литературы и 10 собственных наблюдений J.M. Heaps с соавт. [12] пришли к заключению, что частота малигнизации эндометриоза составляет порядка 1%. При этом в результате анализа 205 клинических наблюдений злокачественных новообразований, возникших в очагах эндометриоза, авторы установили, что в 78,7% опухоль локализовалась в яичниках. При этом в 69% наблюдений имелась картина эндометриоидной аденокарциномы, в 13,5% – светлоклеточного рака, в 11,6% – саркомы. При локализации процесса вне яичников эндометриоидная аденокарцинома была диагностирована в 66%, а саркомы – в 11,6% наблюдений.

Существенные результаты были получены в объемном исследовании, основанном на анализе 20 686 шведских пациенток с эндометриозом, у которых после выписки (в среднем через 11,4 г) из медицинского учреждения было выявлено 738 злокачественных новообразований [13]. Средние значения риска развития рака составили 1,18 (95% ДИ 1,1–1,3). При этом риск развития рака яичников был почти в 2 раза выше, чем в общей популяции (стандартизированное отношение заболеваемости – СОЗ 1,92, 95% ДИ 1,3–2,8) (табл. 1). Риск развития неходжкинской лимфомы был повышен в 1,79 раза, опухолей соединительной ткани – в 1,69 раза, рака щитовидной железы – в 1,50 раза, рака молочной железы – в 1,3 раза. В то же время стандартизированные отношения заболеваемости раком эндометрия и шейки матки составили соответственно 1,09 и 0,72.

В 2006 году А. Melin с соавт. [14] провели аналогичное, но более представительное исследование по определению риска развития злокачественных опухолей у 64 492 шведских женщин, страдающих эндометриозом (табл. 1). Средние значения рисков развития опухолей не имели значимых различий. Однако значения риска развития рака яичников составили 1,43, нейроэндокринных новообразований – 1,36 и опухолей соединительной ткани – 1,26. При этом выявленный риск развития неходжкинской лимфомы (1,24) авторы связывают с нарушениями иммунной системы и считают необходимым проведение специальных исследований.

Было показано, что порядка трети больных, страдающих эндометриозом и раком внематочной локализации, имели патологию эндометрия, включая его гиперплазию и рак [15]. Большинство же наблюдений внеяичникового рака, ассоциированного с эндометриозом, относится к периоду постменопаузы или случаям применения эстрогенов [16].

Примечательно, что более 20% из всех связанных с эндометриозом раковых образований локализуются вне яичников [12]. Так, достаточно существенная положительная связь была показана между эндометриозом и раком молочной железы (отношение разногласий 6,9) [17]. Хотя в исследовании не анализировались особенности взаимосвязей в зависимости от гистологического типа рака молочной железы, тем не менее, наиболее вероятными являются случаи с нарушениями рецепторов эстрогена и прогестерона. В этой связи, мы солидарны с мнением [18] о необходимости тщательного обследования всех пациенток с эндометриозом в отношении рака молочной железы.

Немаловажно, что у пациенток с эндометриозом по сравнению с женщинами без эндометриоза отмечается повышение риска развития семейных форм рака. По данным [19] среднее значение отношения шансов (odds ratio, OR) составило 7,7 (95% ДИ 3,8–15,7). Наиболее высокие значения OR наблюдались для рака яичника (10,5; 95% ДИ 2,5–44,2), толстой кишки (7,5; 95% ДИ 2,7–21,2) и простаты (4,5; 95% ДИ 1,4–15,3). По мнению авторов, в основе подобного явления лежат сходные мутации генов и молекулярные нарушения.

Резюмируя данные литературы, следует постулировать, что наличие очагов эндометриоза увеличивает риск развития злокачественных новообразований различных локализаций. В первую очередь, это касается поражений яичников [20, 21].

Действительно, почти все исследователи сообщают о повышенном риске развития рака яичников, который в большинстве случаев составляет от 1,3 до 1,6 [22] (табл. 2). Наиболее высокие показатели (2,88) приводят Brinton с соавт. [23]. Однако следует учитывать, что в данное исследование были включены пациентки, страдающие не только эндометриозом, но и первичным или вторичным бесплодием. При этом более высокий онкологический риск при эндометриозе установлен в отношении пациенток с первичным бесплодием по сравнению с аналогичными женщинами без эндометриоза (RR 2,77; 95% ДИ 1,1–6,7) [23].

С другой стороны, имеется достаточно большое количество публикаций, указывающих на сочетанное поражение эндометриозом и раком яичника, что также доказывает возможность злокачественной трансформации очагов эндометриоза. Наиболее четким доказательством подобной трансформации является морфологическое выявление структур рака в очагах эндометриоза. Однако подобные исследования не позволяют сделать однозначные выводы о гистогенезе новообразования.

Тем не менее, частота выявления эндометриоза у больных, страдающих раком яичника, варьирует от 3 до 53% (табл. 3). Важным моментом является факт повышения риска по мере увеличения длительности заболевания [13].

В этой связи следует указать на так называемый ассоцированный с эндометриозом рак яичника (АЭРЯ). Это понятие включает в себя все виды злокачественных новообразований, сочетающихся с эндометриозом [15]. В пользу такого определения служат имеющиеся различия между типичным раком яичника и АЭРЯ.

Прежде всего, АЭРЯ выявляется у пациенток более молодого возраста (среднее значение 48,3 г, стандартное отклонение 10,8 г) по сравнению с обычным раком яичников (53,8±11,4, p=0,003) [24]. В странах Запада эндометриоидные и светлоклеточные карциномы яичника составляют соответственно 10–20% и 5–10% всех форм рака яичника, в то время как частота карциномы высокой степени злокачественности или карциномы типа II достигает 70% [25]. В группе АЭРЯ эндометриоидная и светлоклеточная карциномы составляют 19 и 35,9% соответственно [26].

Учитывая возможность развития множества гистологических форм рака в структурах яичника, C.L. Pearce с соавт. [27] провели международное исследование, объединившее 13 отдельных случай-контроль исследований. На основании анализа 7911 пациенток с инвазивными формами рака яичника (из них 738 страдали эндометриозом), 1907 больных с пограничными опухолями (из них 168 с эндометриозом) и 13 226 женщин из групп контроля (эндометриоз имелся у 818) были рассчитаны риски развития рака яичника в зависимости от его гистологической формы. Авторы установили, что при эндометриозе отмечается значимое повышение риска развития светлоклеточной, эндометриоидной и серозной карциномы низкой степени злокачественности (табл. 4). В отношении же муцинозной, серозной карциномы высокой степени злокачественности и обеих форм пограничных опухолей повышение рисков было статистически не достоверным.

Вместе с тем риск развития эндометриоидной и светлоклеточной карциномы яичников понижался у пациенток, перенесших резекцию яичников по поводу эндометриоза [28].

Весьма интересные результаты получены при анализе так называемых пограничных опухолей яичников, которые рассматриваются как этап развития АЭРЯ. По данным ретроспективного исследования в 13% наблюдений имелось их сочетание с эндометриозом, что также подтверждается целым рядом публикаций отдельных клинических наблюдений. Установлено также повышение риска развития пограничных опухолей при эндометриозе (отношение опасности – hazard ratio (HR) 5,5; 95% доверительный интервал 1,5–20,2). Вследствие этого существует мнение, что одним из предшественников развития муцинозных и серозных пограничных опухолей яичников являются очаги эндометриоза.

То есть эндометриоз рассматривается в качестве начального этапа канцерогенеза с трансформацией в эндометриоидный рак. Источником развития светлоклеточного и эндометриоидного рака яичников могут быть клетки эндометрия после их попадания и имплантации в яичнике с последующим превращением в очаг эндометриоза [29]. Однако развитие эндометриоидной дифференцировки, по-видимому, возможно и в процессе малигнизации эпителия инклюзионных мюллеровых кист, поскольку большинство случаев эндометриоидного рака не ассоциированы с эндометриозом.

Примечательно, что K.A. Bell с соавт [30] предложили модель опухолевой прогрессии очагов эндометриоза в злокачественную опухоль путем нарастания атипии и появления микроинвазии. По мнению Czernobilsky и Morris [31], наличие в участках эндометриоза кубических или уплощенных эпителиальных клеток с гиперхромными или полиморфными ядрами свидетельствует об умеренной атипии. Критериями выраженной эндометриозной атипии считаются стратификация клеточной выстилки, появление аномальных крупных полиморфных гиперхромных или гипохромных ядер и соответственно уменьшение цитоплазматически-ядерного соотношения [32].

Признаки атипичного эндометриоза наблюдаются у 61–100% пациенток с АЭРЯ и могут встречаться в 1–3% препаратов эндометриоидных кист [33]. Злокачественный потенциал атипичных эндометриоидных образований до конца не выяснен, однако такие пациенты подлежат более частому и тщательному обследованию.

Согласно данным литературы, в настоящее время признается несколько возможных путей злокачественной трансформации очагов эндометриоза, в том числе нарушения генома, мутации генов, изменения экспрессии факторов роста.

Так, характерной чертой опухолевых клеток считается нестабильность генома [34], при этом большинство опухолей являются моноклональными в своем происхождении. В этой связи привлекают внимание данные ряда исследований [35], показавших, что ткань эндометриоза была моноклональной в 60–100% исследованных образцов. Вместе с тем, D. Mayr с соавт. [36] наблюдали моноклональность только в 2 (6%) из 32 образцов эндометриоза. По мнению же M. Mandai с соавт. [37], моноклональность в основном характерна для клеток эндометриоидных кист, в то время как мелкие очаги эндометриоза являются поликлональными.

Потеря гетерозиготности обычно указывает на области инактивации опухолевых генов-супрессоров и рассматривается в качестве ведущего звена в развитии злокачественных опухолей из их предшественников. Оказалось, что потери гетерозиготности выявляются и в участках эндометриоза.

X. Jiang с соавт. [38] выявили потерю гетерозиготности у кандидатов генов-супрессоров для опухолей яичника в 11 (27,5%) из 40 образцов эндометриоза. В другом исследовании те же самые авторы установили аналогичные нарушения в 9 из 11 очагов эндометриоза, окружающих или контактирующих со структурами рака яичника.

Более того, потеря гетерозиготности в локусе 10q23.3 и мутация опухолевого гена-супрессора PTEN, локализующегося на хромосоме 10q23.3, характерны, как для рака эндометрия, так и для рака яичника. Действительно, Sato и др. [39] выявили потерю гетерозиготности в 10q23.3 в 13 (56,5%) из 23 эндометриоидных кист яичника, в 8 (42,1%) из 19 эндометриоидных карцином яичника и в 6 (27,3%) из 22 светлоклеточных карцином яичника. В свою очередь, соматические мутации в гене PTEN были установлены в 20,6% наблюдений эндометриоидных кист яичника, в 20% эндометриоидных карцином и в 8,3% светлоклеточных карцином яичника. При этом M. Martini с соавт. [40] наблюдали снижение уровня экспрессии белка PTEN в 7 (15%) из 46 образацов эндометриоза.

Изолированные мутации KRAS были найдены в 1 (8,3%) из 12 наблюдений эндометриоидной и в 3 (12,5%) из 24 случаев светлоклеточной карциномы яичника [41] при сочетании их с эндометриозом. В экспериментах на мышах было показано, что делеция PTEN или усиление экспрессии онкогена KRAS в поверхностном эпителии яичников приводила к формированию предопухолевых поражений яичников с наличием структур железистого эндометрия, а комбинация вышеуказанных событий сопровождалась развитием инвазивной эндометриоидной карциномы яичника с метастазами. По мнению Sato с соавт. [39], инактивацию PTEN следует рассматривать в качестве раннего этапа злокачественной трансформации очагов эндометриоза.

Мутации KRAS и BRAF характерны для серозных карцином низкой степени злокачественности, а для карцином высокой степени злокачественности – высокий уровень неустойчивости генома и мутации TP53. Именно данные отличия легли в основу дуалистической гипотезы развития рака яичников. Предполагается, что предшественником серозной карциномы является пограничная (атипичная пролиферативная серозная) опухоль, которая в своем развитии трансформируется в агрессивную карциному высокой степени злокачественности. Неинвазивные серозные опухоли с микропапиллярной структурой в большей степени ассоциированы с синхронными или метахронными опухолями брюшины.

Другими звеньями онкогенеза очагов эндометриоза, видимо, являются мутации опухолевых генов-супрессоров. Мутации или потеря функции опухолевого гена-супрессора TP53 (на хромосоме 17p13.1), кодирующего ядерный белок p53, считаются одним из наиболее важных и частых генетических нарушений в развитии рака яичника. Мутации гена TP53 зависят от повышенной экспрессии нефункционирующего белка p53, который накапливается в ядрах клеток. В этой связи ряд исследователей провели анализ мутаций данного гена в образцах эндометриоза. F.Z. Bischoff c соавт. [42] установили, что хромосомная потеря TP53 является достаточно частым явлением при тяжелом эндометриозе и при эндометриозе на поздней стадии.

F. Nezhat с соавт. [43] иммуногистохимическими методами продемонстрировали повышение уровня экспрессии р53 соответственно в 9% и 25% наблюдений эндометриоза, сочетающихся с участками светлоклеточной и эндометриоидной карциномы, в то время как при эндометриозе в отсутствии рака реакция на p53 была отрицательной. R. Sainz de la Cuesta и соавт. [44] отметили статистически значимое повышение экспрессии p53 при переходе от типичного эндометриоза к атипичному, а также к карциноме яичника, ассоциированной с эндометриозом. Наконец, T. Akahane с соавт. [45] выявили мутации TP53 в 4 (на 30,8%) из 13 наблюдений сочетания эндометриоза со светлоклеточной карциномой яичника, в то время как такие мутации отсутствовали во всех 7 наблюдениях солитарного эндометриоза яичника и в 9 случаях эндометриоза, сочетающегося с эндометриоидным раком яичника. Наряду с этим, имеются описания мутаций TP53 в единичных наблюдениях светлоклеточной карциномы.

В работе K.C. Wiegand с соавт. [46] были изучены мутации ARID1A в наблюдениях эндометриоз-ассоциированной (светлоклеточной и эндометриоидной) карциномы яичника. ARID1A является геном-супрессором опухолей, участвующим также в регуляции репарации ДНК, пролиферации и дифференцировке клеток. Мутации ARID1A были установлены в 55 (46%) из 119 наблюдений светлоклеточной и в 10 (30%) из 33 эндометриоидной карциномы яичника, при этом во всех 76 изученных наблюдениях высокодифференцированной серозной карциномы яичника мутации ARID1A. Одновременно при иммуногистохимическом исследовании отмечалась потеря экспрессии белка BAF250a, коррелирующая с наличием мутации AIRD1A. При этом мутации AIRD1A и отрицательная реакция с BAF250a наблюдались в участках атипичного эндометриоза, граничащих с карциномой, и отсутствовали в отдаленных участках эндометриоза. На основании полученных данных авторы приходят к заключению, что мутации ARID1A характерны для ранних этапов трансформации эндометриоза в светлоклеточную и эндометриоидную карциному яичника.

Развитие рака яичника в участках эндометриоза может быть обусловлено воспалительными и гормональными изменениями. Действительно, клетки воспаления и секретируемые ими цитокины активируют процессы пролиферации, ангиогенеза, инвазивного роста, тормозя при этом апоптоз клеток, то есть способствуют росту и прогрессии опухоли. С другой стороны, в очагах эндометриоза практически всегда отмечается наличие местной воспалительной реакции и экспрессии цитокинов, а в перитонеальной жидкости – повышенный уровень медиаторов и факторов роста. Так, в эндометриоидных очагах наблюдалась повышенная продукцию интерлейкина-2 и 6, фактора роста эндотелия сосудов [47], в перитонеальной жидкости женщин, страдающих эндометриозом, – высокие уровни интерлейкина-1 [35], а в сыворотке крови – фактора некроза опухоли-α [48].

Заслуживает также внимания мнение M. Mandai с соавт. [37] об онкогенной роли содержимого эндометриоидных кист. Участки эндометриоза, как и функционирующий эндометрий, регулярно подвергаются кровоизлияниям, приводящим к избыточному накоплению гема и свободного железа. Последнее же, как известно, способствует канцерогенезу, в частности, в печени и почке, путем индукции окислительного стресса [49].

В этой связи следует добавить, что в участках рецидива эндометриоидных кист яичника наблюдается аккумуляция гепаринсвязывающих факторов роста, индуцирующих локальную гипокоагуляцию и соответственно развитие кровоизлияний, также новообразование сосудов капиллярного типа [50]. Существенно, что ангиогенез, равно как и факторы его развития, играют существенную роль в развитии очагов эндометриоза [51–53].

Возможность опухолевой трансформации очагов эндометриоза подтверждается и результатами морфологических исследований биопсийного и операционного материала. При изучении гистологических препаратов в участках эндометриоза нередко встречаются признаки метаплазии, в том числе реснитчатой, муцинозной, плоскоклеточной, частота которой варьирует в различных наблюдениях [33].

В этой связи следует уточнить, что в англоязычной литературе существует термин атипический (атипичный) эндометриоз, который используется в двух случаях: для обозначения признаков клеточной атипии и гиперплазии желез [33]. Так, при анализе 194 наблюдений эндометриоза яичников признаки выраженной клеточной атипии были обнаружены в 3,6%, а умеренной атипии – в 22% препаратов, железистая гиперплазия отмечалась лишь в 2,0% случаев [31]. В то же время такие фокусы клеточной атипии определялись в 61% наблюдений эндометриоза, сочетающегося с карциномой яичника, и только в 1,7% случаев изолированного эндометриоза [54].

Второй вид атипического эндометриоза обозначается также термином гиперплазия (с наличием или отсутствием признаков клеточной атипии) по аналогии с таковым в эндометрии. Гиперплазия при эндометриозе наблюдается намного реже по сравнению с признаками клеточной атипии, встречаясь, как правило, при эстрогенной стимуляции или лечении тамоксифеном [33].

По мнению J.D. Seidman [55] клеточная атипия может отражать как реактивные процессы, так и признаки дегенерации, не имея при этом существенного клинического значения. Однако большинство исследователей считает, что атипичные изменения эпителия подтверждают заключение о возможности малигнизации эндометриоза. Основным доводом служит факт более частого выявления признаков атипического эндометриоза в случаях сочетанного поражения эндометриозом и злокачественными новообразованиями по сравнению с наблюдениями эндометриоидных кист [56].

Таким образом, согласно данным литературы, большинство исследователей поддерживают концепцию, что эндометриоз обладает проонкогенным эффектом. Очаги эндометриоза имеют сходные черты с неопластическими процессами, а в яичниках могут явиться причиной светлоклеточной и эндометриоидной карциномы. Соответственно, одним из направлений профилактики рака яичников должно быть формирование групп риска среди пациенток, страдающих эндометриозом, с последующим динамическим их наблюдением.

Supplementary Materials

  1. Table 1. Values of standardized cancer incidence ratio of women with endometriosis [13, 14]
  2. Table 2. Risk of ovarian cancer in endometriosis [22, revised]
  3. Table 3. The frequency of endometriosis with ovarian cancer [22, revised]

References

1. Adamyan L.V., Kulakov V.I., Andreeva E.N. Endometriosis. Moscow: Medicina, 2006. 411p. (in Russian)

2. Nnoaham K.E., Hummelshoj L., Webster P., d'Hooghe T., de Cicco Nardone F., de Cicco Nardone C. et al. World Endometriosis Research Foundation Global Study of Women's Health consortium. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil. Steril. 2011; 96(2): 366-73.

3. Simoens S., Dirksen C., Hummelshoj L., Bokor A., Brandes I., Brodszky V. et al. The burden of endometriosis: costs and quality of life of women with endometriosis and treated in referral centres. Hum. Reprod. 2012; 27(5): 1292-9.

4. Guo S., Wang Y. The prevalence of endometriosis in women with chronic pelvic pain. Gynecol. Obstet. Invest. 2006; 62(3): 121-30.

5. Meuleman C., Vandenabeele B., Fieuws S., Spiessens C., Timmerman D., D’Hooghe T. High prevalence of endometriosis in infertile women with normal ovulation and normospermic partners. Fertil. Steril. 2009; 92(1): 68-74.

6. Giudice L.C., Kao L.C. Endometriosis. Lancet. 2004; 364(9447): 1789-99.

7. Bulun S.E. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 2009; 360(3): 268-79.

8. Zayratyants O.V., Adamyan L.V., Andreeva E.N., Maksimova Yu.V., Murdalova Z.H., Opalenov K.V., Movtaeva H.R., Sonova M.M., Zarubina I.P. Molecular-biological features of ectopic and eutopic endometrium in genital endometriosis. Arhiv patologii. 2010; 72(5): 6-12. (in Russian)

9. Anichkov N.M., Pechenikova V.A., Kostiuchek D.F. Clinico-morphological features of endometrioid disease: adenomyosis, ovarian endometriosis, extragenital endometriosis. Arhiv patologii. 2011; 73(4): 5-10 (in Russian)

10. Sampson J.A. Endometrial carcinoma of the ovary, arising in endometrial tissue in that organ. Arch. Surg. 1925; 10(1): 1.

11. Scott R.B. Malignant changes in endometriosis. Obstet. Gynecol. 1953; 2(3): 283-9.

12. Heaps J.M., Nieberg R.K., Berek J.S. Malignant neoplasms arising in endometriosis. Obstet. Gynecol. 1990; 75(6): 1023-8.

13. Brinton L., Gridley G., Persson I., Baron J., Bergqvist A. Cancer risk after a hospital discharge diagnosis of endometriosis. Am. J. Obstet. Gynecol. 1997; 176(3): 572-9.

14. Melin A., Sparén P., Persson I., Bergqvist A. Endometriosis and the risk of cancer with special emphasis on ovarian cancer. Hum. Reprod. 2006; 21(5): 1237-42.

15. Stern R.C., Dash R., Bentley R.C., Snyder M.J., Haney A.F., Robboy S.J. et al. Malignancy in endometriosis: frequency and comparison of ovarian and extraovarian types. Int. J. Gynecol. Pathol. 2001; 20(2): 133-9.

16. Leiserowitz G.S., Gumbs J.L., Oi R., Dalrymple J.L., Smith L., Ryu J. et al. Endometriosis-related malignancies. Int. J. Gynecol. Cancer. 2003; 13(4): 466-71.

17. Matalliotakis I.M., Cakmak H., Mahutte N., Goumenou A.G., Koumantakis G., Arici A. The familial risk of breast cancer in women with endometriosis from Yale series. Surg. Oncol. 2008; 17(4): 289-93.

18. Kokcu A. Relationship between endometriosis and cancer from current perspective. Arch. Gynecol. Obstet. 2011; 284(6): 1473-9.

19. Matalliotakis I.M., Cakmak H., Krasonikolakis G.D., Dermitzaki D., Fragouli Y., Vlastos G. et al. Endometriosis related to family history of malignancies in the Yale series. Surg. Oncol. 2010; 19(1): 33-7.

20. Sonova M.M., Adamyan L.V., Zhordania K.I., Payanidi Yu.G. Endometriosis and ovarian cancer. Is there a relationship? the common pathogenetic features of ovarian cancer and endometriosis. Onkoginekologija. 2013; 4: 30-40. (in Russian)

21. Zhordania K.I., Payanidi Yu.G., Sonova M.M., Savostikova M.V., Barinov V.V., Kalinicheva E.V. Endometriosis and Ovarian Cancer. Continuing The Theme. Onkoginekologija. 2015; 2: 16-24. (in Russian)

22. Heidemann L.N., Hartwell D., Heideman C.H., Jochumsen K.M. The relation between endometriosis and ovarian cancer – a review. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2014; 93(1): 20-31.

23. Brinton L.A., Lamb E.J., Moghissi K.S., Scoccia B., Althuis M.D., Mabie J.E. et al. Ovarian cancer risk associated with varying causes of infertility. Fertil. Steril. 2004; 82(2): 405-14.

24. Aris A. Endometriosis-associated ovarian cancer: a ten-year cohort study of women living in the Estrie Region of Quebec, Canada. J. Ovarian Res. 2010; 3: 2.

25. Vercellini P., Vigano P., Somigliana E., Fedele L. Endometriosis: pathogenesis and treatment. Nat. Rev. Endocrinol. 2014; 10: 261-75.

26. Van Gorp T., Amant F., Neven P., Vergote I., Moerman P. Endometriosis and the development of malignant tumours of the pelvis. A review of literature. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2004; 18(2): 349-71.

27. Pearce C.L., Templeman C., Rossing M.A., Lee A., Near A.M., Webb P.M. et al. Association between endometriosis and risk of histological subtypes of ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Lancet Oncol. 2012; 13(4): 385-94.

28. Rossing M.A., Cushing-Haugen K.L., Wicklund K.G., Doherty J.A., Weiss N.S. Risk of epithelial ovarian cancer in relation to benign ovarian conditions and ovarian surgery. Cancer Causes Control. 2008; 19: 1357-64.

29. Wu Y., Halverson G., Basir Z., Strawn E., Yan P., Guo S.W. Aberrant methylation at HOXA10 may be responsible for its aberrant expression in the endometrium of patients with endometriosis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 193(2): 371-80.

30. Bell K.A., Kurman R.J. A clinicopathologic analysis of atypical proliferative (borderline) tumors and well-differentiated endometrioid adenocarcinomas of the ovary. Am. J. Surg. Pathol. 2000; 24(11): 1465-79.

31. Czernobilsky B., Morris W.J. A histologic study of ovarian endometriosis with emphasis on hyperplastic and atypical changes. Obstet. Gynecol. 1979; 53(3): 318-23.

32. Thomas E.J., Campbell I.G. Evidence that endometriosis behaves in a malignant manner. Gynecol. Obstet. Invest. 2000; 50(Suppl. 1): 2-10.

33. Clement P.B. The pathology of endometriosis: a survey of the many faces of a common disease emphasizing diagnostic pitfalls and unusual and newly appreciated aspects. Adv. Anat. Pathol. 2007; 14(4): 241-60.

34. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell. 2000; 100: 57-70.

35. Wu Y., Basir Z., Kajdacsy-Balla A., Strawn E, Macias V., Montgomery K., Guo S.W. Resolution of clonal origins for endometriotic lesions using laser capture microdissection and the human androgen receptor (HUMARA) assay. Fertil. Steril. 2003; 79(Suppl. 1): 710-7.

36. Mayr D., Amann G., Siefert C., Diebold J., Anderegg B. Does endometriosis really have premalignant potential? A clonal analysis of laser-microdissected tissue. FASEB J. 2003; 17(6): 693-5.

37. Mandai M., Yamaguchi K., Matsumura N., Baba T., Konishi I. Ovarian cancer in endometriosis: molecular biology, pathology, and clinical management. Int. J. Clin. Oncol. 2009; 14(5): 383-91.

38. Jiang X., Hitchcock A., Bryan E.J., Watson R.H., Englefield P., Thomas E.J., , Campbell I.G. Microsatellite analysis of endometriosis reveals loss of heterozygosity at candidate ovarian tumor suppressor gene loci. Cancer Res. 1996; 56(15): 3534-9.

39. Sato N., Tsunoda H., Nishida M., Morishita Y., Takimoto Y., Kubo T. et al. Loss of heterozygosity on 10q23.3 and mutation of the tumor suppressor gene PTEN in benign endometrial cyst of the ovary: possible sequence progression from benign endometrial cyst to endometrioid carcinoma and clear cell carcinoma of the ovary. Cancer Res. 2000; 60(24): 7052-6.

40. Martini M., Ciccarone M., Garganese G., Maggiore C., Evangelista A., Rahimi S. et al. Possible involvement of hMLH1, p16(INK4a) and PTEN in the malignant transformation of endometriosis. Int. J. Cancer. 2002; 102(4): 398-406.

41. Amemiya S., Sekizawa A., Otsuka J., Tachikawa T., Saito H., Okai T. Malignant transformation of endometriosis and genetic alterations of K-ras and microsatellite instability. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2004; 86(3): 371-6.

42. Bischoff F.Z., Heard M., Simpson J.L. Somatic DNA alterations in endometriosis: high frequency of chromosome 17 and p53 loss in late-stage endometriosis. J. Reprod. Immunol. 2002; 55(1-2): 49-64.

43. Nezhat F., Cohen C., Rahaman J., Gretz H., Cole P., Kalir T. Comparative immunohistochemical studies of bcl-2 and p53 proteins in benign and malignant ovarian endometriotic cysts. Cancer. 2002; 94(11): 2935-40.

44. Sainz de la Cuesta R., Izquierdo M., Canamero M., Granizo J.J., Manzarbeitia F. Increased prevalence of p53 overexpression from typical endometriosis to atypical endometriosis and ovarian cancer associated with endometriosis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 113(1): 87-93.

45. Akahane T., Sekizawa A., Purwosunu Y., Nagatsuka M., Okai T. The role of p53 mutation in the carcinomas arising from endometriosis. Int. J. Gynecol. Pathol. 2007; 26: 345-51.

46. Wiegand K.C., Shah S.P., Al-Agha O.M., Zhao Y., Tse K., Zeng T. et al. ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas. N. Engl. J. Med. 2010; 363(16): 1532-43.

47. Sel'kov S.A., Solodovnikova N.G., Pavlov O.V., Niauri D.A. Local production of interleukins and growth factors in external genital endometriosis. Bjulleten' jeksperimental'noj biologii i mediciny. 2005; 139 (4): 439-442. (in Russian)

48. Darai E., Detchev R., Hugol D., Quang N.T. Serum and cyst fluid levels of interleukin (IL) -6, IL-8 and tumour necrosis factor-alpha in women with endometriomas and benign and malignant cystic ovarian tumours. Hum. Reprod. 2003; 18(8):1681-5.

49. Toyokuni S. Role of iron in carcinogenesis: cancer as a ferrotoxic disease. Cancer Sci. 2009; 100: 9-16.

50. Sidorova I.S., Unanyan A.L., Kogan E.A., Levakov S.A., Guriev T.D. Clinicopathogenetic specificity of endometrioid ovarian affection: possibilities of prognosing and preventing relapses. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2007; 1: 18-23 (in Russian)

51. Kondratyeva P.G., Sokolov D.L, Kolobov A.V., Kvetnoy I.M., Yarmolinskaya M.L, Solodovnikova N.G., Niauri D.A., Selkov S.A. Participation of factors of an angiogenesis in development of an endometriosis. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2007; 3: 70-74 (in Russian)

52. Kononov A.V., Mozgovoy S.I., Mozgovaya E.I., Novikov D.G. Endometriosis: theories of origin. Omskij nauchnyj vestnik. 2008; 1 (65): 32-36 (in Russian)

53. Shingareva T.A., Dobrokhotova Yu.E. A clinical evaluation of vasculoendothelial and transforming growth factors as markers of proliferation of endometrioid heterotopias in patients with external endometriosis. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2010; 9(6): 16-20 (in Russian)

54. Fukunaga M., Nomura K., Ishikawa E., Ushigome S. Ovarian atypical endometriosis: its close association with malignant epithelial tumours. Histopathology. 1997; 30(3): 249-55.

55. Seidman J.D. Prognostic importance of hyperplasia and atypia in endometriosis. Int. J. Gynecol. Pathol. 1996; 15: 1-9.

56. Ogawa S., Kaku T., Amada S., Kobayashi H., Hirakawa T., Ariyoshi K. et al. Ovarian endometriosis associated with ovarian carcinoma: a clinicopathological and immunohistochemical study. Gynecol. Oncol. 2000; 77(2): 298-304.

Received 29.08.2016

Accepted 02.09.2016

About the Authors

Shchegolev Alexander Ivanovich, doctor of medical science, professor, head of department for pathological anatomy, Research Center of Obstetrics,
Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382892. E-mail: ashegolev@oparina4.ru
Bykov Anatoliy Gennadievich, graduate student of department of operative gynecology Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382892. E-mail: a_bykov@oparina4.ru
Tumanova Uliana Nikolaevna, Junior Researcher, Pathology Department, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382892
Pavlovich Stanislav V., MD, PhD, Scientific secretary, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381800. E-mail: s_pavlovich@oparina4.ru

For citations: Shchegolev A.I., Bykov A.G., Tumanova U.N., Pavlovich S.V. Endometriosis and the development of tumors. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (11): 49-56. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.11.49-56

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.