Biological markers for the effects of reproductive toxicants in working women

Marinkin I.O., Shpagina L.A., Kotova O.S., Panacheva L.A., Khayatova Z.B., Evchenko V.V.

1) Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of Russia, Novosibirsk, Russia; 2) City Clinical Hospital Two, Novosibirsk, Russia
The paper analyzes the results of recent studies of the influence of a chemical factor in the working environment on the female reproductive health. The review includes the authors’ own investigations and the results of a search in the e.LYBRARY, PubMed, and Embase databases. The health risks to working women are still high in the conditions of modern production. The most significant adverse factors are reproductive toxicants that affect the health not only of the woman herself, but also her subsequent generations. The possible consequences of exposure are disorders of the ovarian-menstrual cycle, infertility, complications of pregnancy and childbirth, cancer, endometriosis, and others. The timely detection of maladaption to chemical exposure is particularly important for occupational health risk management, which determines the relevance of biomarker studies.

Keywords

reproductive health
pregnancy and labor complications due to occupational exposures
cancers related to occupational exposures
biological markers

Отличие профессиональных рисков для здоровья работающих женщин – это биологически обусловленная особенная чувствительность репродуктивной системы к воздействию токсических веществ. По данным Росстата, из 37 166 работающих женщин у 25% условия труда квалифицируются как неблагоприятные. При этом 5,2% женщин работают в условиях с неблагоприятным воздействием химических факторов [1, 2]. Экспозиция промышленных ядов представляет риск для здоровья как самой работающей, так и будущих поколений. Для совершенствования методов профилактики необходимо понимание биомеханизмов действия токсических веществ на репродуктивную систему. Определение молекулярных маркеров нарушения адаптации к условиям воздействия промышленных ядов позволит прогнозировать неблагоприятное влияние производственной среды на репродуктивное здоровье, своевременно рекомендовать рациональное трудоустройство и предотвратить развитие заболеваний [3–5]. Такой подход соответствует современной парадигме здоровьесбережения, которая заключается в управлении профессиональным риском здоровью.

В статье представлен анализ собственных завершенных исследований авторов и обзор литературы. Поиск научной литературы проводили по базам данных eLYBRARY, PubMed, Embase по ключевым словам «профессиональный риск», «репродуктивное здоровье», «репродуктивные токсиканты». В обзор включали результаты проспективных когортных, ретроспективных исследований, исследований случай-контроль, систематических обзоров, крупных метаанализов, а также экспериментальные исследования патогенетических механизмов на животных моделях, опубликованные в период с января 2009 по январь 2019 гг.

Биомеханизмы действия репродуктивных токсикантов

В настоящее время 69 соединений, воздействующих на человека на рабочем месте, официально отнесены к категории вредных и/или опасных для репродуктивного здоровья (приказ Минздравсоцразвития России от 12.04.2011 № 302н, ред. от 06.02.2018). Наиболее опасными являются дибутилфталат, трикрезилфосфат, N, N-диметилформамид – акриламид, N-гидроксиметиламид, 4-хлорнитробензол, 2-бутоксиэтанол, щавелевая кислота, бисфенол А, этиленгликоль [5]. В качестве основных механизмов действия репродуктивных токсикантов рассматривают нарушение эндокринной регуляции, цитотоксическое, мутагенное действия, индукцию оксидативного стресса [5, 6].

Группа «эндокринных разрушителей» включает большое число соединений, в том числе бис-фенол А, пестициды, диоксины, полициклические ароматические углеводороды, полихлорированные бифенилы. За счет частичного структурного сходства с эстрогенами, андрогенами или тиреоидными гормонами эти вещества связываются с соответствующими рецепторами на клетках, блокируют или, наоборот, вызывают их дополнительную стимуляцию. В результате нарушается эндокринная регуляция репродуктивной функции [6, 7]. Индуцированная репродуктивными токсикантами дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы и половых желез проявляется нарушениями овариально-менструального цикла, бесплодием, невынашиванием беременности, нарушением лактации, снижением эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий [6–9].

Цитотоксическим, мутагенным и эмбриотоксическим действиями обладают ароматические углеводороды, бензин, ацетон, эпоксидные смолы, тяжелые металлы, сероуглерод, формальдегид и другие вещества [9]. Прямое токсическое действие на яичники с повреждением яйцеклеток приводит к развитию ранней менопаузы [7, 10]. Химические вещества, обладающие мутагенным эффектом, вызывают генетические аномалии и тяжелые пороки развития плода. Эпигенетические нарушения – изменение функции аппарата ДНК под влиянием ксенобиотиков могут как влиять на фертильность, так и передаваться последующим поколениям [11].

Эмбриотоксическое действие (влияние химикатов на исходно здоровый плод) проявляется различными нарушениями – от низкой массы тела при рождении до тяжелых врожденных аномалий развития и мертворождения. Ксенобиотики оказывают разнонаправленное воздействие на развивающийся плод. Возможны прямое повреждающее действие на клетки, дисрегуляция процессов апоптоза с нарушением роста и развития органов. Опосредованное влияние заключается в индукции воспаления, активации окислительных реакций и снижении активности антиоксидантной системы у самого плода или у матери [6, 12–14]. Результат взаимодействия с токсикантом зависит и от генетически детерминированной активности детоксикационных и антиоксидантных систем матери [15–17]. Критическими периодами внутриутробного развития, когда эмбрион наиболее чувствителен к воздействию экзогенных ядов, являются сроки 8 дней–8 недель гестации. В это время происходит закладка основных органов и систем, и воздействие ксенобиотиков приводит к наиболее тяжелым последствиям [4]. Воздействие химических веществ в эмбриональном периоде ассоциировано с состоянием здоровья в детском и подростковом возрасте, а, возможно, и в течение всей жизни [14]. Так, повышение концентрации таллия в пуповинной крови ассоциировано со снижением массы тела и роста ребенка в возрасте 2 лет [18], экспозиция фторидов – с развитием когнитивных функций в 6–12 лет [19]. Воздействие в III триместре беременности полициклических ароматических углеводородов, мышьяка, бензина увеличивает риск развития в детском возрасте острого лимфобластного лейкоза, воздействие бензина, хлора – риск острого миелобластного лейкоза [20].

При воздействии на респираторную систему матери частиц пылей, паров, туманов, дымов индуцируются системное воспаление и оксидативный/ нитрозативный стресс. В проспективном когортном исследовании ENVIRONAGE было определено, что увеличение ежедневной экспозиции РМ2,5 на квартиль во время беременности ассоциировано с увеличением содержания в ткани плаценты 3-нитротирозина – маркера окислительного стресса [21]. Активные формы кислорода вызывают повреждение ДНК, вмешиваются в процессы метилирования ДНК, что приводит к генетическим заболеваниям и порокам развития плода [22]. Окисленные продукты влияют и на эндокринную регуляцию. Системное воспаление (повышение концентраций интерлейкинов-1β, -6, -10, фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α) увеличивает тонус матки, нарушает фетоплацентарное кровообращение [23]. Воздействие частиц РМ2,5 в составе промышленных аэрозолей или при загрязнении воздуха городской среды способствует задержке внутриутробного развития плода и низкой массе тела новорожденного, увеличивает вероятность преждевременных родов и внутриутробной гибели плода [8, 24–26].

Помимо непосредственного влияния на зачатие и вынашивание беременности, репротоксиканты вызывают другие заболевания гинекологической сферы, что снижает репродуктивный потенциал. Эстрогеноподобные соединения рассматриваются в качестве этиологических и патогенетических факторов эндометриоза [8]. Токсичные вещества способствуют развитию воспалительных заболеваний органов малого таза, обладают канцерогенным действием [27, 28]. Согласно данным МАИР, профессиональными канцерогенами для органов малого таза и молочной железы являются асбест (факторы с доказанной канцерогенной активностью), этиленоксид, полихлорированные бифенилы (факторы с ограниченной доказанностью канцерогенности) [28].

Технический прогресс неизбежно сопровождается появлением новых профессиональных рисков здоровью. Частицы наноразмерного диапазона (менее 100 нм в диаметре) входят в состав любого промышленного аэрозоля, но в условиях современного производства возросла интенсивность нагрузки инженерными наночастицами, обладающими новыми свойствами. Влияние наночастиц на организм работающих все еще малоизучено. В последние годы опубликованы результаты исследований, показавшие возможность их неблагоприятного воздействия на исход беременности и родов. Частицы такого размера попадают в системный кровоток матери, проходят через фетоплацентарный барьер и напрямую индуцируют воспалительный ответ в тканях плода. Одновременно наночастицы формируют системное воспаление и оксидативный стресс в организме матери, что также влияет на плод [29, 30]. Результаты исследований животных моделей противоречивы – некоторые авторы сообщают об отсутствии влияния на течение беременности, другие наблюдали задержку развития плода и морфологические аномалии [31]. Данные эпидемиологических исследований также немногочисленны. Наблюдение 11 224 женщин когорты ELFE, из которых 569 во время беременности работали в условиях воздействия наночастиц, выявило риск низкой массы тела ребенка при рождении; отношение шансов (ОШ), поправленное на традиционные факторы риска, 1,63, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,22–2,18 [32].

Доказательства влияния воздействия химических веществ на репродуктивное здоровье на основании данных эпидемиологических исследований

Результаты крупных эпидемиологических исследований и метаанализов показали достоверную ассоциацию загрязнения воздуха частицами либо химическими веществами с развитием репродуктивных нарушений.

Наблюдение исходов 1 374 875 беременностей с одновременным мониторингом качества воздуха показало, что увеличение концентрации РМ2,5 на 10 мкг/м3 увеличивает риск низкой массы тела при рождении на 3% (ОШ 1,030; 95% ДИ 1,022–1,037) в случае воздействия в течение всего периода гестации, на 1,8% – при воздействии в течение I триместра (ОШ 1,018; 95% ДИ 1,013–1,022), на 1,2% – в течение II триместра (ОШ 1,012; 95% ДИ 1,007–1,017) и на 0,9% – в течение III триместра (ОШ 1,009; 95% ДИ 1,005–1,014) [33]. Метаанализ 23 эпидемиологических исследований выявил увеличение риска низкой массы тела при рождении на 3% при увеличении концентрации РМ2,5 в воздухе в зоне проживания беременной на квартиль [34]. Ретроспективное исследование (n=81 840) определило увеличение риска преждевременных родов на 4% при увеличении экспозиции РМ2,5 на 2 мкг/м3 [24].

В когортном исследовании (n=95 911) увеличение концентрации РМ2,5 на 5 мкг/м3 было ассоциировано с увеличением риска преждевременных родов на 3% (ОШ 1,03, 95% ДИ 1,02–1,05), увеличение концентрации РМ10 – на 15% (ОР 1,15; 95% ДИ 1,11–1,19) [35]. Проспективное когортное исследование (n=95 354) выявило ассоциацию загрязнения воздуха PM2,5 и РМ10 с вероятностью внутриутробной гибели плода. Увеличение концентрации РМ2,5 на 10 мкг/м3 увеличивало риск на 12% (ОШ 1,12; 95% ДИ 1,07–1,19), РМ10 – на 8% (ОШ 1,08; 95% ДИ 1,04–1,11). При этом критическим периодом беременности для воздействия загрязнения воздуха на риск внутриутробной гибели плода был III триместр [36].

Исследования, проведенные ФГБНУ «НИИ медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова», доказали неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию условий труда ряда рабочих мест. У женщин – контролеров машиностроительных предприятий повышен риск самопроизвольного прерывания беременности (ОШ 3,24; 95% ДИ 1,06–9,90). Оценка заболеваемости женщин – машинистов крана металлургического предприятия определила профессиональную обусловленность угрожающего самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности (ОР 15,5; 95% ДИ 8,0–30,1, этиологическая доля 68,9%), раннего гестоза (ОШ 3,84; 95% ДИ 1,8–7,8, этиологическая доля 63%), хронической внутриутробной гипоксии плода (ОР 7,09; 95% ДИ 3,12–16,09, этиологическая доля 79,3%), внутриутробной задержки развития плода (ОШ 7,33; 95% ДИ 2,2–23,6, этиологическая доля 83,5%). Исследование медицинских работников – врачей и медицинских сестер хирургических отделений выявило повышенный риск нарушений менструального цикла, угрожающего самопроизвольного прерывания беременности, гестозов [37]. Вероятность осложнений беременности у литейщиц, экструзионщиц, прессовщиц полимерперерабатывающей промышленности в 2,5 раза выше, чем в общей популяции (ОШ 2,47;95% ДИ 1,84–3,30, этиологическая доля 59,4% [27].

Ассоциация экспозиции хлорорганических соединений и заболеваемости эндометриозом была показана в метаанализе 23 исследований, включившем данные 3331 пациенток (1135 больных эндометриозом). Для диоксинов: ОШ 1,65, 95% ДИ 1,14–2,39, для полихлорированного бифенила: ОШ 1,70, 95% ДИ 1,20–2,39, для хлорорганических пестицидов: ОШ 1,23, 95% ДИ 1,13–1,36 [38]. Когортное исследование 473 женщин, больных эндометриозом, подтвержденным гистологическим исследованием, и 130 женщин контрольной группы выявило ассоциацию эндометриоза и экскреции с мочой хрома и меди. После математической поправки на традиционные факторы риска для хрома: ОШ 1,97, 95% ДИ 1,21–3,19, для меди: ОШ 2,66, 95% ДИ 1,26–5,64 [39]. Риск эндометриоза при экспозиции перфторалкилов – перфтороктановой и перфторнонановой кислот определен в когортном исследовании 495 больных и 130 женщин группы контроля. ОШ для перфтороктановой кислоты 1,89, 95% ДИ 1,17–3,06, для перфторнонановой кислоты – ОШ 2,2; 95% ДИ 1,02–4,75 [40]. Распространенность эндометриоза у женщин маляров, подвергавшихся на рабочем месте воздействию органических растворителей (n=142), составила 37,8% в сравнении с 26,6% группы контроля (χ2=6,2; р<0,05) [41].

Сведения о заболеваемости профессиональными новообразованиями урогенитальной сферы ограничены сложностью каузации конкретных случаев в практическом здравоохранении. По данным Новосибирского центра профпатологии, среди 1396 пациенток, работавших на предприятии атомной промышленности в 1957–2000 гг., злокачественные новообразования (ЗНО) репродуктивной системы выявлены у 60 (4,3%) женщин. При этом в группе экспонированных к соединениям урана данные опухоли обнаружены в 66,7% случаев; тогда как в цехе, где был контакт с комплексами ртути, лития и хлора, – в 5,0 %; в цехах вспомогательного производства – в 28,3%. В структуре ЗНО репродуктивной системы преобладали рак шейки и тела матки (40,0 и 35,0% соответственно), реже диагностированы карциномы яичников (25,0%). Сравнение распространенности ЗНО среди женщин, имевших производственный контакт с соединениями урана, и пациенток, работавших в этот же период в цехах вспомогательных производств, показал преобладание у первых рака шейки матки в 1,8 раза, рака тела матки – в 4,0 раза и рака яичников – в 2,0 раза [42].

С риском воспалительных заболеваний органов малого таза ассоциирована работа модельщиц или контролеров машиностроительного производства – ОШ 4,67; 95% ДИ 1,31–16,459 и ОР 3,45; 95% ДИ 1,13–10,55 соответственно. Повышенный риск имеют также лаборанты химического анализа и инженеры-химики предприятия нефтепереработки – ОШ 2,1; 95% ДИ 1,14–3,79 [37].

Биологические маркеры воздействия репродуктивных токсикантов

Еще в ранних работах отечественных гигиенистов и профпатологов воздействие токсичных веществ рассматривали как хронический стрессор, вызывающий напряжение систем адаптации [43, 44]. В настоящее время эта теория активно развивается в работах Сибирской школы профпатологов. В качестве перспективных биомаркеров исследуются окисленные продукты и молекулы системы антиоксидантной защиты, белки воспаления, эндотелиальные факторы [45–47]. Диагностика на основе биомаркеров представляет возможность выявления ранних признаков дезадаптации к воздействию токсичных веществ, предшествующих развитию хронических интоксикаций. Определение пациенток высокого риска позволит своевременно рекомендовать рациональное трудоустройство.

Многие репротоксиканты являются ядами политропного действия, и признаки гемато-, гепато-, нефротоксического действия могут свидетельствовать о риске нарушения репродуктивной функции. Так, в работах Шпагиной Л.А. [45] было доказано, что некоторые особенности течения железодефицитных анемий свидетельствуют о развитии заболевания в условиях воздействия органических растворителей. Проведено проспективное когортное исследование 483 женщин – маляров самолетостроительного предприятия. Основными вредными факторами производственной среды были органические растворители. Пиковая концентрация ксилола, толуола, бензина, ацетона, бутилацетата, уайт-спирита в воздухе рабочей зоны превышала предельно допустимую концентрацию (ПДК) в 2,5–6 раз, среднесменные концентрации соответствовали ПДК, стаж работы большинства (76,4%) обследованных был более 6 лет. Железодефицитные анемии выявлены у 36,4% женщин и отличались исчезновением гипохромии и микроцитоза эритроцитов, снижением регенерации эритроидного ростка, функции трансферрина, перераспределением железа с увеличением тканевого пула (маркер – ферритин). Выявлен мембранотоксический эффект органических растворителей, проявляющийся увеличением размеров эритроцита, снижением осмотической резистентности, дефицитом липидного компонента (увеличение жесткости мембраны) [45].

Неспецифические гематологические маркеры характерны для раннего периода контакта с различными промышленными ядами и включают транзиторные лейкопению или лейкоцитоз, эозинофилопению, лимфопению, ретикулоцитоз, качественные изменения в клетках крови (анизоцитоз, пойкилоцитоз, изменение диаметра эритроцитов, гиперсегментацию сегментоядерных нейтрофилов) [46]. Гипо- и апластические состояния – признак воздействия бензола, хлордихлорбензола, гексахлорциклогексана, стирола, этиленоксида, гемолиз развиваются при токсическом воздействии фенилгидразина, свинца, мышьяковистого водорода [46, 48]. Цитопении наблюдают при хронической урановой интоксикации [42].

Хорошо известны маркеры начинающейся интоксикации свинцом – появление в моче дельтааминолевулиновой кислоты, порфиринов и ретикулоцитоз крови. Железоперераспределительная анемия у контактирующих со свинцом свидетельствует о поздней диагностике интоксикации и в настоящее время практически не встречается [49].

Требует внимания и включение в группу риска профзаболеваний пациенток с транзиторными или стойкими признаками возможного гепатотоксического действия промышленных ядов – повышением стандартных биохимических маркеров, таких как трансаминазы, билирубин, гаммаглутамилтранспептидаза, снижением белково-синтетической и детоксикационной функции печени [45].

Для некоторых веществ и/или их метаболитов доступно прямое измерение в биологических жидкостях. Так, в моче и крови могут быть обнаружены тяжелые металлы (свинец, ртуть, кадмий, мышьяк), фталаты, бисфенол А, полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и моногидрокси-ПАУ. Повышение концентрации сверх установленных лимитов – фактор риска интоксикации, но может быть и следствием только факта экспозиции, без развития патологического процесса, что ограничивает диагностическую значимость [46, 49].

Изменение концентрации половых гормонов можно считать маркером воздействия эндокринных разрушителей. В центре профпатологии г. Новосибирска проведено одномоментное когортное исследование 142 женщин – маляров предприятия авиастроения, экспонированных к органическим растворителям с превышением ПДК в течение пяти лет и более, из них 37 – с установленным диагнозом хронической интоксикации органическими растворителями. Был выявлен выраженный дисбаланс гипофизарно-овариальной и гипофизарно-тиреоидной систем у экспонированных лиц, тяжесть которых усугублялась при развитии хронической интоксикации. Уровень фолликулостимулирующего гормона по сравнению с группой женщин без профвредностей был увеличен в 1,2 раза, лютеинизирующего гормона – в 1,6 раза, эстрадиола – в 2 раза. У больных с хронической интоксикацией органическими растворителями и нарушениями овариально-менструального цикла выявлено повышение тиреотропного гормона (субклинический гипотиреоз) и антител к тиреопероксидазе [41]. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности скринингового гормонального исследования женщин, работающих в условиях воздействия органических растворителей, при стаже более пяти лет.

По результатам исследования 865 женщин репродуктивного возраста предложены дополнительные диагностические критерии воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин с анемией: средний корпускулярный объем эритроцитов, среднее корпускулярное содержание гемоглобина, уровень сывороточного ферритина, эритропоэтина, концентрации растворимых трансферриновых рецепторов, индекс стимуляции нейтрофилов, коэффициент соотношения про- и антиоксидантной активности сыворотки крови, сывороточные концентрации интерлейкина-4, а также соотношения сывороточных концентраций интерлейкина-1β и интерлейкина-4, ФНО-α и интерлейкина-4 [50].

Таким образом, дальнейшие разработки в области биомаркерной диагностики являются перспективным направлением совершенствования управления рисками репродуктивному здоровью работающих женщин.

Заключение

В условиях современного производства риск для здоровья работающих женщин все еще остается достаточно высоким. Вместе с тем совершенствуются методы управления рисками. Интегрированный пациентоориентированный подход к профилактике, включая качественное проведение медицинских осмотров, консультирование по вопросам репродуктивного здоровья, доступность специализированной медицинской помощи, представляет возможность снизить вероятность развития профессионально обусловленной патологии.

References

  1. Суринов А.Е., ред. Российский статистический ежегодник 2017: Стат.сб./Росстат. М.; 2017. 686 с. [Surinov A. ed. Russian Statistical Yearbook 2017: Stat .book/Rosstat. Surinov A., Baranov E., Bezborodova T., Bugakova N., Gelvanovsky M. Gokhberg L. et al. М.: 2017. 686 p.(in Russian)].
  2. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2017 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2018. 268 с. [About population sanitary and epidemiological wellbeing in Russian Federation in year 2017: State Report. М.: Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing, 2018. 268 р.(In Russian)].
  3. Сивочалова О.В., Фесенко М.А., Гайнуллина М.К., Денисов Э.И., Голованева Г.В. Профессиональный риск нарушений, проблемы и принципы прогнозирования их у работников при воздействии химических факторов. Медицина труда и экология человека. 2015; 4: 192-8. [Sivochalova O.V., Fesenko M.A., Gainullina M.K., Denisov E.I., Golovaneva G.V. Occupational risk for reproductive disturbances, problems and principles of their prediction in workers exposed to chemical factors. Мedicina-truda-i-ehkologiya-cheloveka / Occupational medicine and human ecology. 2015;4:192-198. (in Russian)].Фесенко М.А., Федорова Е.В. Влияние вредных производственных факторов на репродуктивную систему работников. Медицина труда и промышленная экология. 2017; 9: 201-2. [Fesenko M.A., Fedorova E.V. Influence of occupational hazards on workers’ reproductive system. Med Tr Prom Ekol 2017; 9: 201-202. (in Russian)].
  4. Измеров Н.Ф., Сивочалова О.В., Фесенко М.А., Денисов Э.И., Голованева Г.В. Проблема сохранения репродуктивного здоровья работников при воздействии вредных факторов производственной окружающей среды. Вестник Российской академии медицинских наук. 2012; 67(12): 47-53. [Izmerov N.F., Sivochalova O.V., Fesenko M.A., Denisov E.I., Golovaneva G.V. The issues of workers reproductive health protection from harmful occupational and enviromenral exposures. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2012;(12):47-53. (in Russian)]
  5. Archibong A.E., Rideout M.L., Harris K.J., Ramesh A. Oxidative stress in reproductive toxicology. Curr. Opin. Toxicol. 2018; 7: 95-101. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2017.10.004.
  6. Sifakis S., Androutsopoulos V.P., Tsatsakis A.M., Spandidos D.A. Human exposure to endocrine disrupting chemicals: effects on the male and female reproductive systems. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2017; 51: 56-70. https://doi.org/10.1016/j.etap.2017.02.024.
  7. Сыркашева А.Г., Долгушина Н.В., Яроцкая Е.Л. Влияние антропогенных химических веществ на репродукцию. Акушерство и гинекология. 2018; 3: 16-21. [Syrkasheva A.G., Dolgushina N.V., YArockaya E.L. Effects of anthropogenic chemicals on reproduction. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2018;3:16-21. (in Russian)] [DOI 10.18565/aig.2018.3.16-21]
  8. Измеров Н.Ф., ред. Профессиональная патология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011. 777 с. [Izmerov N.F., ed. Occupational medicine. National Guidelines. Prokopenko L.V., Izmerova N.I., Denisov E.I., Lagutina G.N., Sorkina N.S., Tihonova G.I. M.: GEOTAR, 2011. 777s. (in Russian)].
  9. Mínguez-Alarcón L., Souter I., Williams P.L., Ford J.B., Hauser R., Chavarro J.E. et al. Occupational factors and markers of ovarian reserve and response among women at a fertility centre. Occup. Environ. Med. 2017; 74(6): 426-31. https://doi.org/10.1136/oemed-2016-103953.
  10. Rattan S., Brehm E., Gao L., Niermann S., Flaws J.A. Prenatal exposure to di(2-ethylhexyl) phthalate disrupts ovarian function in a transgenerational manner in female mice. Biol. Reprod. 2018; 98(1): 130-45. https://doi.org/10.1093/biolre/iox154.
  11. Liao K.W., Kuo P.L., Huang H.B., Chang J.W., Chiang H.C., Huang P.C. Increased risk of phthalates exposure for recurrent pregnancy loss in reproductive-aged women. Environ. Pollut. 2018; 241: 969-77. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2018.06.022.
  12. Coker E., Liverani S., Ghosh J.K., Jerrett M., Beckerman B., Li A. et al. Multi-pollutant exposure profiles associated with term low birth weight in Los Angeles County. Environ. Int. 2016; 91: 1-13. https://doi.org/10.1016/j.envint.2016.02.011.
  13. Andersen H.R., Tinggaard J., Grandjean P., Jensen T.K., Dalgård C., Main K.M. Prenatal pesticide exposure associated with glycated haemoglobin and markers of metabolic dysfunction in adolescents. Environ. Res. 2018; 166: 71-7. https://doi.org/10.1016/j.envres.2018.05.032.
  14. Казанцева Е.В., Долгушина Н.В., Донников А.Е., Беднягин Л.А., Баранова Е.Е., Терешков П.П. Влияние пренатальной экспозиции бенз(а)пирена, стирола и формальдегида на массу тела при рождении в зависимости от полиморфизмов генов детоксикации. Акушерство и гинекология. 2016; 7: 68-78. [Kazanceva E.V., Dolgushina N.V., Donnikov A.E., Bednyagin L.A., Baranova E.E., Tereshkov P.P. Impact of prenatal exposure to benz[a]pyrene, styrene, and formaldehyde on birth weight in relation to detoxification system gene. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016;7:68-78. (in Russian)]. DOI 10.18565/aig.2016.7.68-78
  15. Долгушина Н.В., Казанцева Е.В., Терешков П.П., Пивоварова Л.В. Роль детоксикационной терапии в профилактике задержки роста плода. Гинекология. 2016; 18(2): 19-23. [Dolgushina N.V., Kazanceva E.V., Tereshkov P.P., Pivovarov L.V. The role of detoxification therapy in fetal growth restriction prevention. Ginekologiya/Gynecology 2016; 18(2): 19-23. (in Russian)].
  16. Казанцева Е.В., Долгушина Н.В., Донников А.Е., Баранова Е.Е., Пивоварова Л.В. Малая масса тела новорожденных: сочетанное влияние полиморфизмов генов глутатион-S-трансферазы (GST) и пренатальной экспозиции к кадмию и свинцу. Акушерство и гинекология. 2014; 10: 72-80. [Kazanceva E.V., Dolgushina N.V., Donnikov A.E., Baranova E.E. Newborn low birth weight: Combined impact of glutathione-S-transferase gene polymorphisms and prenatal exposure to cadmium and lead. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2014;10:72-80.(in Russian)]
  17. Qi J., Lai Y., Liang C., Yan S., Huang K., Pan W. et al. Prenatal thallium exposure and poor growth in early childhood: A prospective birth cohort study. Environ. Int. 2019; 123: 224-30. https://doi.org/10.1016/j.envint.2018.12.005.
  18. Bashash M., Thomas D., Hu H., Martinez-Mier E.A., Sanchez B.N., Basu N. et al. Prenatal fluoride exposure and cognitive outcomes in children at 4 and 6-12 years of age in Mexico. Environ. Health Perspect. 2017; 125(9): 097017. https://doi.org/10.1289/EHP655.
  19. Heck J.E., Park A.S., Qiu J., Cockburn M., Ritz B. Risk of leukemia in relation to exposure to ambient air toxics in pregnancy and early childhood. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2014; 217(6): 662-8. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2013.12.003.
  20. Saenen N.D., Vrijens K., Janssen B.G., Madhloum N., Peusens M., Gyselaers W. et al. Placental nitrosative stress and exposure to ambient air pollution during gestation: a population study. Am. J. Epidemiol. 2016; 184(6): 442-9. https://doi.org/10.1093/aje/kww007.
  21. Neven K.Y., Saenen N.D., Tarantini L., Janssen B.G., Lefebvre W., Vanpoucke C. et al. Placental promoter methylation of DNA repair genes and prenatal exposure to particulate air pollution: an ENVIRONAGE cohort study. Lancet Planet. Health. 2018; 2(4): e174-83. https://doi.org/10.1016/S2542-5196(18)30049-4.
  22. Vadillo-Ortega F., Osornio-Vargas A., Buxton M.A., Sánchez B.N., Rojas-Bracho L., Viveros-Alcaráz M. et al. Air pollution, inflammation and preterm birth: a potential mechanistic link. Med. Hypotheses. 2014; 82(2): 219-24. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2013.11.042.
  23. Lavigne E., Yasseen A.S. 3rd, Stieb D.M., Hystad P., van Donkelaar A., Martin R.V. et al. Ambient air pollution and adverse birth outcomes: Differences by maternal comorbidities. Environ. Res. 2016; 148: 457-66. https://doi.org/10.1016/j.envres.2016.04.026.
  24. Clemens T., Turner S., Dibben C. Maternal exposure to ambient air pollution and fetal growth in North-East Scotland: A population-based study using routine ultrasound scans. Environ. Int. 2017; 107: 216-26. https://doi.org/10.1016/j.envint.2017.07.018.
  25. Conforti A., Mascia M., Cioffi G., De Angelis C., Coppola G., De Rosa P. et al. Air pollution and female fertility: a systematic review of literature. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018; 16(1): 117. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0433-z.
  26. Морозова Т.В., Фесенко М.А. Оценка влияния вредных производственных факторов на здоровье женщин – работниц современной полимерперерабатывающей промышленности. Здоровье населения и среда обитания. 2012; 12: 25-7. [Morozova T.V., Fesenko M.A. Assessment of harmful factors on workers women’s health in modern polimer processing industry. Zdorov’e naseleniya i sreda obitaniya/Public health and the environment. 2012; 237(12):25-27. (in Russian)]
  27. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Available et: https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/07/Table4.pdf
  28. Wick P., Malek A., Manser P., Meili D., Maeder-Althaus X., Diener L. et al. Barrier capacity of human placenta for nanosized materials. Environ. Health Perspect. 2010; 118(3): 432-6. 1 https://doi.org/0.1289/ehp.0901200.
  29. Hougaard K.S., Campagnolo L., Chavatte-Palmer P., Tarrade A., Rousseau-Ralliard D., Valentino S. et al. A perspective on the developmental toxicity of inhaled nanoparticles. Reprod. Toxicol. 2015; 56: 118-40. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2015.05.015.
  30. Ema M., Hougaard K.S., Kishimoto A., Honda K. Reproductive and developmental toxicity of carbon-based nanomaterials: A literature review. Nanotoxicology. 2016; 10(4): 391-412. https://doi.org/10.3109/17435390.2015.1073811.
  31. Manangama G., Migault L., Audignon-Durand S., Gramond C., Zaros C., Bouvier G. et al. Maternal occupational exposures to nanoscale particles and small for gestational age outcome in the French Longitudinal Study of Children. Environ. Int. 2019; 122: 322-9. https://doi.org/10.1016/j.envint.2018.11.027.
  32. Harris G., Thompson W.D., Fitzgerald E., Wartenberg D. The association of PM(2.5) with full term low birth weight at different spatial scales. Environ. Res. 2014; 134: 427-34. https://doi.org/10.1016/j.envres.2014.05.034.
  33. Li X., Huang S., Jiao A., Yang X., Yun J., Wang Y. et al. Association between ambient fine particulate matter and preterm birth or term low birth weight: An updated systematic review and meta-analysis. Environ. Pollut. 2017; 227: 596-605. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2017.03.055.
  34. Qian Z., Liang S., Yang S., Trevathan E., Huang Z., Yang R. et al. Ambient air pollution and preterm birth: A prospective birth cohort study in Wuhan, China. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2016; 219(2): 195-203. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2015.11.003.
  35. Yang S., Tan Y., Mei H., Wang F., Li N., Zhao J. et al. Ambient air pollution the risk of stillbirth: A prospective birth cohort study in Wuhan, China. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2018; 221(3): 502-9. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2018.01.014.
  36. Фесенко М.А., Сивочалова О.В., Федорова Е.В. Профессиональная обусловленность заболеваний репродуктивной системы у работниц, занятых во вредных условиях труда. Анализ риска здоровью. 2017; 3: 92-100. https://doi.org/10.21668/health.risk/2017.3.11. [Fesenko M.A., Sivochalova O.V., Fedorova E.V. Occupational reproductive system diseases in female workers employed an workplaces with harmful working conditions. Analiz riska zdorov’yu / Analysis of health risk. 2017;3: 92-100. (in Russian)]
  37. Cano-Sancho G., Ploteau S., Matta K., Adoamnei E., Louis G.B., Mendiola J. et al. Human epidemiological evidence about the associations between exposure to organochlorine chemicals and endometriosis: Systematic review and meta-analysis. Environ. Int. 2018; 123: 209-23. https://doi.org/10.1016/j.envint.2018.11.065.
  38. Pollack A.Z., Louis G.M., Chen Z., Peterson C.M., Sundaram R., Croughan M.S. et al. Trace elements and endometriosis: the ENDO study. Reprod. Toxicol. 2013; 42: 41-8. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2013.05.009.
  39. Louis G.M., Peterson C.M., Chen Z., Hediger M.L., Croughan M.S., Sundaram R. et al. Perfluorochemicals and endometriosis: the ENDO study. Epidemiology. 2012; 23(6): 799-805. https://doi.org/10.1097/EDE.0b013e31826cc0cf.
  40. Кудряшова Н.Э., Шпагина Л.А., Пекарев О.Г. Состояние гипофизарно-гонадной и гипофизарно-тиреоидной системы у женщин высокого профессионального риска с нарушениями овариально-менструальной функции. Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. 2006; 4(3): 26-30. [Kudryashova N.E., Shpagina L.A., Pekarev O.G. The pituitary-gonadal and pituitary-thyroid system in women with high occupational health risk and impaired ovarian-menstrual function. Vestnik Novosibirskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Biologiya, klinicheskaya medicina / Bulletin of Novosibirsk State University. Issue Biology, Clinical medicine. 2006;4(3):26-30. (in Russian).]
  41. Паначева Л.А., Шпагина Л.А., Мусатова А.С., Люлина Н.В. Проблема онкологической заболеваемости в условиях отдаленного воздействия токсико-радиационного фактора. Бюллетень СО РАМН. 2002; 3: 28-31. [Panacheva L.A., Shpagina L.A., Musatova A.S., Lyulina N.V. Problem of prevalence of oncological diseases in remote period of toxic-radiation exposure. Byulleten’ SO RAMN / Bulletin of SB of RAMS. 2002;№ 3:28-31. (in Russian)]
  42. Давыдовский И.В. Проблема причинности в медицине (этиология). М.: Медгиз; 1962. 175 с. [Davydovskij I.V. Problem of causation in medicine (ethiology). M.: Gos. izd-vo med. lit., 1962. 176 s. (in Russian)]
  43. Копанев В.А., Коваленко Л.Г., Герасимов Е.А. Использование оценок адаптационных реакций в качестве критериев вредного действия промышленных ядов. В кн.: Горбачев Е.М., ред. Комплексная гигиеническая оценка условий труда и охрана здоровья промышленных рабочих Сибири. Московский НИИ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. М.; 1990: 117-24. [Kopanev V.A., Kovalenko L.G., Gerasimov E.A. Using of adaptation reaction assessment as a criteria of harmful impact of industrial toxicants. V kn.: Kompleksnaya gigienicheskaya ocenka uslovij truda i ohrana zdorov’ya promyshlennyh rabochih Sibiri. M.:1990:117-124. (in Russian)]
  44. Шпагина Л.А., Лосева М.И., Сухаревская Т.М., Шарапов В.И., Сазонова О.В., Третьяков С.В. Оптимизация диагностики и лечения анемий в условиях воздействия органических растворителей ароматического ряда. Терапевтический архив. 1996; 68(12): 15-9. [Shpagina L.A., Loseva M.I., Suharevskaya T.M., Sharapov V.I., Sazonova O.V., Tret’yakov S.V. Optimization of diagnostic and treatment of anemia caused by exposure of organic solvents. Terapevticheskii arkhiv. 1996;12:15. (in Russian)]
  45. Зюбина Л.Ю., Шпагина Л.А., Паначева Л.А. Профессионально обусловленные гемопатии и профессиональные заболевания крови. Медицина труда и промышленная экология. 2008; 11: 15-20.[Zyubina L.Yu., Shpagina L.A., Panacheva L.A. Industrially mediated hemopathies and occupational diseases of blood. Med Tr Prom Ekol. 2008;11:15-20 (in Russian)]
  46. Наумова О.В., Кудаева И.В., Маснавиева Л.Б., Дьякович О.А., Белик В.П. Молекулярно-генетические вопросы формирования эндотелиальной дисфункции у лиц, экспонированных ртутью. Медицина труда и промышленная экология. 2017; 1: 10-3. [Naumova O.V., Kudaeva I.V., Masnavieva L.B., D’yakovich O.A., Belik V.P. Molecular genetic aspects of endothelial dysfunction in individuals exposed to mercury. Med Tr Prom Ekol. 2017;№ 1:10–13. (in Russian)]
  47. Sun P., Guo X., Chen Y., Zhang W., Duan H., Gao A. VNN3, a potential novel biomarker for benzene toxicity, is involved in 1, 4-benzoquinone induced cell proliferation. Environ. Pollut. 2018; 233: 323-30.
  48. Кузьмина Л.П., Соркина Н.С., Хотулева А.Г., Безрукавникова Л.М., Артемова Л.В. Проблема «Свинец и здоровье работающих» в условиях современного производства. Медицина труда и промышленная экология. 2018; 4: 14-8. [Kuzmina L.P., Sorkina N.S., Khotuleva A.G., Bezrukavnikova L.M., Artemova L.V. The problem “lead and health of workers” in the conditions of modern industry. Med Tr Prom Ekol. 2018;4:14-18(in Russian).]
  49. Хаятова З.Б., Шпагина Л.А. Диагностическое значение комплексного обследования женщин с анемией на фоне воспалительных заболеваний внутренних половых органов. Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. 2007; 5(2): 19-23. [Khayatоvа Z.B., Shpagina L.А. Diagnostic value of complex examination of women with anemia on the background of inflammatory diseases of internal genital organs. Vestnik Novosibirskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Biologiya, klinicheskaya medicina / Bulletin of Novosibirsk State University. Issue Biology, Clinical medicine. 2007;5(2):19-23 (in Russian)]

Received 01.04.2019

Accepted 19.04.2019

About the Authors

Igor O. Marinkin, MD, PhD, Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Rector of Novosibirsk State Medical University, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of Novosibirsk State Medical University. Phone +7 (383) 2223204 e-mail mkb-2@yandex.ru
Address 52, Krasny Prospect, Novosibirsk, Russian Federation 630091
Lyubov A. Shpagina, MD, PhD, Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Head of the Department of Internal medicine and medical rehabilitation of Novosibirsk State Medical University. Head doctor of Novosibirsk City Hospital №2. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0871-7551 Phone. +7(383)2799945,
e-mail: mkb-2@yandex.ru
Address 21, Polzunova street, Novosibirsk, Russian Federation 630051;
Olga S. Kotova, MD, PhD assistant professor of the Department of Internal medicine and medical rehabilitation of Novosibirsk State Medical University; therapist of Novosibirsk City Hospital №2. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0724-1539 Phone. +7(383)2799945, e-mail: ok526@yandex.ru
Address 21, Polzunova street, Novosibirsk, Russian Federation 630051.
Lyudmila A. Panacheva MD, PhD, Professor of the Department of Internal medicine and medical rehabilitation of Novosibirsk State Medical University; therapist of Novosibirsk City Hospital №2.
Address 21, Polzunova street, Novosibirsk, Russian Federation 630051.
Zulfiya B. Hayatova MD, PhD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of Novosibirsk State Medical University. Phone +7 (383) 2223204
e-mail mkb-2@yandex.ru
Address 52, Krasny Prospect, Novosibirsk, Russian Federation 630091
Valentina V. Evchenko gynaecologist of Novosibirsk City Hospital №2. Phone. +7(383)2799945, e-mail: mkb-2@yandex.ru
Address 21, Polzunova street, Novosibirsk, Russian Federation 630051.

For citation: Marinkin I.O., Shpagina L.A., Kotova O.S., Panacheva L.A., Khayatova Z.B., Evchenko V.V. Biological markers for the effects of reproductive toxicants in working women.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2019; (10): 43-50. (in Russian).
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.10.43-50

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.