Крупномасштабные международные исследования микробиома человека Human Microbiome Project (HMP) [1] и Project Eldermet [2] показали, что это сложная многокомпонентная саморегулирующаяся система, состоящая из бактерий, простейших, грибов, нематод (гельминтов) и вирусов. Совокупный геном всех микробных клеток составляет 9,9 млн, что примерно в 500 раз превышает геном собственных клеток человеческого организма [3]. Наибольшую часть генома составляют бактерии. С помощью молекулярных методик идентифицировано более 40 000 бактериальных штаммов, общий вес которых в организме составляет около 2 кг [4].
Микробиом тесно взаимосвязан с жизнедеятельностью человека, поскольку колонизирует его органы и ткани, включая кожу, ротовую полость, верхние дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и репродуктивные органы. Эксперты считают, что изменение микробиома непосредственно влияет на переход «здоровье – болезнь», и развитие наших знаний в этом направлении может радикально изменить современную медицину [5].
Одним из важных микробиомов женского организма является вагинальный микробиоценоз. Устойчивость экосистемы влагалища определяется множеством факторов эндогенного и экзогенного происхождения, поэтому ее можно назвать своеобразным барометром гомеостаза организма. Нарушение вагинального микробиоценоза вызывают стресс, инфекционные, эндокринные и аллергические заболевания, антибактериальная и гормональная терапия, снижение иммунной защиты организма, хронические запоры, курение, недостаток витаминов и/или микроэлементов, характер питания. Изменение баланса вагинальной микрофлоры происходит под влиянием сексуального поведения женщин, при частой смене половых партнеров, во время аногенитальных контактов, при повреждениях эпителиального покрова в результате трещин, расчесов, а также при чрезмерной гигиене половых органов [6–9].
Основными представителями микрофлоры влагалища женщин репродуктивного возраста являются молочнокислые анаэробные бактерии, принадлежащие к семейству Lactobacilli. Лактобактерии поддерживают постоянство состава вагинальной экосистемы и играют важную роль в неспецифической защите организма от инфекционной агрессии. Покрывая слизистую оболочку влагалища и шейки матки в виде биопленки, они препятствуют адгезии к ней других микроорганизмов, в том числе патогенных, ограничивая доступ к питательной среде. Непосредственно контактируя с эпителиоцитами, лактобактерии стимулируют механизмы защиты организма человека, в том числе регенерацию слизистой оболочки, влияют на синтез антител, активизируют фагоцитоз, продукцию лизоцима, а также других факторов гуморальной иммунной защиты (интерферонов, цитокинов). Кроме того, они обладают антагонистическими свойствами к некоторым представителям кишечной флоры – кишечной палочке, протею, клебсиелле, предохраняя влагалище от их контаминации. В процессе своей жизнедеятельности лактобактерии продуцируют перекись водорода и, расщепляя гликоген из слизистой оболочки влагалища, образуют молочную кислоту, создавая среду с низким уровнем кислотности (рН 3,5–4,5), неблагоприятную для размножения большинства микроорганизмов [10]. Таким образом, главные функции лактобактерий во влагалище – поддерживать кислую среду, подавлять рост условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) и препятствовать проникновению ИППП.
Тем не менее, небольшое количество УПМ (не более 5% от общего количества вагинальной микрофлоры) во влагалище всегда присутствует. Среди них выделяют различные виды стрептококков и стафилококков, анаэробные бактерии (пептококки, пептострептококки, атопобиум, превотеллы, виелонеллы, фузобактерии и др.), представители кишечной группы, коринебактерии, гарднереллы, микоплазмы, грибы рода Candida и многие другие [11].
Наиболее частым нарушением вагинального микробиоценоза является бактериальный вагиноз (БВ), который выявляется у 40–50% женщин, имеющих жалобы на патологические вагинальные выделения [12].
Согласно международной классификации болезней (МКБ-10) БВ не является заболеванием. Эксперты Центра по контролю и профилактике болезней США (CDC, 2015) [13] определяют БВ как полимикробный клинический синдром, который характеризуется не простым уменьшением количества лактобактерий, а замещением штаммов, вырабатывающих перекись водорода, что означает снижение количества или качества лактобактерий, другими видами анаэробных микроорганизмов (Prevotella, Mobiluncus), G.vaginalis, M.hominis, Ureaplasma, а также многочисленных некультивируемых анаэробов.
Увеличение концентрации анаэробной микрофлоры вызывает расщепление вагинальной слизи и появление жидких гомогенных молочно-серых выделений с неприятным аминным запахом. При этом современные молекулярные методики выявляют все большее разнообразие микроорганизмов, ассоциированных с БВ [14].
Наряду с разрастанием анаэробной микрофлоры ключевую роль в патогенезе БВ играет G. vaginalis, которая при повышенном рН прилипает к клеткам вагинального эпителия, образуя на его поверхности плотные биопленки, на которых колонизируются другие УПМ, в том числе A. vaginae [15]. В результате доминирующий микроб, если он обнаруживается, всегда находится в синергизме с другими микроорганизмами. В то же время обнаружение G. vaginalis является не обязательным критерием БВ [16, 17].
В клинической практике диагноз БВ обычно устанавливается на основании критериев Амселя [18] (не менее трех): наличия специфических белей из половых путей, увеличении рН вагинальной среды (>4,5), аминного или «рыбного» запаха выделений и обнаружении «ключевых клеток» при микроскопии вагинального мазка. Чувствительность критериев Амселя для диагностики БВ составляет 92% и специфичность – 77%. Оценка критериев Nugent или Hay Ison, высоко информативных при БВ, требует больше времени, финансовых и экспертных ресурсов и поэтому в основном используется в научных исследованиях. Идентификация возбудителей с помощью микроскопии вагинального мазка в клинической практике менее информативна. Даже во влажном мазке выявляемость трихомонад составляет всего 62%, грибов – 22%, гонококков или хламидий – 30% [19]. Идентификация УПМ методом ПЦР или культуральным способом также не рекомендуется.
Исследование отделяемого цервикального канала проводится для исключения ИППП (Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeaе и Mycoplasma genitalium), в большинстве случаев протекающих бессимптомно и потому называемых «скрытыми инфекциями» [13, 20, 21]. При БВ цервикальный канал, как правило, интактен, а УПМ локализуется на поверхности клеток вагинального эпителия.
БВ характеризуется замещением нормальной лактобацилярной микрофлоры большим количеством анаэробных микроорганизмов, рост которых не сопровождается воспалительной реакцией, и поэтому при микроскопии вагинального мазка количество лейкоцитов не будет превышать 20 в поле зрения. Увеличение лейкоцитов свидетельствует о присоединении аэробных микроорганизмов, таких как стрептококки, стафилококки, кишечная группа бактерий (аэробный вагинит) или трихомонады.
Лечение БВ рекомендуется всем женщинам с жалобами на патологические вагинальные выделения, и исчезновение клинических симптомов свидетельствует о ее эффективности. Однозначного мнения о лечении бессимптомного БВ пока не существует [13, 20, 21].
Препаратами выбора при БВ являются производные нитроимидазола и клиндамицин:
- Клиндамицин (300 мг 2 р./сут внутрь 7 дней, вагинальный крем 2% 5 г 7 дней, свечи 100 мг вагинально 3 дня, вагинальный крем 2% 5 г 3 дня);
- Тинидазол (2 г внутрь 2 дня, 1 г внутрь 5 дней);
- Метронидазол (500 мг 2 р./сут внутрь 5–7 дней, вагинальный гель 0,75% 5 г ежедневно 5 дней).
Исследования показали, что преимуществ в эффективности лечения эпизода БВ нет ни у одной из схем терапии [22], однако местное использование антибактериальных средств значительно реже вызывает побочные эффекты [23]. При наличии лейкоцитарной реакции (количество лейкоцитов в вагинальном мазке более 20 в поле зрения), свидетельствующей об увеличении аэробной микрофлоры (аэробный вагинит), назначение клиндамицина, обладающего сочетанной антианаэробной и антиаэробной активностью [24], предпочтительнее. Эффективность 3-дневного курса терапии (клиндамицин свечи 100 мг вагинально) не уступает 7-дневному применению клиндамицина [25] или метронидазола [26] и обеспечивает большую комплаентность со стороны пациенток [25]. О наличии острого аэробного воспаления также может свидетельствовать резкое увеличение рН вагинального отделяемого до 6 и выше, что позволяет с использованием только тест-полоски проводить дифференцированный диагноз с БВ, при котором показатель рН находится в пределах 4,5–5,5 [27].
Распространенная в нашей стране практика дополнительной идентификации и специфического лечения генитальных микоплазм (U. parvum, U. urealyticum, M. hominis) при БВ не проводится [13, 20, 21].
Стандартная терапия клиндамицином/метронидазолом подавляет рост абсолютного большинства ассоциированных с БВ микроорганизмов, в том числе и микоплазм. В исследованиях in vitro [28–30] было показано отсутствие негативного влияния производных нитроимидазола и клиндамицина на рост нормальной лактобациллярной флоры.
Использование антисептиков при БВ полноценной доказательной базы не имеет, но многие исследования [31–33] демонстрируют их эффективность. Имея широкий спектр антимикробного действия путем неспецифического разрушения мембран бактериальных клеток, они способствуют эрадикации вагинальной микробиоты, ассоциированной с БВ, и реколонизации лактобактерий. В то же время чрезмерное использование антисептических растворов, в том числе для спринцевания, значительно повышает риск развития вагинального дисбиоза [6].
У более 50% женщин симптомы БВ рецидивируют в течение 12 мес после лечения [34]. Рекомендованные схемы терапии рецидива и первичного эпизода БВ не отличаются [13, 20].
Одной из причин хронизации процесса являются бактериальные пленки, формирующие невосприимчивость микроорганизмов к действию антибактериальных и антисептических средств [35]. Биопленки на 90% состоят из G. vaginalis и на 10% – из других микроорганизмов. В биопленках рецидивирующего БВ значительно возрастает частота выявления A. vaginae [15]. По данным многоцентрового исследования, проведенного в РФ в 2015 году с участием 496 женщин с БВ [36], колонизация влагалища A. vaginae при первичном эпизоде БВ составила 14,7%, тогда как при рецидивирующем течении – 74,6%. A. vaginae слабо чувствителен к метронидазолу и согласно Федеральным клиническим рекомендациям [21] предпочтительнее проводить местную терапию клиндамицином. Сравнительный анализ эффективности лечения рецидивов БВ показал, что частота повторных эпизодов заболевания при применении метронидазола (5г 0,75% геля вагинально 5 дней) составила 60,4% и была в 2 раза выше, чем при использовании клиндамицина (далацин, Пфайзер) (5г 2% крема вагинально 6 дней) (р<0,05) [36].
У женщин с тремя и более рецидивами БВ за последние 12 мес дополнительно может рекомендоваться длительная супрессивная антибактериальная терапия в течение 4–6 мес [13, 20], что позволяет в два раза снизить частоту рецидивов БВ в сравнении с плацебо, но увеличивает риск развития вагинального кандидоза. Более того, наличие протективного действия после окончания терапии дискуссионно [37].
Есть данные о снижении рецидивов БВ при сочетанном применении антибиотиков с противогрибковыми препаратами [38, 39].
Одной из причин рецидивирования БВ считается недостаточное восстановление нормальной микрофлоры влагалища после антибактериального лечения. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям (2015) [21], должен проводиться второй этап терапии пробиотиками, содержащими живые лактобактерии. Дополнительное назначение вагинальных пробиотиков в течение 2–3 месяцев после стандартного лечения БВ клиндамицином [40] или метронидазолом [41] достоверно снижает риск рецидивов БВ в сравнении с плацебо. По данным мета-анализа 12 исследований с участием 1304 женщин пробиотики значительно улучшают эффективность лечения БВ [42]. Восстановлению колоний лактобактерий и подавлению роста анаэробной микрофлоры помогает закисление влагалища с помощью вагинальных таблеток, содержащих молочную, аскорбиновую или другие кислоты [22], но полноценная доказательная база у данного метода, как и у пробиотиков, пока отсутствует.
Учитывая взаимосвязь БВ с сексуальной активностью женщины половое воздержание также может являться одним из методов его профилактики [42]. Было доказано, что использование презерватива и комбинированных оральных контрацептивов (КОК) снижает риск рецидива БВ [43]. В ретроспективном исследовании 682 женщин, использующих различные методы контрацепции было показано, что КОК позитивно влияют на вагинальный микробиом. У женщин, принимающих эстроген-содержащие контрацептивы, в сравнении с использующими презерватив на 70% реже встречалась микрофлора, ассоциированная с БВ, и в 2 раза чаще выявлялись лактобактерии, продуцирующие перекись водорода [44].
Нарушение вагинального микробиоценоза у беременных достоверно повышает риск преждевременных родов, восходящего инфицирования плода и послеродовых гнойно-септических осложнений [45, 46]. Согласно международным рекомендациям [13, 20], всем беременным с симптомами БВ независимо от срока беременности для профилактики перинатальных и акушерских осложнений проводится терапия клиндамицином или метронидазолом по стандартной схеме. В то же время опубликованный в 2013 году мета-анализ 21 исследования с участием 7847 беременных женщин с БВ (с симптомами и без) показал, что несмотря на высокую эффективность антибактериальной терапии по эрадикации инфекции, риск преждевременных родов (OR 0,88, 95% CI 0,71–1,09) и преждевременного разрыва плодных оболочек (OR 0,74, 95% CI 0,30–1,84) достоверно не снижается [47]. В своих комментариях к данному обзору R.F. Lamont указывает [48], что неэффективность терапии БВ в профилактике перинатальных осложнений была обусловлена включением в мета-анализ ряда исследований с применением нерекомендуемых при БВ препаратов (пенициллины, макролиды), не проводился анализ срока беременности при проведении лечения и сравнительная оценка лечения при наличии симптомов и бессимптомном течении БВ. Для обеспечения эффективности терапии БВ в профилактике преждевременных родов, по его мнению, необходимо соблюдение следующих условий:
- использовать антибиотики с доказанной эффективностью при БВ (клиндамицин);
- назначать лечение только при подтвержденном диагнозе БВ;
- антибактериальная терапия должна проводиться на ранних сроках беременности, до того как инфекционно-воспалительный процесс приведет к необратимым изменениям в фето-плацентарном комплексе.
Анализ пяти плацебо-контролируемых исследований с участием 3616 беременных с БВ показал, что назначение клиндамицина в первом триместре беременности на 40% снижает риск преждевременных родов и на 80% – поздних выкидышей [49].
Cогласно отечественным рекомендациям антибиотики из группы нитроимидазола и линкозамидов в первом триместре беременности не рекомендуются [21], и назначаются вагинальные антисептики широкого спектра действия, безопасность которых подтверждена на любом сроке беременности и в период грудного вскармливания.
Заключение
БВ характеризуется комплексными изменениями вагинального микробиоценоза, в основе которых лежит замещение лактобактерий, продуцирующих перекись водорода, большим количеством УПМ, преимущественно анаэробов, что сопровождается появлением жидких молочно-серых выделений с аминным запахом. Увеличение рН вагинальной среды способствует адгезии G. vaginalis, A. vaginae и других микробов на клетках эпителия и образованию биопленок, формирующих устойчивость к антибактериальной терапии и рецидивированию симптомов БВ. При этом диагноз БВ в клинической практике рекомендуется устанавливать с помощью критериев Амселя, с учетом их простоты, доступности и высокой информативности. Дополнительная идентификация возбудителей не производится.
Препаратами выбора для лечения БВ являются производные нитроимидазола и линкозамиды. Рекомендуемые схемы терапии рецидива и первичного эпизода не отличаются, только местное использование антибактериальных средств реже вызывает подобные эффекты. При рецидивирующем течении БВ, учитывая частую выявляемость A. vaginae и его низкую чувствительность к метронидазолу, предпочтение нужно отдавать местному лечению клиндамицином. Эффективность трех- и семидневного курса терапии не отличается и имеет преимущества в комплаентности пациента к терапии
Универсальных рекомендаций для профилактики рецидивов на сегодня не существует, что связано с мультифакторностью причин и полиморфизмом возбудителей БВ. Но очевидно, что только антибактериальной терапии для этого не достаточно, поэтому проводится поиск альтернативных средств и методов. Кроме того, необходимо выявление и устранение всех возможных факторов риска, ассоциированных с рецидивированием БВ.
