В настоящее время ожирение, особенно высокой степени, широко распространено как среди взрослого населения, так и среди детей. Примерно 1,6 млрд взрослого населения (от 15 лет и старше) имеют избыточный вес (индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м2) и около 400 млн взрослого населения страдают ожирением [1, 2]. Ожирение отмечается в различных популяциях, но значительно превалирует в развитых странах. Не существует такой области в мире, где бы не имело место данное заболевание и связанные с ним осложнения.
Из всех существующих показателей для измерения степени ожирения основным является ИМТ, который рассчитывается как масса тела в килограммах, деленная на рост в метрах, возведенный в квадрат [3].
Ожирение является ключевым фактором риска как серьезных хронических заболеваний, так и нарушений функции репродуктивной системы. Было выявлено, что у женщин с ожирением частота бесплодия в три раза выше, чем у женщин с нормальным ИМТ [4]. У таких пациенток даже при наличии нормального овуляторного цикла отмечается снижение фертильности [5–7].
Ожирение является фактором риска развития различных акушерских осложнений (артериальная гипертензия, гестационный сахарный диабет, преждевременный разрыв плодных оболочек, гипоксия плода и др.) и связано с увеличением материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (высокая частота преждевременных родов, более низкая оценка новорожденных по шкале Апгар, необходимость лечения новорожденных в условиях реанимации, гипогликемия и макросомия новорожденных) [8–10].
В настоящее время широко обсуждается вопрос о влиянии ожирения на эффективность лечения с использованием методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Во многих исследованиях было показано, что ожирение оказывает негативное воздействие на процессы фолликуло-, оогенеза и раннего эмбриогенеза, рецептивность эндометрия и частоту наступления беременности [10–14].
При ожирении происходят изменения гормонального и метаболического профиля в организме, сопровождающиеся повышением сывороточной концентрации лептина, инсулина и различных адипокинов, что оказывает ингибирующее влияние на фолликуло-, оо- и эмбриогенез [4, 15, 16].
Принимая во внимание высокую актуальность данного вопроса, было проведено большое число исследований, но до сих пор среди ученых не существует единого мнения о влиянии ожирения на исходы лечения в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Большинство исследователей сходятся во мнении, что при стимуляции суперовуляции у таких женщин, по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела, требуются большие суммарные дозы гонадотропинов, при этом получают меньшее количество ооцитов и эмбрионов хорошего качества [17–20].
Научные данные о частоте наступления беременности и репродуктивных потерь у женщин с избыточной массой тела и ожирением также противоречивы [21–23].
В этой связи на базе ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова МЗ РФ был проведен ретроспективный анализ исходов лечения в программе ЭКО у женщин с избыточной массой тела и ожирением (на основании оценки ИМТ как единственного признанного международного критерия оценки избыточного веса).
Цель исследования: изучить влияние избыточной массы тела и ожирения на исходы лечения в программе ЭКО.
Материал и методы исследования
Были проанализированы 1193 истории болезни женщин, которые проходили лечение методом ЭКО в отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России (руководитель отделения д.м.н. Е.А. Калинина) в период с января по декабрь 2013 года. По результатам проведенного анализа для исследования были отобраны 432 истории болезни пациенток, соответствующих следующим критериям: возраст от 18 до 37 лет включительно; нормальный овариальный резерв (по данным ультразвукового исследования (УЗИ) визуализируются 5–7 антральных фолликулов с каждой стороны), антимюллеровый гормон (АМГ) >1,1 нг/мл, ФСГ<8,0 МЕ/л [24]); отсутствие оперативных вмешательств на яичниках, отсутствие наружного генитального эндометриоза, миом матки; фертильная/субфертильная сперма у супруга.
Все пациентки, включенные в исследование, были разделены на 4 группы в зависимости от показателя ИМТ: I группу составили 35 женщин со сниженной массой тела (ИМТ<18,5 кг/м2), средний вес 49,4±4,0 кг; II группу – 262–женщины с нормальной массой тела (ИМТ = 18,5–24,99 кг/м2), средний вес 59,1±6,2 кг; III группу – 95 пациенток с избыточной массой тела (ИМТ = 25,0–29,99 кг/м2), средний вес 73,4±6,55 кг; IV группу – 40 пациенток с ожирением (ИМТ >30,0 кг/м2), средний вес 90,9±14,3 кг.
Суммарно были проанализированы 432 цикла ЭКО и переноса эмбриона (ПЭ). Стимуляция функции яичников у всех пациенток проводилась по протоколу с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона, с индивидуальным подбором дозы гонадотропинов в зависимости от возраста пациентки и параметров овариального резерва.
Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакета прикладных программ SPSS.Statistics.v17.Multilingual-EQUiNOX. Для сравнительного анализа данных в исследуемых группах применялись непараметрические методы (тест Краскела–Уоллиса) и метод χ2.
Результаты исследования и обсуждение
Анализ возрастных характеристик пациенток, включенных в исследование, не выявил статистически значимых различий между группами. Средний возраст женщин в I группе составил 30,4±4,0 года, во II – 31,5±3,7 года, в III – 32±3,7 года и в IV группе – 31,9±2,7 года (р= 0,127).
Пациентки исследуемых групп были сопоставимы по параметрам овариального резерва (уровень ФСГ, АМГ и количество антральных фолликулов в раннюю фолликулярную фазу по данным УЗИ органов малого таза). Также не было выявлено статистически значимых различий в распространенности гинекологических и экстрагенитальных заболеваний между группами.
При оценке репродуктивной функции женщин было выявлено, что случаи первичного и вторичного бесплодия встречались с одинаковой частотой в исследуемых группах. Однако отмечалась тенденция к увеличению частоты вторичного бесплодия у женщин с избыточной массой тела и ожирением (III и IV группы) – 46,3% и 55%, соответственно, в то время как у женщин с дефицитом массы тела (I группа) наиболее часто диагностировалось первичное бесплодие – 65,7%.
Исследуемые группы также не различались по количеству полученных ооцитов. Среднее количество ооцитов в I группе составило 6,03±2,7, во II – 6,4±3,9, в III – 6,8±4,3 и в IV группе – 5,7±3,9 (р= 0,62).
Сравнительный анализ исходов программ ЭКО и ПЭ показал, что частота клинической беременности из расчета на ПЭ была наибольшей у женщин с дефицитом массы тела (I группа) и с нормальной массой тела (II группа) и составила 48,6 и 40,5% соответственно. В группах пациенток с избыточным весом (III группа) и ожирением (IV группа) этот показатель составил 28,4 и 35% соответственно. При этом были выявлены статистически значимые различия по этому показателю между I и III группами. Таким образом, частота наступления клинической беременности на ПЭ была в 1,7 раза выше у женщин с дефицитом массы тела, чем с избыточной массой тела (χ²=4,64; p=0,031; ДИ 1,05-2,65).
Анализ данных по частоте наступления клинической беременности у пациенток с нормальным весом (262 женщины) и с избыточным весом/ожирением (135 женщин) также выявил статистически значимые различия между группами. Так, частота наступления клинической беременности из расчета на ПЭ была в 1,3 раза выше у пациенток с нормальной массой тела, чем с избыточным весом/ожирением (χ²=3,89; p=0,049).
Частота репродуктивных потерь была наибольшей в группе пациенток со сниженной массой тела (I группа) и составила 41,2%. Следует отметить, что в этой группе все случаи прерывания беременности диагностированы в первом триместре. Наименьшая частота репродуктивных потерь выявлялась в группе женщин с нормальной массой тела (II группа) – 16%, и с избыточной массой тела (III группа) – 18,5%. В группе пациенток с ожирением (IV группа) данный показатель составил 28,6%.
Статистический анализ данных показал, что частота прерывания беременности был в 3,1 раза выше у женщин с дефицитом массы тела, чем с нормальной массой тела (χ²=7,59; p=0,006; ДИ 1,38–6,9).
Частота живорождения была наибольшей у женщин с нормальным весом (II группа) и составила 32,4%. У женщин с дефицитом массы тела (I группа) этот показатель был несколько ниже и составил 28,6%. У пациенток с избыточной массой тела (III группа) и ожирением (IV группа) частота живорождения не превышала 23%. Однако данные различия не достигли уровня статистической значимости.
Данные по исходам программ ЭКО и ПЭ в исследуемых группах представлены в сводной таблице.
По результатам проведенного исследования частота наступления клинической беременности у женщин с ожирением составила 35%, что сопоставимо с результатами исследований, проведенных в Австралии и Новой Зеландии за 2006–2007 гг. [10].
Выявленные в нашем исследовании тенденции в отношении снижения частоты наступления беременности у пациенток с ожирением по сравнению с женщинами с нормальной массой тела (35 против 40,46%) согласуются с данными других исследователей. Так, по результатам, опубликованным D.L. Zander-Fox с сова., эти показатели составили 30,5 против 41,7% соответственно (р<0,05) [10].
Частота ранних репродуктивных потерь у пациенток с ожирением составила 28,6% и была выше, чем в группе пациенток с нормальной массой тела (16%). Соответствующие тенденции в отношении этого показателя были выявлены в исследовании V. Гittenberg с сова. (38 против 20%) [25].
Низкая частота наступления беременности и высокий процент репродуктивных потерь в группе женщин с избыточной массой тела/ожирением может быть обусловлен влиянием различных генетических и эпигенетический факторов. Различного рода метаболические изменения, а также более низкое качество ооцитов и эмбрионов у женщин с ожирением могут снижать результативность лечения в программе ВРТ и привести к прерыванию наступившей беременности.
Подтверждением этому являются данные о высокой частоте хромосомных аберраций в ооцитах женщин с ожирением. В исследовании, проведенном R. Machtinger и сова., были проанализированы зрелые не оплодотворившиеся ооциты, полученные от женщин с морбидным ожирением и нормальной массой тела. Был выявлен статистически значимо больший процент ооцитов с несколькими веретенами деления и дезорганизацией хромосом у женщин с ожирением по сравнению с женщинами с нормальной массой тела – 60 против 35% (OШ=2,68, ДИ=1,39–5,15, р=0,003) [26].
По результатам проведенного ретроспективного исследования частота живорождения у женщин с ожирением составила 22,5%, у женщин с нормальной массой тела этот показатель был выше – 32,4%. Полученные данные сопоставимы с результатами, представленными в крупном мета-анализе по оценке эффективности лечения женщин с избыточной массой тела в 47 967 циклах ЭКО. Авторы показали, что частота живорождения у женщин с избыточной массой тела в среднем на 9% ниже, чем у женщин с нормальной массой тела, а у женщин с ожирением этот показатель ниже на 20% [14].
Заключение
Отклонение от нормальной массы тела как в сторону ее снижения, так и повышения является неблагоприятным прогностический признаком в отношении наступления и вынашивания беременности. Для женщин с ИМТ >35,0 кг/м2 необходима предварительная подготовка с участием репродуктолога, терапевта и эндокринолога с целью коррекции веса для достижения положительного репродуктивного исхода и повышения эффективности лечения в программе ЭКО.
Избыточный вес и ожирение ведут к значительному снижению частоты наступления беременности и живорождения, а также способствуют увеличению частоты самопроизвольного прерывания беременности. Однако необходимы дальнейшие исследования в этой области для более глубокого изучения основных механизмов нарушений, вызванных ожирением.
