В последние годы наметился неуклонный рост частоты генитального эндометриоза [2, 3,14]. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает 3-е место после воспалительных процессов и миомы матки, поражая до 50% женщин с сохраненной менструальной функцией [17]. Эндометриоз — это гормонозависимое заболевание, развивающееся на фоне нарушения иммунного гомеостаза, приводящего к разрастанию ткани, сходной по своему строению и функции со слизистой оболочкой матки, за пределами обычной локализации эндометрия [2, 3, 5, 14]. В настоящее время в комплексной терапии больных эндометриозом ведущая роль отводится хирургическому лечению [3, 12].
Система перекисного окисления липидов (ПОЛ) является важным биохимическим механизмом, регулирующим многие биологические функции. Физиологическое значение ПОЛ многогранно: активные формы кислорода являются вторичными посредниками многих регуляторных влияний, механизм перекисного окисления лежит в основе синтеза важнейших тканевых регуляторов — простагландинов и лейкотриенов, перекисное окисление регулирует процессы пролиферации, апоптоза и дифференцировки, участвует в процессах обновления мембранных клеточных структур, формирует микробицидный и противоопухолевый потенциал лейкоцитов. Уровень регуляции системы ПОЛ влияет на уровень общей неспецифической резистентности организма [6, 8].
Уровень ПОЛ значительно повышается в момент оперативного вмешательства, общей анестезии и в раннем послеоперационном периоде. Хирургическая травма вызывает нарушения кровоснабжения и оксигенации тканей и органов, гормональные и метаболические сдвиги, значительно усиливает ПОЛ. Не только операционный стресс, но и анестезиологическое пособие способно изменять соотношение антиоксиданты/прооксиданты в пользу последних. Механизм действия анестетиков осуществляется непосредственно через изменения физико-химических свойств биомембран, что влияет на интенсивность образования в них свободных радикалов. Кетамин, седуксен усиливают свободнорадикальное окисление. Местные анестетики, фентанил, оксибутират натрия, пропофол, дроперидол оказывают антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие [4, 7, 11, 18, 19].
Таким образом, нарушения микроциркуляции при эндометриозе ведут к развитию гипоксии и метаболического ацидоза, что способствует активации ПОЛ и снижению резервов антиокислительных систем крови. Операционный стресс на фоне эндометриоза усиливает данные процессы: происходит нарушение структурно-функциональных свойств клеточных мембран, а это в свою очередь способствует прогрессированию органных дисфункций и как следствие этого развитию интра- и послеоперационных осложнений. Для профилактики этих изменений необходима адекватная анестезиологическая защита от операционного стресса с повышением анти-окислительной активности крови, нормализацией проницаемости клеточных мембран и улучшением микроциркуляции.
Нами изучены влияние общей и спинномозговой анестезии на ПОЛ и антиоксидантную систему (АОС) у больных эндометриозом и перспективы использования у них антиоксиданта-антигипоксанта цитофлавина в качестве компонента анестезии при оперативных вмешательствах.
Материал и методы исследования
Исследования проведены в условиях рандомизации у 104 больных с одинаковой хирургической патологией. Все пациентки находились в гинекологическом отделении клиники Ростовского государственного медицинского университета с диагнозом: аденомиоз, осложненный выраженным болевым синдромом. В плановом порядке у них была произведена лапаротомическим способом экстирпация матки без придатков. Возраст больных колебался от 34 до 50 лет, оперативное вмешательство длилось от 1 ч 40 мин до 2 ч (в среднем — 1 ч 50 мин).
У 52 из 104 больных выявлены сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия I–II стадии — у 22, ожирение II–III степени — у 16, варикозная болезнь нижних конечностей — у 14. Такие больные были в равном количестве распределены по группам исследования.
В зависимости от метода анестезии больные были разделены на 2 группы: в 1-ю вошли 54 пациентки, оперированные под тотальной внутривенной анестезией (ТВА) с миоплегией и искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), во 2-ю группу — 50 пациенток, у которых применялась спинномозговая анестезия (СМА). В свою очередь 1-я и 2-я группы были подразделены на подгруппы А и Б соответственно без антиоксидантной терапии и с ее применением. В исследование не включали пациенток с тяжелыми сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации и перенесших более 3 оперативных вмешательств за последние 5 лет, а также тех больных, у которых медикаментозное обеспечение в раннем послеоперационном периоде отличалось от такового у других. Все пациентки соответствовали II–III группе анестезиологического риска по классификации ASA.
Премедикация у больных 1-й и 2-й групп была стереотипной. За 12 ч до оперативного вмешательства больным внутримышечно вводили 1 мл 1% раствора димедрола и 2 мл 0,5% раствора диазепама. Премедикация I проводилась за 1–1,5 ч до оперативного вмешательства (внутримышечное введение 2 мл 0,5% раствора диазепама и 1 мл 1% раствора кеторола). Премедикацию II выполняли на операционном столе (внутривенное введение атропина — 5–7 мкг/кг, димедрола — 0,15 мг/кг, диазепама — 0,15 мг/кг и промедола — 0,2–0,3 мг/кг).
Общая анестезия у больных 1-й группы осуществлялась следующим образом. С целью прекураризации внутривенно вводили ардуан в дозе 15–20 мкг/ кг, затем переходили к индукции пропофолом — 1,5 мг/кг в сочетании с кетамином — 1,5 мг/кг, после чего на фоне тотальной миоплегии дитилином в дозе 15–30 мг/кг выполняли оротрахеальную интубацию и перевод больной на ИВЛ воздушно-кислородной смесью (FiO 0,5) в режиме умеренной гипервентиляции. Перед кожным разрезом вводили фентанил в дозе 5 мкг/кг и дроперидол в дозе 0,1–0,2 мг/кг. Анестезию поддерживали пропофолом (1 мг/кг) либо сочетанием пропофола с кетамином (0,75 мг/кг, но не более 100 мг за 2 ч анестезии с учетом индукционной дозы). Миоплегию поддерживали дробным введением ардуана в общепринятых дозах. В качестве наркотического анальгетика использовали фентанил в дозе 2,5–3 мкг/(кг·ч). СМА у больных 2-й группы осуществляли по общепринятым правилам. Во всех случаях использовали анестетик бупивакаин (маркаин спинал 0,5% — 4 мл).
С целью антиоксидантной терапии мы использовали комплексный препарат цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), представляющий собой сбалансированный комплекс из двух метаболитов (янтарная кислота, рибоксин) и двух коферментов-витаминов — рибофлавина-мононуклеотида (витамин В) и никотинамида (витамин РР). По данным литературы, использование цитофлавина приводит к снижению глубины тканевой гипоксии вследствие нормализации процессов утилизации кислорода тканями, восстановлению систем антиоксидантной и антиперекисной защиты, детоксикационной функции печени, легких, почек [9, 13, 15]. Антиоксидантная и антигипоксическая активность цитофлавина сводится к взаимопотенцирующему действию его компонентов. Янтарная кислота дезактивирует пероксидазы в митохондриях, усиливает активность НАД-зависимых ферментов, а рибоксин и никотинамид усиливают фармакологическую активность янтарной кислоты [16]. Данный препарат с успехом применяется в терапии цереброваскулярной ишемии [1], отравлений нейротропными ядами [10], а также с целью раннего восстановления сознания и спонтанного дыхания после общей анестезии при длительных абдоминальных операциях [13].
Мы применяли цитофлавин по следующей схеме: за 3 сут до оперативного вмешательства 1 раз в день 0,15 мл/кг цитофлавина внутривенно капельно на 200 мл 5% раствора глюкозы, в день операции за 3 ч до оперативного вмешательства 0,3 мл/кг цитофлавина внутривенно капельно на 200 мл 5% раствора глюкозы, затем по 0,15 мл/кг цитофлавина внутривенно капельно на 200 мл 5% раствора глюкозы ежедневно в течение 5 сут послеоперационного периода.
Для оценки адекватности анестезии мы выбрали показатели центральной и периферической гемодинамики, тонус вегетативной нервной системы, ПОЛ и АОС.
Состояние кровообращения и сократительной функции сердца оценивали методом автоматизированной обработки сигнала грудной дифференциальной реограммы, позволяющей анализировать состояние центральной и периферической гемодинамики по Кубичеку. С помощью прибора «Кентавр-1А», являющегося приставкой к реографу РГ-4-02, производилась компьютерная обработка данных полиреографии и оценка кровообращения в целом. Гемодинамические показатели оценивали с помощью переносной мониторной системы Escort II (MDE, США). В процессе анестезии и операции осуществляли мониторинг ЭКГ во втором стандартном отведении, ЧСС, АД, SpO . Показатели периферической гемодинамики (класс, жесткость, амплитуда реоволны голени и пальца стопы) регистрировали с помощью монитора «Кентавр-1А» (НПО «Полет») и оценивали по диагностическим шкалам А.А. Астахова (1988).
Определение показателей ПОЛ и АОС проводили на следующих этапах исследования:
1-й этап — за 3 сут до оперативного вмешательства (полученные данные принимались за исходные);
2-й этап — на этапе наибольшей травматизации во время операции;
3-й этап — на 2-е сутки послеоперационного пери-ода.
Показатели ПОЛ изучали:
— по содержанию малонового диальдегида (МДА) в плазме крови и гемолизатах эритроцитов;
— количеству внеэритроцитарного гемоглобина (ВЭГ);
— оксидантной активности церулоплазмина (ЦП);
— активности каталазы в гемолизатах эритроцитов по методу Н. Aebi и в плазме крови по методу М.А. Королюк.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с определением средней арифметической и ошибки средней. Для обработки данных использовали компьютерную программу Statistica (Statsoft 6.0). Достоверность различий между исследуемыми группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента и Вилкоксона после проверки распределения на нормальность. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие величине ошибки достоверности p<0,05.
Результаты исследования и обсуждение
Комплексная оценка данных функционального исследования кровообращения, проведенного на разных этапах операций, выполненных под ТВА и СМА, свидетельствовала об адекватной защите пациенток обеих групп от факторов операционного стресса. Исследования системы ПОЛ показали, что в исходном состоянии у больных эндометриозом женщин уровень МДА в эритроцитах был увеличен в 2,3 раза, в плазме — в 2,6 раза. Аналогичная закономерность отмечена с концентрацией ВЭГ, которая в исследуемой группе была увеличена в плазме на 244,8% (р<0,05). Это состояние сопровождалось истощением АОС, о чем свидетельствовало снижение концентрации каталазы в эритроцитах на 46,1% и ЦП на 14,7% с некоторым повышением концентрации каталазы в плазме — до 6,9±263 нмоль Н О /мл/мин.
Таким образом, у всех наблюдавшихся больных изначально отмечались дисбаланс системы антиоксиданты/прооксиданты: преобладание активности процессов пероксидации и повышение концентрации промежуточного продукта ПОЛ — МДА и ВЭГ, депрессия антиоксидантной защиты со снижением концентрации каталазы в мембранах и увеличением ее содержания в плазме, а также истощением концентрации ЦП.
Анализ динамики показателей ПОЛ и АОС на фоне травматичного этапа операции под ТВА показал дальнейшее нарушение адаптационных процессов с усилением активности свободнорадикального окисления липидов как в эритроцитах, так и в плазме, о чем свидетельствовало увеличение МДА в эритроцитах, по сравнению с показателями, принятыми за норму (далее — у доноров), в 3,2 раза, а в плазме — в 2,2 раза и ВЭГ — в 4,3 раза. На фоне усиления процессов пероксидации активность каталазы в эритроцитах уменьшилась на 39,8% (р<0,05).
В послеоперационном периоде наблюдалась та же закономерность, что и в период наивысшей травматичности, но нарушения носили еще более выраженных характер. Так, концентрация МДА в плазме выросла в 1,8 раза, а в эритроцитах — в 1,2 раза (р<0,05). Уровень ВЭГ тоже имел тенденцию к увеличению до 6,89±1,12 мкмоль/л.
Концентрация ЦП, основного антиоксидантного фермента плазмы, снизилась до 1,02±0,11 мкмоль/л, каталазы плазмы и эритроцитов — до 7,09±1,6 нмоль Н О /мл/мин и 12,6 нмольН О /мг/Hb/мин соответственно (р<0,05; рис. 1, см. на вклейке).
Регионарная анестезия и седативный компонент у больных эндометриозом оказывали некоторое стабилизирующее воздействие на мембраны клеток в подгруппе 2А (рис. 2, см. на вклейке), но по-прежнему сохранялся оксидантный стресс с угрозой развития синдрома системной воспалительной реакции в послеоперационном периоде, что требовало дополнительного назначения современных антиоксидантов.
При использовании предварительного введения цитофлавина в 1Б и 2Б подгруппах уровень ферментов про- и антиоксидации был достоверно выше, чем у доноров, но ниже показателей у больных эндометриозом женщин 1А и 2А подгрупп (см. рис. 1, 2, таблицу).
Так, у больных 2А подгруппы уровень ферментов про- и антиоксидации был значительно ниже соответствующих показателей у больных эндометриозом женщин 1А подгруппы, хотя в исходном состоянии данный уровень был достоверно выше, чем у доноров. В исходном состоянии (1-й этап исследования) концентрация МДА плазмы составляла 10,7±1,12 нмоль/мл, МДА эритроцитов — 4,86±0,71 нмоль/мг, ВЭГ — 2,71±0,11 мкмоль/л, ЦП– 1,48 ±0,12 мкмоль/л, каталазы плазмы — 7,67±0,31 нмоль Н О /мл/мин и каталазы эритроцитов — 22,7±2,13 нмоль Н О /мг/Hb/мин (см. таблицу, рис. 2).
На этапе наибольшей травматичности в данной группе у больных наблюдалась активация как ПОЛ, так и АОС. Так, концентрация МДА плазмы была выше исходной в 1,16 раза, МДА эритроцитов — в 1,18 раза и каталазы плазмы — в 1,12 раза. В то же время показатели ВЭГ, ЦП и каталазы эритроцитов достоверно не изменились.
В послеоперационном периоде отмечалась тенденция к нормализации процессов пероксидации и активности АОС, о чем свидетельствуют следующие показатели: уровень МДА плазмы — 9,61±0,33 нмоль/мл, МДА эритроцитов — 3,72±0,51 нмоль/мг, ВЭГ — 1,95±0,1 мкмоль/л, ЦП — 1,29±0,15 мкмоль/л, а также каталазы плазмы — 7,03± 0,19 нмоль Н О /мл/мин и каталазы эритроцитов — 24,2±2,57 нмоль Н О /мг/Hb/мин.
Что касается больных 2Б подгруппы, то у них в исходном состоянии концентрация МДА плаз-мы составляла 8,62±0,74 нмоль/мл, МДА эритроцитов — 3,66±0,52 нмоль/мг, ВЭГ — 1,96±0,1 мкмоль/л, ЦП — 1,43±0,14 мкмоль/л, каталазы плазмы — 6,84±0,19 нмоль Н О /мл/мин и каталазы эритроцитов — 27,3±2,48 нмоль Н О /мг/Hb/мин, т.е. показатели окислительной и антиоксидантной систем находились в пределах физиологической нормы.
На 2-м этапе, в период наибольшей травматичности при удалении матки, концентрация МДА плазмы увеличилась на 50,46%, МДА эритроцитов — на 78,1%, ВЭГ — на 64,93% и каталазы плазмы — на 36,04% (р<0,05), однако увеличение указанных показателей было значительно менее выраженным, чем при ТВА. Соответствующие показатели при ТВА увеличились на 65,3; 116,2; 121,64; 51,94%, а активность каталазы эритроцитов уменьшилась на 32,68% (р<0,05).
На 2-е сутки послеоперационного периода происходила нормализация всех показателей ПОЛ и АОС, наступало равновесие между этими системами и показатели МДА плазмы составляли 8,12±0,63 нмоль/мл, МДА эритроцитов — 3,12±0,34 нмоль/мг, ВЭГ — 1,48±0,12 мкмоль/л, ЦП — 1,52±0,12 мкмоль/л, каталазы плазмы — 6,21±0,12 нмоль Н О /мл/мин и каталазы эритроцитов — 26,3±2,1 нмоль Н О /мг/Hb/мин.
Результаты исследования свидетельствуют о том, что разработанный вариант общей анестезии (ТВА), основанный на комплексном применении цитофлавина как компонента анестезиологического пособия, обеспечивает адекватный уровень защиты различных органов и систем, вызывая положительные эффекты как во время операций, так и в послеоперационном периоде в системе регуляции ПОЛ, АОС. Вариант СМА анестезии, дополненный цитофлавином, обеспечивает адекватный уровень течения метаболических процессов, надежно защищает системную и периферическую гемодинамику с поддержанием оптимального уровня тонуса вегетативной нервной системы на различных этапах хирургического вмешательства и в послеоперационном периоде.
Таким образом, применение цитофлавина в качестве компонента анестезиологического пособия повышает адаптацию больных эндометриозом к операционному стрессу.
