Impact of hereditary and acquired thrombophilias on the outcome of assisted reproductive technology programs

Naskhletashvili I.V., Kalinina E.A., Kogan E.A., Donnikov A.E.

V.I. Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
Influence of inherited and spontaneous thrombophilias on the outcome of pregnancy achieved by means of Assisted Reproductive Technology is not sufficiently studies. Despite extensive research in studying antiphospholid levels and various genetic markers of thrombophilia in women suffering from infertility, up to date there is no consensus regarding the role of thrombophilia and implantation failure of an embryo.
Perspectivity in collection of such data as a result of failed IVF outcome is not uniformly accepted. Number of various mechanism are being considered in causing IVF failure, some of them relate to gene polymorphysm of thrombophylias. Discussion concerning mechanisms of thrombophilic and non-thrombophilic causes of pregnancy loss are being studies extensively.

Keywords

Infertility
implantation
implantation failure
ART
IVF
thrombophilia
pregnancy rate
endothelial dysfunction
gene Polymorphysm

Работа частично поддержана Государственным контрактом Министерства образования и науки РФ № 16.522.12.2009 от 29.09.2011.

Несмотря на постоянное совершенствование программ ЭКО, только 30–35% перенесенных эмбрионов успешно имплантируются для развития беременности и рождения здорового ребенка [1], у 30% супружеских пар отмечают повторные неудачи ЭКО [2]. В случае переноса в полость матки эмбрионов хорошего качества и устранения причин, снижающих эффективность программы, неудачу расценивают как нарушения на этапе имплантации эмбриона. За последние годы в медицине появился термин «привычные» или «повторные имплантационные потери» [3] – неудача 3 циклов ЭКО при переносе в полость матки 1 или 2 эмбрионов хорошего качества [4]. Одной из потенциальных причин имплантацион- ных потерь является тромбофилия [5].

Применение гормональных препаратов, развитие синдрома гиперстимуляции, беременность и последующие роды провоцируют факторы наследственных или приобретенных дефектов гемостаза. В результате может развиться гиперкоагуляция и тромбоз [6, 7, 8]. Частые осложнения беременности, связанные с неадекватной инвазией хориона на фоне тромбофилии, вероятно, свидетельствуют о причинно-следственной связи между ранними имплантационными потерями и тромбофилией в программе ЭКО [9, 10].

При этом особую роль играют наследственные или генетически обусловленные тромбофилии. Сложность изучения данной проблемы заключается в том, что к наследственным факторам риска тромбофилии относят различные клинические состояния, зачастую имеющие разные молекуляр- но-генетические причины и обусловливающие различные патогенетические процессы.

Одним из первых обнаруженных генетических маркеров тромбофилии был полиморфизм гена V фактора свертывания крови (F5: 1691 G>A; Arg506Gln), получивший название «лейденской мутации». В ряде исследований [11] показан существенный вклад этого полиморфизма в возникновение венозных тромбозов вследствие формирования резистентности к активированному протеину С. Относительный риск тромбоза при наличии дефектного гена колеблется от 3,8 [12] до 9,45 [13]. Показано, что наибольшее значение данный генетический дефект приобретает при сочетании с негенетическими факторами риска (например, приемом оральных контрацептивов) [12, 13]. Другим серьезным фактором риска венозного тромбоза является мутация гена протромбина (F2: 20210G>A). Для носителей аллеля 20210А относительный риск венозного тромбоза составляет 2,5–3,8 [12, 13], а на фоне приема оральных контрацептивов – 7 [12]. При сочетании мутации протромбина с дефектами генов ферментов фолатного цикла и/или лейденской мутацией, относительный риск венозных тромбозов возрастает до 20 [12] по сравнению c риском в популяции.

В связи с этим широко обсуждается необходимость скрининга на генетические факторы риска тромбофилии в ситуациях высокого тромботического риска. Большинство экспертов предлагают проводить генетический скрининг только среди лиц, имеющих тромботический анамнез [11]. Одной из причин такой позиции является низкая распространенность лейденской мутации и мутации гена протромбина: гетерозиготными носителями аллелей риска среди европейцев являются 2–7% населения [14]. Гомозиготные варианты встречаются крайне редко.

Среди полиморфизма генов системы гемостаза особое место занимает полиморфизм гена SERPINE1: -675 5G>4G, приводящий к изменению уровня белка PAI-1. Наряду с регуляцией фибринолиза PAI-1 участвует в протеолитическом каскаде, вовлеченном в физиологические и патологические процессы инвазии и ремодели- рования тканей [15]. Чрезмерно высокий уровень белка PAI-1 в эндометрии связывают со снижением глубины инвазии трофобласта и нарушением имплантации [16]. У гомозигот 4G/4G наблюдается снижение вероятности имплантации эмбриона при ЭКО, однако данный эффект связан, по-видимому, не с тромбофилией, а с изменением экспрессии матриксных металлопротеиназ, обеспечивающих инвазию [17].

Фолиевая кислота и ее производные играют важную роль в оплодотворении и эмбриональном развитии. Дефицит фолатов и гипергомо- цистеинемию связывают с нарушением деления клеток, увеличением продукции воспалительных цитокинов, усилением реакций оксидативного стресса и апоптоза, что может влиять на развитие ооцитов, формирование рецептивности эндометрия и имплантации [18]. В ряде исследований выявлена взаимосвязь гипергомоцистеинемии и полиморфизама MTHFR C677T со сниженным ответом на стимуляцию овуляции и более плохим качеством ооцитов у пациенток программы ЭКО [19]. В работе Boxmeer и соавт. при высоком уровне гомоцистеина в фолликулярной жидкости наблюдалось более низкое качество эмбрионов и снижение частоты имплантации в программах ЭКО [20]. Сочетание аллеля 677Т c другими факторами риска приводит к повышению риска раннего выкидыша. Отмечено повышение риска привычного невынашивания беременности при гомозиготном генотипе 677T/T. Несмотря на то что дефекты генов ферментов фолатного цикла не имеют изолированного влияния на возникновение венозных тромбозов [21], при наличии мутации Лейдена и протромбина дефект MTHFR многократно усиливает их действие.

В современной литературе указывается на более частое выявление тромбофилии при неэффективных попытках ЭКО. В исследовании случай-контроль F. Azem и соавт. частота наследственных тромбофилий в 1,6 раз выше в группе пациенток с «привычными имплантационными потерями» (17,8%) по сравнению с группой фертильных женщин (8,9%) [22]. Сходные данные были получены у Е. Grandone и соавт. в исследовании случай- контроль с меньшей выборкой (18 пациенток с «привычными имплантационными потерями» и 216 фертильных женщин). Результаты этих исследований указывают на взаимосвязь тромбофилии с неудачами имплантации, однако однозначного подтверждения не получают [23].

В исследовании H. Qublan и соавт., включившего женщин с тремя и более неудачными попытками ЭКО, наследственные тромбофилии выявлены в 68,9% случаев; у пациенток, забеременевших после первой попытки ЭКО, – лишь в 25% слу- чаев [24]. Напротив, в исследовании Мartinelli и соавт. наличие наследственных тромбофилий не ассоциировалось с неудачами имплантации. В исследование были включены 234 пациентки с бесплодием и 234 фертильные женщины. К сожалению, отдельную группу пациенток с «привычными имплантационными потерями» не выделяли [25]. Vaquero и соавт. оценили 59 женщин с неудачами имплантации и 20 фертильных женщин. При этом выявить более высокий уровень врожденных тромбофилий у пациенток с бесплодием не удалось. Однако возрастание уровней антифосфолипидных антител (АФА) и антител к щитовидной железе среди бесплодных женщин отчетливо прослеживается [26]. В ряде работ была показа- на более высокая распространенность лейденской мутации у пациенток с бесплодием и неэффективными попытками ЭКО [24, 27]. Вместе с тем статистически значимой ассоциации между лейденской мутацией и неудачами ЭКО не установлено. Возможно, это объясняется малым количеством наблюдений в связи с низкой распространенностью мутации в популяции [28]. В группе пациенток с тремя и более неудачными попытками ЭКО статистически значимого повышения частоты лейденской мутаций и MTHFR также выявлено не было [29]. Интересны результаты исследования Goppel и соавт., установивших, что при лейденской мутации частота имплантации вдвое выше [27]. По мнению авторов, парадоксальный «протективный» эффект генетических дефектов гемостаза при успехе беременности связан с физиологически необходимой гипоксией на ранних сроках, так как избыточное поступление кислорода может оказывать повреждающее влияние на эмбриональном этапе развития [8]. Другой причиной может быть необходимость гиперкоагуляции непосредственно в момент инвазии. Эффективное тромбирование сосудов в месте имплантации может быть важным условием успеха самых первых этапов взаимодействия зародыша со слизистой оболочкой матки. Именно поэтому избыточная гипокоагуляция не рекомендуется в дни переноса зародышей и в предполагаемые дни имплантации при лечении нарушений репродуктивной функции, связанных с тромбофилией [7].

По мнению большинства ученых, единичные генетические маркеры предрасположенности к тромбофилии не так значительны для нарушения имплантации. Более важнó сочетание нескольких факторов при проведении программы ЭКО [9, 30]. По данным Ж.Г. Джанджгава, оценка роли наследственных и приобретенных тромбофилий в программе ЭКО показала, что помимо генетических факторов риска у 34,5% пациенток с неудачами ЭКО была выявлена циркуляция АФА [9]. Многочисленные исследования посвящены попыткам установления связи между уровнями АФА и неудачами ЭКО. Показано, что АФА напрямую или опосредованно влияют на процесс имплантации и ранние эмбриональные потери. Сегодня значительную часть репродуктивных потерь связывают с продукцией АФА. Гибель эмбриона или плода у женщин с АФА без лечения составляет 80–95%. [9, 31, 32]. Положительные антитела к кардилопинину и волчаночный антикоагулянт наиболее часто выявляются у пациенток с «привычными имплантационными потерями» [33]. M. Di Nisio и соавт. провели систематический обзор и метаанализ 33 исследований, с выборкой 6092 пациенток. В 29 исследованиях оценивали наличие АФА у женщин с бесплодием перед проведением программы ЭКО. У пациенток с бесплодием и неудачным попытками ЭКО наиболее часто выявляются АФА (ОШ=3,33; 95% ДИ, 1,77–6,26) [34]. Активно изучаются не только тромботические, но и «нетромботические» механизмы АФА в структуре репродуктивных потерь – повреждение клеток, индукция апоптоза, ингибирование пролиферации, супрессия хорионического гонадотропина, препятствие инвазии трофобласта, дефекты дифференциации эндометрия [32]. В то же время в современной литературе нет однозначного мнения о влиянии присутствия АФА на исходы программ ВРТ.

Учитывая имеющиеся разноречивые данные литературы, в клинической практике возникает ряд вопросов:

Стоит ли рутинно обследовать всех женщин на наличие тромбофилии перед программой ЭКО?

Какие факторы риска тромбофилии являются клинически наиболее значимыми в нарушениях имплантации?

Следует ли рутинно применять низкомолеку- лярные гепарины (НМГ) в программе ЭКО для возможного повышения успеха имплантации и профилактики венозного тромбоза?

Единого мнения по данным вопросам пока нет. Некоторые эксперты предлагают проводить скриннинговые исследования на выявление тромбофилии и применять антикоагулянтную терапию после трех неудачных попыток ЭКО [35]. В то же время Американская ассоциация по репродуктивной медицине (ASRM, 2008) не считает целесообразным обследование на тромбофилию женщин, проходящих лечение по программе ЭКО [36]. При этом мнение американской ассоциации по репродуктивной иммунологии (American Society for Reproductive Immunology – ASRI) абсолютно противоположно [37]. В России считается, что обследованию на предмет тромбофилии подлежат пациентки с синдромом потери плода, а также женщины с осложненным индивидуальным и семейным тромботическим анамнезом [31,32].

Появляется все больше доказательств того, что беременность, наступившая в программе ЭКО, находится в группе риска по неблагоприятным перинатальным исходам (преждевременные роды, внутриутробная задержка развития плода, преэклампсия, гестационный сахарный диабет). Большинство этих осложнений начинаются в I триместре беременности как следствие неадекватной инвазии трофобласта и нарушения развития ворсин хориона [9, 33]. В такой ситуации применение НМГ в программах ЭКО преследует несколько целей: профилактика и лечение гиперкоагуляции и тромбообразования, повышение эффективности программы ЭКО за счет улучшения имплантации, профилактика осложнений беременности.

На сегодняшний день не существует достоверных проспективных рандомизированных исследований, изучающих эффективность и длительность применения НМГ при высоком риске тромбозов. Как правило, применение НМГ является эмпирическим, основанном на интуиции врача [38]. В исследованиях однородных по дизайну и когорте пациенток эффективность НМГ в программах ЭКО не подтверждена [38]. Неоднозначность результатов может быть объяснена несколькими причинами. Отсутствием четкого разделения на группы пациенток: с наследственными, приобретенными тромбофилиями, а также с неудачными попытками ЭКО у пациенток с бесплодием и без тромбофилии. Кроме того, не указывается начало введения НМГ и длительность лечения. В то же время вопрос о назначении НМГ отдельно или в комбинации с аспирином дискутабелен. C.S. Siristatidis и соавт. провели систематический обзор и мета-анализ 13 исследований, посвященных эффективности применения аспирина во время стимуляции суперовуляции [39]. Общее число пациенток, включенных в исследование составило 2653. Никаких существенных различий между группами лечения и контроля обнаружено не было: ни по коэффициенту рождаемости (ОШ=0,91, 95% ДИ от 0,72 до 1,15 – три исследования, 1053 участницы), ни по частоте наступления беременности (ОШ=1,03, 95% ДИ от 0,91 до 1,17 – 10 исследований, 2142 участницы), ни по количеству внематочных беременностей (ОШ=1,86, 95% ДИ от 0,75 до 4,63 – три иссле- дования, 1135 женщин) и выкидышей (ОШ=1,10, 95% ДИ от 0,68 до 1,77 – пять исследований, 1497 участниц). В отечественной литературе, по данным В.О. Бицадзе и соавт., НМГ и аспирин рекомендованы пациенткам с тромбофилией в программе ЭКО с целью как возможного влияния на имплантацию, так и профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии [32].

Необходимо отметить, что для правильного понимания влияния тромбофилии на исход программы ВРТ крайне важными являются исследования на уровне клеточных структур и эндотелия сосудов эндометрия [10, 40]. Локальные механизмы, лежащие в основе имплантационных потерь, до сих пор недостаточно изучены. Общим считается чрезмерная активация свертывания крови, вызванная дисбалансом между свертывающей и противосвертывающей системами крови, эндотелиопатия, локальные геморрагии и микротромбоз в области инвазии бластоцисты [22, 41]. Разные формы тромбофилии приводят к нарушениям на различных этапах коагуляционного каскада и системы фибринолиза [40, 42]. Неизменным при всех формах тромбофилии остается представление, что механизмы нарушений закладываются на ранних этапах развития беременности и реализируются через нарушение микроциркуляции, гемостаза и эндотелиальную дисфункцию [32]. Подводя итог вышесказанному, необходимо подчеркнуть, что, несмотря на многочисленные работы, оценивающие уро- вень АФА и генетических маркеров тромбофилии у женщин с бесплодием и неудачными попытками ЭКО, единой точки зрения на роль тромбофилии в нарушениях имплантации нет. Данные литературы о целесообразности обследования наследственных и приобретенных факторов риска тромбофилии у пациенток с повторными неэффективными программами ЭКО неоднозначны. Во многом такая противоречивость взглядов объясняется отсутствием многоцентровых рандомизированных исследований, различными методологическими подходами к диагностике и интерпретации результатов обследования, различной распространенностью антифосфолипидного синдрома и генетических мутаций в разных этнических группах.

Длительное бесплодие, повторные неудачные попытки ЭКО должны обосновывать детальное обследование на тромбофилии. В настоящее время назрела необходимость более глубокого изучения молекулярно-клеточных взаимодействий на уровне эндометрия в процессе имплантации при различных состояниях, в том числе у пациенток программы ВРТ с наследственными и приобретенными тромбофилиями. Поиск оптимальных критериев готовности эндометрия к имплантации, выделение новых ключевых маркеров рецептивности, в том числе позволяющих оценить влияние тромбофилии на рецептивность эндометрия, является в современной репродукции крайне актуальной задачей, решение которой позволит качественно изменить подходы к диагностике и терапии бесплодия.

References

1.Focus on Reproduction. News letter of the European Society of Human
Reproduction and Embryology. January, 2011. http://www.eshre.eu
2. Sudoma I.A., Maslij Ju.V. Algoritm obsledovanija i lechenija pacientov s mnogokratnymi neudachnymi programmami VRT. V kn.: Reproduktivnye tehnologii segodnja i zavtra: Materialy XVII mezhdunarodnoj konferencii. Kazan', 6-8 sentjabrja 2007 g. Kazan'; 2007: 20-1.
3. Margalioth E.J., Ben-Chetrit A., Gal M., Eldar-Geva T. Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET. Hum. Reprod. 2006; 21(12): 3036-43.
4. Simon A., Laufer N. Repeated implantation failure: clinical approach. Fertil. Steril. 2012; 97(5): 1039-43.
5. Luzin A.A., Rudakova E.B., Burova O.M., Pilipenko M.A., Loboda O.A., Poltoraka E.V. Vlijanie patologii jendometrija i narushenij v sisteme gemostaza na ishody vspomogatel'nyh reproduktivnyh tehnologij. Vestnik Rossijskogo universiteta druzhby narodov. 2009; 7: 101-6.
6. Sarojan T.T. Osobennosti techenija beremennosti u zhenshhin s tjazheloj formoj sindroma giperstimuljacii jaichnikov: Dis. ... kand. med. nauk. M.;
2009. 120s.
7. Sidel'nikova V.M., Suhih G.T. Nevynashivanie beremennosti: Rukovodstvo dlja praktikujushhih vrachej. M.: MIA; 2010: 225-7.
8. Hodzhaeva Z.S. Osnovy profilaktiki i lechenija nasledstvennyh trombofilij . Jeffektivnaja farmakoterapija v akusherstve i ginekologii. 2010; 4: 26-31.
9. Dzhanzhgava Zh.G. Klinicheskoe znachenie vyjavlenija trombofilii u pacientok s besplodiem i neudachami JeKO: Dis. ... kand. med. nauk. M.; 2005. 120s.
10. Coulam C.B., Jeyendran R.S. Thrombophilic gene polymorphisms are risk
factors for unexplained infertility. Fertil. Steril. 2009; 91(4, Suppl.): 1516-7.
11. Wu O., Robertson L., Twaddle S., Lowe G. D., Clark P., Greaves M. et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study. Health Technol. Assess. 2006; 10(11): 1-110.
12. Emmerich J., Rosendaal F. R., Cattaneo M., Margaglione M., De Stefano V., Cumming T. et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism--pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb. Haemost. 2001; 86(3): 809-16.
13. Gohil R., Peck G., Sharma P. The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls. Thromb. Haemost. 2009; 102(2): 360-70.
14. Ridker P.M., Miletich J.P., Hennekens C.H. Buring J.E. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening. JAMA. 1997; 277(16): 1305-7.
15. Wilkins-Port C.E., Freytag J., Higgins S.P., Higgins P.J. PAI-1: A
multifunctional SERPIN with complex roles in cell signaling and migration.
Cell Commun. Insights. 2010; 3: 1–10.
16. Ohtyrskaja T.A. Optimizacija programmy jekstrakorporal'nogo
oplodotvorenija u pacientok s riskom razvitija trombofilii: Dis. ... kand. med. nauk. M.; 2011. 123s.
17. Goodman C., Jeyendran R.S., Coulam C.B. P53 tumor suppressor factor, plasminogen activator inhibitor, and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent implantation failure. Fertil. Steril. 2009; 92(2): 494-8.
18. Forges T., Monnier-Barbarino P., Alberto J.M., Guéant-Rodriguez R.M., Daval J.L., Guéant J.L. Impact of folate and homocysteine metabolism on human reproductive health. Hum. Reprod. Update. 2007; 13(3): 225-38.
19. Berker B., Kaya C., Aytac R., Satiroglu H. Homocysteine concentrations in follicular fluid are associated with poor oocyte and embryo qualities in polycystic ovary syndrome patients undergoing assisted reproduction. Hum. Reprod. 2009; 24(9): 2293-302.
20. Boxmeer J.C., Macklon N.S., Lindemans J., Beckers N.G., Eijkemans M.J., Laven J.S. et al. IVF outcomes are associated with biomarkers of the homocysteine pathway in monofollicular fluid. Hum. Reprod. 2009; 24(5): 1059-66.
21. Makacarija A.D., Bicadze V.O., Akin'shina S.V. Trombozy i
trombojembolii v akushersko-ginekologicheskoj klinike. M.: MIA; 2007.
1064c.
22. Azem F., Many A., Ben Ami I., Yovel I., Amit A., Lessing J.B., Kupferminc M.J. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failures. Hum. Reprod. 2004; 19(2): 368-70.
23. Grandone E. Infertility and thrombophilia. Thromb. Res. 2005; 115
(Suppl.1): 24-7.
24. Qublan H., Amarin Z., Dabbas M., Farraj A.E., Beni-Merei Z., Al-Akash H. et al. Low-molecular-weight heparin in the treatment of recurrent IVF-ET failure and thrombophilia: a prospective randomized placebo-controlled trial. Hum. Fertil. (Camb.). 2008; 11(4): 246-53.
25. Martinelli I., Taioli E., Ragni G., Levi-Setti P., Passamonti S.M., Battaglioli T. et al. Embryo implantation after assisted reproductive procedures and maternal thrombophilia. Haematologica. 2003; 88(7): 789-93.
26. Vaquero E., Lazzarin N., Caserta D., Valensise H., Baldi M., MoscariniM.,
Arduini D. Diagnostic evaluation of women experiencing repeated in vitro fertilization failure. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2006; 125(1): 79-84.
27. Göpel W., Ludwig M., Junge A.K., Kohlmann T., Diedrich K., Möller J. Selection pressure for the factor-V-Leiden mutation and embryo implantation. Lancet. 2001; 358(9289): 1238-9.
28. Rudick B., Su H.I., Sammel M.D., Kovalevsky G., Shaunik A., Barnhart K. Is factor V Leiden mutation a cause of in vitro fertilization failure? Fertil. Steril. 2009; 92(4): 1256-9.
29. Simur A., Ozdemir S., Acar H., Colakoğlu M.C., Görkemli H., Balci O., Nergis S. Repeated in vitro fertilization failure and its relation with thrombophilia. Gynecol. Obstet. Invest. 2009; 67(2): 109-12.
30. Nelson S.M., Greer I.A. The potential role of heparin in assisted conception. Hum. Reprod. Update. 2008; 14(6): 623-45.
31. Dzhandzhgava Zh.G., Bicadze V.O. Neudachi JeKO i materinskaja trombofilija. Problemy reprodukcii. 2005; 11(5): 41-3.
32. Bicadze V.O., Makacarija A.D., Hizroeva D.H., Makacarija N.A., Jashenina E.V. Trombofilija kak vazhnejshee zveno patogeneza
oslozhnenij beremennosti. Prakticheskaja medicina. 2012; 5(60): 22-9.
33. Tan V.K., Vandekerckhove P., Kennedy R., Keay S.D. Investigation and current management of recurrent IVF treatment failure in the UK. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2005; 112(6): 773-80.
34. Di Nisio M, Rutjes AW, Ferrante N, Tiboni GM, Cuccurullo F, Porreca E. Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and meta-analysis. Blood. 2011 Sep 8;118(10):2670-8.
35. Nelson S.M. Is placental haemostasis relevant to recurrent implantation
failure? Thromb. Res. 2011; 127(Suppl.3): S93-5.
36. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Antiphospholipid antibodies do not affect IVF success. Fertil. Steril. 2008; 90(5,Suppl.): S172–3.
37. American Society for Reproductive Immunology Antiphospholipid
Antibody Committee. A rational basis for antiphospholipid antibody testing and selective immunotherapy in assisted reproduction: a rebuttal to the American Society for Reproductive Medicine Practice Committiee Opinion. Fertil. Steril. 2000; 74(4): 631-4. 38. Bohlmann M.K. Effects and effectiveness of heparin in assisted
reproduction. J. Reprod. Immunol. 2011; 90(1): 82-90.
39. Siristatidis C.S., Dodd S.R., Drakeley A.J. Aspirin for in vitro fertilisation. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; (8): CD004832.
40. Bellver J., Soares S.R., Alvarez C., Muñoz E., Ramírez A., Rubio C. et al. The role of thrombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod. 2008; 23(2): 278-84.
41. Kuperman A., Di Micco P., Brenner B. Fertility, infertility and
thrombophilia. Womens Health (Lond., Engl.). 2011; 7(5): 545-53.
42. Masini S., Ticconi C., Gravina P., Tomassini M., Pietropolli A., ForteV. et al. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor polymorphisms and recurrent pregnancy loss. Fertil. Steril. 2009; 92(2): 694-702.

About the Authors

Naskhletashvili I.V., Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov, graduate of Department of assistive technology in the treatment of infertility, 117997, Moscow, Street Academician Oparin, 4, 8(495)438-25-01, 8(964)646-69-69, E-mail: irina.nash@gmail.com
Kalinina E.A., Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov, Head of the Department of assistive reproductive technology in the treatment of infertility, 117997, Moscow, Street Academician Oparin, 4, 8(495)438-13-41, e_kalinina@oparina4.ru.
Kogan E.A., Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov, Head of the Department of pathology, 117997, Moscow, Street Academician Oparin, 4, 8(495)439-23-77, E-mail: e_kogan@oparina4.ru
Donnikov A.E., Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov, doctor of clinical laboratory diagnostics branch laboratory of molecular genetic methods , 117997, Moscow, Street Academician Oparin, 4, 8(495)438-49-51, a_donnikov@oparina4.

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.