Остеопороз — метаболическое заболевание скелета, характеризующееся значительным снижением минеральной плотности костной ткани, нарушением микроархитектоники, повышением хрупкости костей и риска их переломов при минимальной травме или без нее [4, 7, 12]. По данным ВОЗ, остеопороз занимает четвертое место среди неинфекционных заболеваний после болезней сердечно-сосудистой системы, злокачественных опухолей и сахарного диабета. Частота заболеваемости остеопорозом и связанных с ним осложнений растет с увеличением продолжительности жизни [7]. У лиц старше 50 лет риск переломов позвоночника составляет в среднем 15,5%, лучевой кости в типичном месте — 16%, переломов другой локализации — 39,7% [2].
Актуальность проблемы остеопороза определяется его широкой распространенностью, высокой степенью инвалидизации, высоким риском смертельных исходов, экономическими потерями как для пациента, так и для здравоохранения.
Остеопороз — многофакторное заболевание, в основе которого лежит нарушение процессов костного ремоделирования за счет усиления процессов резорбции костной ткани. Остеопороз характеризуется скудной симптоматикой. Переломы как поздние и наиболее тяжелые проявления заболевания возникают после минимальной травмы или без нее. Остеопороз следует подозревать, если рост уменьшился более чем на 2 см за год или на 4 см за жизнь [4, 16].
Для оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ) используются различные технологии: двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, количественная компьютерная томография, магнитно-резонансная визуализация, микрокомпьютерная томография [5,11]. Денситометрия аксиального (центрального) скелета — стандартный метод диагностики остеопороза и наиболее точный способ мониторинга терапии, при этом интервал между динамическими исследованиями варьирует от 12 до 24 мес.
Об интенсивности костного обмена можно судить по концентрации специфических биохимических маркеров. Среди их множества можно выделить маркеры костеобразования: остеокальцин, карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена I типа (Р1СР, Р1NP), общую щелочную фосфатазу (ALP) и ее костный изофермент (bALP). Повышение уровня маркеров образования костной ткани указывает на усиление костного метаболизма и рассматривается как фактор риска снижения МПКТ и возникновения переломов у женщин в постменопаузальный период. Темпы деградации костной ткани коррелируют с уровнем маркеров резорбции костной ткани, к которым относят: окси- и дезоксипиридинолины (PYR, DPYR), оксипролин (OHPr) и кальций в моче, N- и С-телопептиды молекул коллагена I типа, связанные поперечными сшивками (NTX, CTX), тартратрезистентную кислую фосфатазу (TRACP) в плазме крови [6,14]. Риск возникновения переломов возрастает в 2 раза, если высокие показатели маркеров костного обмена сочетаются с пониженной минеральной плотностью костей и/ или с предшествующими переломами [9,13].
Препаратами первой линии для лечения постменопаузального остеопороза являются азотсодержащие бисфосфонаты. Селективное действие на костную ткань связано с их высоким сродством с кристаллами гидроксиапатита. Однако эффективность во многом зависит от приверженности пациента терапии, т.е. возможности долго и правильно принимать препарат. Для лечения такого хронического заболевания, как остеопороз, необходима длительная терапия, не менее 3–5 лет. С возрастом возникает необходимость приема других лекарственных средств, снижается память и внимание, а прием пероральных бисфосфонатов требует соблюдения четких правил. Кроме того, возможность развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта способствует уменьшению и без того низкой приверженности терапии остеопороза. Разработка новых форм бисфосфонатов для внутривенного введения поможет решить эту проблему.
Цель исследования — определить влияние золедроновой кислоты на маркеры костного метаболизма у женщин с постменопаузальным остеопорозом.
Материал и методы исследования
Под наблюдением в течение 12 мес находились 30 женщин с постменопаузальным остеопорозом. Критериями включения пациенток в исследование были информированное письменное согласие пациентки; наличие диагностированного остеопороза [минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника (L —L) и /или шейки бедра ≤ -2,5 SD по Т-критерию]; отсутствие выраженного нарушения функции почек (клиренс креатинина не менее 30 мл/мин, референсные биохимические показатели крови).
Всем пациенткам проводили полное клиническое обследование, оценку гинекологического и соматического статуса, лабораторные и инструментальные исследования: клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, изучение маркеров костного метаболизма сыворотки крови (продукты деградации коллагена I типа — B-Crosslaps, остеокальцин), электрокардиографию и консультацию терапевта по необходимости. Остеокальцин и B-Crosslaps определяли методом хемолюминесценции на анализаторе Elecsys с использованием коммерческих наборов фирмы Roch. Забор крови проводился утром после ночного голодания, на фоне свободного питьевого режима.
Для определения проекционной МПКТ (в г/см2) в поясничных позвонках и бедренной кости использовали современную технологию двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Обследование проводили на рентгеновском дихроматическом денситометре Lunar Prodigy DF+13113 (GE Healthcare) (DEXA) в положении пациентки лежа по стандартной методике.
Для исключения компрессионных переломов позвонков проводили рентгенологическое исследование позвоночника в двух проекциях.
В качестве антирезорбтивной терапии использовали внутривенную инфузию золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в год. Однократную дозу разводили в 100 мл инфузионной среды и вводили в течение 30 мин. Дополнительно пациенты получали препараты кальция не менее 800 мг и витамина D не менее 800 МЕ ежедневно.
Через 10 дней после инфузии проводили анализ биохимических показателей крови: кальций, креатинин, клиренс креатинина, фосфор, щелочная фосфатаза. Через 1, 3, 6, 9, 12 мес исследовали маркеры костного метаболизма — B-Crosslaps, остео-кальцин.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакетов прикладных программ MS Excel, Statistica 6,0. Использовали непараметрические критерии, точный критерий Фишера и Стьюдента.
Результаты исследования и обсуждение
Средний возраст обследованных составил 61±7,1 года, длительность постменопаузы — 13±8,1 года. Индуцированная менопауза в анамнезе была у 8 (26,2%) женщин, из них хирургическая менопауза у 3 (37,5%), медикаментозная — у 5 (62,5%). Средние значения индекса массы тела составили 27,5±6,4.
Боли в позвоночнике или костях отмечали 24 (80%) пациентки, чувство дискомфорта в позвоночнике при длительном вертикальном положении — 5 (21%), снижение роста более чем на 3 см — 10 (41,6%), не предъявляли жалоб 6 (20%) пациенток.
При оценке факторов риска семейный анамнез по переломам был отягощен у 19 (63,3%), 11 (36,6%) пациенток были старше 65 лет, предшествующие переломы в возрасте старше 40 лет отмечали 16 (53%), раннюю или преждевременную менопаузу — 8 (26,2%), соматические заболевания — 16 (53%) женщин. Структура локализации предшествующих переломов была следующей: лучевая кость в типичном месте — у 7 (37%), периферические переломы — у 13 (68%), переломы позвонков — у 3 (16%), шейки бедра — у 1 (5%).
Терапию остеопороза в прошлом получали 13 (43%) женщин, перерыв перед инфузией составил 6 мес; не получали лечения ранее 17 (57%) пациенток.
Средние значения исходных абсолютных показателей МПКТ в позвоночнике составили 0,827±0,4 г/см², Т-критерий -2,91; в левой шейке бедра — 0,946±0,3 г/см², Т-критерий -1,6; в правой шейке бедра — 0,969±0,4 г/см², Т-критерий — 1,4.
Контроль эффективности антирезорбтивной терапии представляет собой сложную задачу. Для более ранней оценки эффективности лечения антирезорбтивными препаратами, а также повышения приверженности пациенток терапии в последние годы рассматривается вопрос об использовании с этой целью определения биохимических маркеров костного ремоделирования (БМКР).
В процессе ремоделирования костные клетки синтезируют и выделяют ферменты, белки, факторы роста. По концентрации этих биологических субстанций в сыворотке крови можно судить о скорости формирования и резорбции костной ткани. Скрининг маркеров проводится для оценки скорости костного обмена и сопряженности процессов ремоделирования. Ускорение костного обмена приводит к снижению минеральной плотности костной ткани, развитию остеопении и остеопороза, осложнениями которых являются переломы [11].
Однократное определение концентрации БМКР дает возможность прогнозировать скорость последующей потери костной ткани на протяжении 2 лет, но не позволяет делать долгосрочные прогнозы. Было показано, что у женщин, отнесенных на основании результатов исходного определения уровня костных маркеров к категории лиц с быстрым снижением МПКТ, повышенная скорость ее утраты сохранялась на протяжении 12 последующих лет. В этот период времени истинная потеря МПКТ была на 50% больше, чем у женщин, отнесенных к категории с менее интенсивной потерей МПКТ [9,10].
Антирезорбтивная терапия, как правило, приводит к выраженному снижению концентрации маркеров костного метаболизма в сыворотке крови уже в первые месяцы. Данное свойство можно использовать для прогнозирования эффективности терапии остеопороза [1,3,8].
Исходные значения маркеров костного метаболизма в нашем исследовании в среднем были характерными для периода постменопаузы: B-Crosslaps 0,48±0,7 нг/мл (при норме в период постменопаузы 0,33—0,79 нг/мл), остеокальцин 22,1±0,5 нг/мл (при норме в период постменопаузы 18,9—37,9 нг/мл).Уже через 1 мес отмечалось достоверное снижение маркеров костного метаболизма: B-Crosslaps на 73% (0,13 нг/мл), остеокальцина на 27% (16,2 нг/мл). Максимальное снижение маркеров зафиксировано на 3-м месяце наблюдения: B-Crosslaps на 77% (0,109 нг/мл), остеокальцина на 43,1% (12,56 нг/мл). Через 6 мес B-Crosslaps снизился на 75% (0,12 нг/мл), остеокальцин — на 43% (12,65 нг/мл), через 9 мес B-Crosslaps — на 68%(0,16 нг/мл), остеокальцин — на 32% (15,03 нг/мл). Постепенно к 12 мес значения маркеров повышались и соответствовали периоду пременопаузы: B-Crosslaps 35% (0,32 нг/мл), остеокальцин 18% (18,2 нг/мл) (см. рисунок). После внутривенной инфузии золедроновой кислоты не зарегистрировано ни одного случая гипокальциемии.
Суммарно снижение маркеров резорбции менее 30% регистрировалось у 4(13%) пациентов (см. таблицу), что было расценено как слабый ответ на терапию азотсодержащими бисфосфонатами. Исходя из результатов, можно сделать вывод, что маркеры резорбции снижаются раньше и в большей степени, чем маркеры образования, т.е. костеобразование тормозится значительно в меньшей степени. Это свидетельствует о поддержании положительного баланса между двумя основными процессами ремоделирования костной ткани на фоне терапии золедроновой кислотой.
Ряд крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследований [6] посвящен поиску возможности использования биохимических маркеров костного обмена для мониторинга лечения постменопаузального остеопороза и изучению закономерностей их изменения на фоне терапии бисфосфонатами. Результаты нашего и других исследований подтвердили, что терапия бисфосфонатами сопровождается достоверным снижением БМКР.
Так, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [5] 3889 женщин в течение 36 мес получали антирезорбтивную терапию золедроновой кислотой в дозе 5 мг путем 15-минутной внутривенной инфузии 1 раз в год. Средний возраст участниц исследования составил 74,5 года.
Оценивали изменения МПКТ и уровней маркеров резорбции костной ткани (С-телопептид коллагена I типа в сыворотке крови) и костеобразования (костно-специфическая щелочная фосфатаза и N-концевой пропептид коллагена I типа). На 12-м месяце исследования снижение уровней С-телопептида коллагена I типа в сыворотке крови по сравнению с показателями в группе плацебо составило 59% (95% ДИ 55-63) (р<0,001). В нашем исследовании уровни С-телопептида коллагена I типа через 12 мес после инфузии достоверно снижались на 35%. Отличия показателей маркеров резорбции, возможно, объясняются различиями среднего возраста участниц, количества выборки в исследуемых группах. В нашей работе пациентки были значительно моложе — средний возраст составил 59,2 года. Кроме того, в нашем исследовании определялся другой маркер костеобразования — остеокальцин. Тем не менее суть конечного результата — торможение костной резорбции в большей степени в сравнении с формированием костной ткани на фоне терапии золедроновой кислотой — оказалась аналогичной в двух исследованиях. На 12-м месяце терапии БМКР соответствовали периоду пременопаузы, что подтверждает выраженный терапевтический эффект золедроновой кислоты. Максимальное снижение маркеров костного метаболизма в нашем исследовании было отмечено через 3 мес после внутривенной инфузии золедроновой кислоты (77 и 43,1%) .
Закономерное изменение маркеров костного метаболизма выявлено и в последующем крупном исследовании [15]. Участницы были рандомизированы в 3 группы: в 1-й группе (n=6084) про-водили терапию золедроновой кислотой в дозе 5 мг, вводимой 1 раз в год; во 2-й группе (n=1652), помимо золедроната, применяли терапию другими антирезорбтивными препаратами, кроме бисфосфонатов; в 3-й группе (n=1065) в течение первых 90 дней после оперативного лечения перелома проксимального отдела бедренной кости и каждые 12 мес вводили золедроновую кислоту в дозе 5 мг. Снижение показателей маркеров костной резорбции (С-телопептид коллагена I типа) через 12 мес лечения составило соответственно 59; 46 и 63%. На фоне терапии золедроновой кислотой уменьшалась поверхность активного ремоделирования и сохранялась костная архитектоника. Применение золедроната в дозе 5 мг приводило к достоверно значимому снижению риска низкотравматичных переломов и увеличению МПКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости на фоне торможения преимущественно процессов резорбции. В результате терапии золедроновой кислотой снижалась частота новых клинически выраженных переломов, а также число летальных исходов независимо от их причины [5, 15].
Таким образом, полученные данные указывают на то, что мониторинг биохимических маркеров костного метаболизма может дать ценную информацию об эффективности антирезорбтивной терапии задолго до соответствующих изменений МПКТ и позволяет уже через 3 мес после инфузии золедроновой кислоты оценить индивидуальный ответ пациента на лечение.
