Интенсивная терапия и выхаживание новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ОНМТ и ЭНМТ) в последние десятилетия находится в фокусе внимания ученых как один из наиболее сложных разделов перинатальной медицины. Основной вклад в повышение выживаемости детей, рожденных при сроках беременности менее 28 нед, внесли респираторные технологии, а также технологии поддержания гомеостаза (выхаживание при определенной окружающей температуре и влажности, поддержание баланса жидкости, электролитов, раннее начало парентерального питания).
Адекватное физиологическим потребностям питание является одним из важных аспектов, определяющих ближайший и отдаленный прогноз детей с ОНМТ и ЭНМТ. Большой вклад в понимание необходимости совершенствования нутритивной поддержки внесли многолетние исследования,
показавшие, что дефицит поступления основных нутриентов, особенно белка, в критические фазы
развития ребенка приводит к отдаленным последствиям в виде стойкой задержки роста, нарушения
когнитивных функций и поведенческих реакций, включая способность к обучению.
Основными препятствиями на пути оптимального нутритивного обеспечения глубоконедоношенного новорожденного являются физиологическая нестабильность параметров гомеостаза, полиорганная недостаточность, ограниченная функциональная способность желудочно-кишечного тракта, а также несовершенство состава энтеральных и парентеральных питательных субстратов.
Так как в подавляющем большинстве случаев полноценное энтеральное питание ребенка с ЭНМТ в течение нескольких недель после рождения невозможно, «идеальной моделью» нутритивной поддержки в этот период является имитация плацентарного поступления нутриентов плоду соответствующего гестационного возраста парентеральным путем. Современные представления
об оптимальном соотношении питательных субстратов основаны на данных физиологии обмена
веществ плода в конце II – начале III триместров беременности, который имеет свои особенности.
По сравнению с метаболизмом более зрелых недоношенных и доношенных новорожденных обмен
веществ детей с ОНМТ и ЭНМТ отличается высокой интенсивностью, в основном за счет повышенной утилизации аминокислот и глюкозы [3–5]. После рождения пластические и энергетические потребности ребенка не только не уменьшаются, но даже несколько возрастают. Отсрочка начала
полноценного парентерального питания «до стабилизации клинического состояния» и медленный
темп наращивания дозы питательных субстратов в большинстве случаев не оправданы, так как суммарный энергетический запас новорожденного с ЭНМТ составляет всего 200 килокалорий, а белковый дефицит к концу первой нед жизни при отсутствии поступления аминокислот может достигать 25% от их общего содержания в организме.
Таким образом, современные представления о нутритивной поддержке глубоконедоношенных новорожденных основаны на принципе ранней парентеральной форсированной дотации нутриентов, согласно которому, поступление основных питательных веществ должно начинаться как можно в более ранние сроки после рождения в количествах, аналогичных поступающим через плаценту к плоду данного гестационного возраста.
Доказана прямая зависимость скорости роста от уровня оксигенации тканей. Хроническая гипоксия во внутриутробном периоде снижает способность плода к синтезу белка в два раза из-за нарушения активного транспорта аминокислот к плоду, а также по причине снижения скорости синтеза белка как такового. Этим объясняется неэффективность попыток терапии задержки внутриутробного развития плода при помощи усиленного питания. На сегодня не определены критические показатели парциального напряжения и сатурации кислорода, при которых влияние оксигенации на рост плода
и новорожденного становится отчетливым. Напротив, современные тенденции сфокусированы на ограничении использования кислорода у глубоконедоношенных детей в связи с его потенциальными токсическими эффектами, а рамки показаний к гемотрансфузии сужаются из-за потенциальных рисков посттрансфузионных осложнений. Тем не менее адекватную оксигенацию следует рассматривать как один из важных элементов нутритивной поддержки.
Аминокислоты и белок
Основным элементом концепции раннего форсированного питания недоношенных является оптимальное обеспечение белком [6, 8, 17]. Потребность в белке глубоконедоношенного новорожденного, определенная экспериментально, между 24-й и 30-й нед гестации составляет 3,6–4,8 г/кг/сут, что значительно превышает уровень его поступления при использовании традиционной схемы парентерального питания. Между 30-й и 36-й нед потребность в белке снижается до 2–3 г/кг/сут, а у доношенного новорожденного составляет 1,5–2 г/кг/сут. Медленное увеличение количества аминокислот, поступающих ребенку, с достижением полного объема к концу 1–2-й нед жизни по традиционной схеме обусловлено представлениями о потенциальной токсичности
аминокислот и риске возникновения побочных эффектов: уремии, метаболического ацидоза. Эти
представления были справедливыми в отношении ранее использовавшихся недостаточно сбалансированных по составу аминокислотных смесей, содержавших в большом количестве потенциально токсичные заменимые аминокислоты (глицин, фенилаланин, метионин). Современная технология приготовления аминокислотных растворов позволяет избежать осложнений подобного характера. Исследования показали, что часть аминокислот в норме утилизируется в организме плода и недоношенного новорожденного путем окисления, причем при возрастании белковой нагрузки до 3,5 г/кг/сут в линейной зависимости увеличиваются как синтез белка, так и окисление поступающих аминокислот [16]. Основным продуктом окисления аминокислот является аммиак и синтезируемая из него в печени мочевина, которая не является токсичным продуктом и при сохранной функции почек выводится с мочой. Таким образом, умеренное повышение показателя мочевины сыворотки при парентеральной нагрузке аминокислотами прогнозируемо, однако не имеет клинически значимых побочных эффектов [13]. Окислительный путь метаболизма аминокислот приобретает патологическое значение лишь при резко выраженном дисбалансе поступления аминокислот и небелковых энергетических субстратов [7].
Высокая распространенность тяжелых нарушений функции почек (ишемической нефропатии II–III степеней) и других проявлений полиорганной недостаточности при тяжелом течении респираторного дистресс-синдрома, врожденной инфекции и другой патологии неонатального периода исторически также являлись лимитирующим фактором проведения полноценного парентерального питания. В случае выраженных нарушений клубочковых функций вследствие воздействия преренальных и ренальных факторов необходимо ограничение поступления аминокислот до 0,5–1 г/кг/сут.
В настоящий момент благодаря внедрению высоких перинатальных технологий частота встречаемости тяжелых нарушений функции почек у недоношенных новорожденных существенно снизилась. Так, в ФГУ НЦ АГиП за период 2005–2008 гг. из всех новорожденных с ОНМТ, находившихся на респираторной поддержке, 73,8% не имели нарушения функции почек, у 15% детей диагностирована ишемическая нефропатия I степени. Тяжелые формы ишемической нефропатии (II и III степеней) диагностированы у 10,7% новорожденных с ОНМТ (из них ишемическая нефропатия III степени – лишь у 3%). Следовательно, подавляющее большинство детей не имели противопоказаний к проведению форсированной дотации питательных веществ с первых сут жизни.
Белковая нагрузка свыше 4 г/кг/сут считается нецелесообразной, так как может сочетаться с неблагоприятными метаболическими последствиями и приводит к снижению ретенции азота [12].
Среди лекарственных препаратов, оказывающих неблагоприятное влияние на утилизацию белка, следует отметить кортикостероиды. Статистически значимое увеличение катаболизма белка и существенное нарушение роста и нервнопсихического развития недоношенных новорожденных побудили ограничить показания к использованию у недоношенных детей препаратов этой группы.
Глюкоза
Особенностью углеводного обмена новорожденных с ЭНМТ является отсутствие запаса углеводов в форме гликогена, синтез которого начинается у плода в III триместре беременности. В сочетании с высокими энергетическими потребностями и относительной инсулинорезистентностью это предрасполагает к легкому возникновению как гипо-, так и гипергликемических состояний.
Минимальная потребность в инфузии глюкозы для обеспечения основных метаболических потребностей рассчитывается, исходя из скорости ее эндогенной утилизации, которая составляет
6–8 мг/кг/мин. Гипергликемией принято считать уровень глюкозы в сыворотке более 125 мг/дл
(6,9 ммоль/л). На практике применение растворов глюкозы в первую нед жизни при ЭНМТ
осложняется развитием гипергликемии с частотой от 20 до 85%. Так как почечный порог для глюкозы составляет около 150 мг/дл (8,5–8,9 ммоль/л), коррекцию уровня глюкозы, как правило, начинают при превышении данных значений.
Предложено несколько основных точек приложения коррекции гипергликемии, каждая из которых применяется самостоятельно и в комбинации с остальными:
· уменьшение скорости поступления глюкозы;
· раннее назначение (либо увеличение поступления) аминокислот, которые эффективно снижают уровень сывороточной глюкозы, преимущественно за счет стимуляции эндогенной выработки инсулина;
· снижение дотации жиров;
· пролонгированная инфузия инсулина без изменения скорости инфузии глюкозы, либо одновременно с повышением скорости вводимой глюкозы с целью усиления ее утилизации.
Начальная скорость поступления глюкозы в первые сут жизни должна составлять 5–7 мг/кг/мин. При условии хорошей переносимости скорость может быть постепенно увеличена до 10–12 мг/кг/мин. В случае возникновения гипергликемии скорость поступления глюкозы снижается до 3–4 мг/кг/мин, а при стойко сохраняющейся гипергликемии назначается пролонгированная инфузия инсулина со скоростью 0,05–0,1 ЕД/кг/ч, сопровождаемая контролем уровня глюкозы каждые 30 мин и постепенным повышением скорости инфузии раствора глюкозы до достижения сывороточной концентрации 4,4–8,9 ммоль/л.
Так как инсулинотерапия у новорожденных недостаточно изучена, в проспективных рандомизированных исследованиях, рекомендуется ограничить ее применение теми случаями, где это абсолютно необходимо. При проведении инсулинотерапии следует помнить о неконтролируемых потерях препарата, происходящих вследствие абсорбции пластиковыми трубками, которых можно попытаться избежать путем медленного промывания системы готовым раствором перед началом инфузии.
В случае отсутствия значимой глюкозурии и осмотического диуреза при сывороточном уровне глюкозы до 10 ммоль/л можно ограничиться наблюдением. Максимально рекомендуемая доза глюкозы при полном парентеральном питании ограничена способностью организма ребенка к окислению данного субстрата и составляет примерно 12–13 мг/кг/мин (18 мг/кг/сут). Примерно половина поступающей в организм глюкозы окисляется с образованием углекислого газа (СО ), оставшаяся половина используется неокислительным путем для синтеза гликогена и жира. Трансформация в жир является нежелательной, так как она энергетически невыгодна и влечет за собой повышение утилизации кислорода, избыточную продукцию СО .
На сегодня нет четкого определения порогового уровня глюкозы, характеризующего гипогликемию у новорожденных с ЭНМТ. Встречающиеся в литературе данные варьируются в пределах от 1,1 до 2,8 ммоль/л. Большинство клиницистов считают пороговым уровень 2,0–2,2 ммоль/л (36–40 мг/дл) в крови и 2,5–2,8 ммоль (45–50 мг/дл) в плазме в первые 72 ч жизни.
Клинические проявления гипогликемии у новорожденных с ЭНМТ неспецифичны или отсутствуют. Так как гипогликемия сопряжена с высоким риском церебральных повреждений и внутрижелудочковых кровоизлияний, ее коррекция должна проводиться незамедлительно после установления. Лечение гипогликемии рекомендуется проводить с применением тактики «миниболюсов». «Миниболюс» представляет собой струйное введение 10% глюкозы из расчета 2 мл/кг. После однократного болюсного введения контроль показан каждые 15–30 мин с последующим титрованием скорости поступления глюкозы и, при необходимости, повторным струйным введением.
Жиры
Для ЭНМТ характерен крайне низкий жировой энергетический резерв организма, который обусловлен невозможностью осуществления липолиза из-за практически полного отсутствия жировой ткани [10].
По сравнению с другими нутриентами, данные относительно оптимальных дозировок потенциальных побочных эффектов жировых эмульсий наиболее противоречивы. В большинстве случаев инфузия жира в дозе 3 г/кг (27 ккал/кг/сут) хорошо переносится детьми с ЭНМТ без увеличения уровня сывороточных триглицеридов или свободных жирных кислот.
Минимальным количеством, способным предотвратить дефицит полиненасыщенных жирных кислот, в том числе необходимых для развития мозга, является 0,5–1 г жира/кг/сут. Частой проблемой крайне незрелых новорожденных является ограниченная способность к элиминации внутривенно вводимого жира из сыворотки, связанная со сниженной активностью необходимых для этого ферментов. О нормальной толерантности к жировым эмульсиям свидетельствует сывороточный уровень триглицеридов менее 2,26 ммоль/л (200–250 мг/дл). Побочные эффекты и осложнения внутривенной инфузии липидов (коагулопатия, тромбоцитопения, гепатомегалия, повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия) возникают, как правило, при скорости введения, превышающей
0,15 г/кг/ч (3,6 г/кг/сут).
Дотация жира может быть начата на 1–3-й день жизни (как правило, не позднее 3 сут) в дозе 1 г/кг/сут, для крайне незрелых новорожденных – с 0,5 г/кг/сут. Дозу увеличивают ступенчато на 0,25–0,5 г/кг/сут до достижения 3 г/кг/сут под контролем переносимости. Следует с осторожностью относиться к раннему применению жировых эмульсий у новорожденных с массой тела при рождении менее 800 г, так как имеются данные о потенциально возможных осложнениях. При сбалансированном полном парентеральном питании жиры должны обеспечивать 25–40% небелкового каллоража. Назначение 20% жировых эмульсий считается более предпочтительным, так как особенности состава 10% жировой эмульсии связаны с замедлением элиминации триглицеридов и холестерола из плазмы.
Энергия
Минимальный калораж в 60–80 ккал/кг у детей с ЭНМТ достаточен для обеспечения основного обмена. Дотация 1,5–2 г/кг/сут аминокислот, обеспеченная 35–50 ккал/кг небелковых килокалорий, позволяет предотвратить катаболизм и приводит к слабо позитивному азотистому балансу. Дотация 3,5 г/кг аминокислот и 90 ккал/кг энергии способна обеспечить внутриматочные темпы роста и положительный азотистый баланс.
Для оптимального усвоения белка каждый г вводимых аминокислот обеспечивают энергией из соотношения 25 небелковых ккал/г белка, оптимально – 35–40 ккал/г белка. В качестве энергетического субстрата используется комбинация глюкозы и жировых эмульсий. Соотношение белок/энергия является основным фактором, влияющим на соотношение прироста жировой и тощей массы в организме ребенка. Изучение состава тела новорожденных и его зависимости от характера питания на сегодня находится в фокусе пристального научного внимания.
Минимальное энтеральное питание
Несмотря на то что обеспечение полного объема поступления питательных веществ новорожденному с ОНМТ и ЭНМТ в первые нед жизни возможно только парентеральным путем, большая роль отводится раннему (с первых часов жизни) началу энтерального питания [9, 11]. «Минимальное энтеральное» или «трофическое» питание в объеме 5–25 мл/кг/сут, преимущественно материнским молоком, на начальном этапе не несет существенной питательной ценности, однако способствует более быстрому становлению функциональной активности кишечника и является профилактикой развития некротизирующего энтероколита.
Противопоказаниями к раннему началу энтерального питания являются: шок, желудочное кровотечение, подозрение на атрезию пищевода и другие пороки развития, несовместимые с энтеральным вскармливанием.
Признаки, свидетельствующие о готовности ребенка с ЭНМТ к энтеральному питанию, включают в себя: отсутствие или умеренное вздутие живота, наличие перистальтики, самостоятельного стула, отсутствие признаков желудочногокровотечения.Наличиепрокрашивания желудочного содержимого желчью или зеленью без других признаков непереносимости питания не является противопоказанием к проведению минимального энтерального питания. Допустимый объем остаточного содержимого
желудка определяется как объем, поступающий в течение одного часа капельного кормления
(при непрерывном поступлении субстрата), или 50% объема одного кормления (при болюсном поступлении). Измерение объема остаточного содержимого при капельном кормлении проводится через 1 ч с момента прекращения инфузии.
Пролонгированное капельное поступление пищевого субстрата в ряде случаев имеет преимущества перед болюсным питанием. Пролонгированное введение может осуществляться непрерывно в течение сут, либо с соблюдением 1–2-часовых интервалов между кормлениями. Канюля шприца при проведении капельного питания грудным молоком должна быть приподнята на 45 градусов для предотвращения потери жиров.
Оптимальным субстратом для энтерального питания новорожденных с ЭНМТ является нативное материнское молоко [14]. Среди преимуществ нативного молока можно отметить более быструю эвакуацию из желудка, лучшее всасывание жиров, большую частоту стула, снижение риска возникновения сепсиса и некротизирующего энтероколита, лучшее психомоторное и интеллектуальное развитие новорожденных.
Для ребенка с ЭНМТ старше 2–3-недельного возраста при вскармливании материнским молоком обязательным является его обогащение белком, кальцием, фосфором, натрием и витамином Д [15].
В течение неонатального периода у новорожденных с ЭНМТ доля парентерального питания постепенно уменьшается параллельно с расширением объема энтерального вскармливания. У большинства их них восстановление массы тела при рождении происходит к концу 2-й нед жизни, а полная замена парентерального питания на энтеральное достигается не ранее конца второй – третьей нед жизни. Поступление белков, жиров и углеводов следует поддерживать на протяжении
всего этого времени на стабильно высоком физиологическом уровне под контролем биохимических показателей сыворотки, гемодинамических параметров и функционального состояния желудочно-кишечного тракта [1]. Целевая прибавка массы тела с конца 2-й – начала 3-й нед жизни (после восстановления массы тела при рождении) составляет около 1,5% в день или 15 г/сут [2, 4].
На базе ФГУ НЦ АГиП с 2006 по 2010 г. проводилось исследование оценки эффективности методики ранней форсированной дотации основных нутриентов по сравнению с так называемой «традиционной тактикой» у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении.
В зависимости от сроков введения и темпов наращивания дозы белка в питании все дети были разделены на 2 группы. I группу с форсированной дотацией белка составили 52 недоношенных новорожденных, которые начали получать белок не позднее вторых сут жизни, при этом дотация белка на пятые сут жизни была увеличена до ≥3 г/кг/день. II группу с традиционной дотацией белка составили 36 недоношенных новорожденных, получивших на пятые сут жизни <3 г/кг/день белка. Количество дотируемого пластического субстрата определялось путем сложения парентерально и энтерально введенного белка (аминокислот). Набор исследуемых в I группу (проспективный анализ) проводился с сентября 2008 по март 2010 г., во II группу (ретропроспективный анализ) – с января 2006 по март 2008 г. Оценка результатов клинико-лабораторных исследований проводилась до 37-й нед постконцептуального возраста или до момента выписки ребенка из стационара, если она наступала раньше.
При сравнительном анализе темпов наращивания белка выявлено, что ежедневное поступление
общего белка в течение 1-й нед жизни у детей I группы в среднем составило 2,48 г/кг/день, что на 47,17% больше чем у детей II группы, получивших на 1-й нед жизни 1,17 г/кг/день белка. Также
статистические достоверные различия отмечаются в значениях среднего введения белка на 2-й нед
жизни (3,96 против 3,12 г/кг/день), что на 21,2% больше в I группе. В последующие нед жизни
различий в вводимых дозах белка не выявлено. Энергообеспечение за счет углеводного и жирового
компонентов в группах сравнения было схожим. В группе с форсированной дотацией белка максимальная постнатальная потеря массы тела отмечалась на 4±1,6 сут жизни, а в группе с наименьшей скоростью наращивания пластического субстрата – на 6±2 сут жизни, что подтверждается статистически значимыми различиями между I и II группами (p<0,05). День положительной весовой динамики или начала набора массы у детей I группы приходился на 5,37 сут жизни, а у детей II группы – на 7,14 сут жизни.
Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в значениях максимальной постнатальной убыли массы в основной и контрольной группах (p>0,05), меньшая потеря массы тела наблюдалась в I группе с форсированной дотацией белка по сравнению со II группой (8,24 против 9,18%) Постнатальная потеря массы >15% от исходной массы тела при рождении, являющаяся патологической у недоношенных детей, отмечалась у 3 детей из I группы и у 10 детей из II группы, что является
статистически достоверным различием (6% против 28%; р<0,05).
Восстановление массы тела до исходных показателей при рождении в I группе происходило на 11±4,5 сут, у детей II – на 14±4,2 сут. Соответственно дети, получающие пластические нутриенты с ускоренными темпами наращивания, восстанавливают массу тела в среднем на 3 дня раньше, чем дети с традиционным наращиванием белка, что подтверждается статистически достоверным различием в значениях между I и II группами (р<0,05). Ежедневный темп прибавки массы тела после начала ее восстановления у детей I группы составил 18,37 г/кг/день, у детей II группы – 17,13 г/кг/день.
Таким образом, раннее форсированное парентеральное введение белка в группе новорожденных с
ОНМТ и ЭНМТ улучшало динамику показателей восстановления первоначальной убыли и последующего набора массы тела в неонатальном периоде, что может способствовать улучшению результатов выхаживания, сокращению длительности пребывания в стационаре и снижению стоимости лечения.
На современном этапе, характеризующемся активным внедрением высоких технологий в интенсивную терапию новорожденных, достижение удовлетворительного нутритивного статуса детей с ЭНМТ при рождении постепенно становится выполнимой задачей.
