Role of vitamin D in the outcomes of assisted reproductive technology programs

Naimi Z.M.S., Kalinina E.A., Donnikov A.E., Kulakova E.V., Dolgushina N.V., Skander D.M.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Objective. To make a systems analysis of the data available in the current literature on the effect of vitamin D on the efficiency of assisted reproductive technology (ART) programs and its role in the physiology of the female reproductive system.
Subject and methods. The review includes the data of Russian and foreign articles found in the Pubmed database on this topic and published in the past 10 years.
Results. The possible mechanisms of vitamin D involvement in embryo implantation processes and the impact of the concentration of this vitamin on the ovarian reserve marker anti-Müllerian hormone are described. The genetically caused vitamin D metabolic features are presented.
Conclusion. There is a need for further investigations of the effect of vitamin D on an ovarian response to gonadotropin stimulation and on the outcomes of in vitro fertilization, the occurrence of clinical pregnancy and the birth of a healthy baby in the assisted reproductive technology programs.

Keywords

VDR

С появлением новых успешных методов лечения бесплодия и развития методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) существенно возросла необходимость оптимизации подготовки и проведения различных этапов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Повышение результативности ВРТ невозможно без изучения механизмов регуляции имплантации. Наступление беременности во многом зависит от двух составляющих – функционально полноценного эмбриона и рецептивности эндометрия [1]. Достижение оптимальных условий имплантации стало еще более актуальным с внедрением в практику селективного переноса одного эмбриона в полость матки.

Имплантация эмбриона представляет комплекс молекулярных и клеточных взаимодействий, регулируемых пара- и аутокринными факторами [2, 3]. Многие механизмы, которые вовлечены в этот процесс, остаются недоступными для исследования по очевидным причинам. В последние годы отмечается значительный прогресс в создании новых стратегий, позволивших уменьшить число неудач в программах ЭКО. Важная роль в этом направлении отводится поиску новых молекулярно-генетических маркеров, которые позволили бы более точно оценить овариальный резерв и контролировать процесс имплантации эмбриона.

По данным ряда исследований витамин D непосредственно влияет на процессы, участвующие в реализации репродуктивной функции женщины [4]. Витамин D обладает широким диапазоном фундаментальных биологических функций: участвует в поддержании кальциевого гомеостаза, модуляции воспалительных реакций, иммунного ответа, росте и дифференцировке клеток. Метаболиты витамина D осуществляют аутокринную и паракринную функции в контроле пролиферации и дифференцировки клеток. На сегодня активно обсуждаются так называемые «неклассические» эффекты витамина D, среди которых важную роль отводят регуляции фертильности [5]. Таким образом витамин D может быть использован как биомаркер процесса имплантации эмбриона и эффективности программ ВРТ.

Витамин D является стероидным гормоном, который синтезируется в основном в коже под воздействием ультрафиолетовых лучей, а также поступает в организм человека с пищей (10–20%) [6]. Витамин D превращается в 25-гидроксивитамин D (25ОН-D) под воздействием 25-гидроксилазы в печени. Циркулируя в крови, 25ОН-D под воздействием 1а-гидроксилазы в почках преобразуется в активную форму – 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25(OH)2D). Почечный фермент 1а-гидроксилаза встречается и в других органах, таких как яичники, головной мозг, молочные железы, предстательная железа и толстый кишечник, тем самым обеспечивая местный синтез активной формы витамина D [7].

Витамин D и овариальный резерв

Выявлена взаимосвязь витамина D с таким маркером овариального резерва, как антимюллеров гормон (АМГ). Хотя АМГ является одним из самых точных и информативных маркеров овариального резерва, его экспрессия и уровень в сыворотке крови зависит от уровня витамина D [8–11]. АМГ – димерный гликопротеин, относящийся к семейству β-трансформирующих факторов роста. У женщин АМГ синтезируется в гранулезных клетках первичных, преантральных и антральных фолликулов яичника и затем попадает в кровь [12]. Выделяют два основных действия АМГ на яичник: он подавляет первичные стадии роста фолликулов и ФСГ-зависимый рост и селекцию преантральных и небольших антральных фолликулов.

Своего пика АМГ достигает через несколько лет после полового созревания, а затем снижается, отражая состояние овариального резерва женщины [10]. Незначительные колебания АМГ в течение менструального цикла дают ему преимущество перед другими маркерами овариального резерва, такими как уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ингибина на 3-й день менструального цикла, что делает его клинически значимым и удобным для пациентов. Были проведены исследования, в которых была изучена связь витамина D и АМГ [10]. Доказано непосредственное влияние витамина D на уровень АМГ на клеточном и сывороточном уровнях [12].

Витамин D и исходы программ ВРТ

В проводимых исследованиях по изучению связи между уровнем витамина D и эффективностью программ ВРТ, в частности наступлению клинической беременности, были получены противоречивые результаты [13–19]. Ozkan и соавт. исследовали эту связь у 84 женщин с бесплодием, которым была проведена программа ЭКО [13]. Было выявлено, что у пациенток с более высоким уровнем 25ОН-D в сыворотке крови и фолликулярной жидкости частота имплантации эмбриона была выше, и наблюдалась высокая частота наступления клинической беременности после переноса эмбриона. Дальнейший анализ показал, что повышение уровня 25ОН-D на 1 нг/мл в фолликулярной жидкости увеличивает шанс наступления клинической беременности на 6% [13]. Таким же образом, нормальный уровень витамина D в сыворотке крови (≥30 нг/мл) был ассоциирован с более высокой частотой наступления беременности у пациенток в программах с «донорскими» ооцитами в сравнении с теми пациентками, у которых наблюдался его недостаток или дефицит [14].

Последующие исследования показали, что влияние витамина D на эффективность программ ВРТ может быть опосредовано через влияние на эндометрий [14].

Повторная неудачная попытка имплантации эмбриона в программах ВРТ – довольно распространенная проблема во всем мире, которая влечет за собой большие затраты на следующие попытки ЭКО и негативно отражается на экономике системы здравоохранения. Достижение оптимальных условий для успешной имплантации эмбриона является одной из основных задач при проведении программ ВРТ. Существуют данные о позитивном влиянии витамина D на процесс имплантации эмбриона [15].

Rajael и соавт. провели исследование, в котором сравнивалось влияние 1,25(OH)2D на продукцию цитокинов клетками эндометрия у женщин с повторной неудачной попыткой имплантации эмбриона и у здоровых фертильных женщин [15]. Женщинам из обеих групп проводилось введение витамина D в полость матки. В результате были получены достоверные данные о повышении выработки только интерлейкина-8 в обеих группах, в то время как выработка других цитокинов достоверно не изменилась. На основании полученных данных о влиянии витамина D на клетки эндометрия можно говорить о положительной взаимосвязи между его достаточным уровнем в клетках эндометрия и успешной имплантацией эмбриона как у здоровых фертильных женщин, так и у женщин с неудачными попытками имплантации эмбриона [15].

При этом влияние витамина D, по-видимому, имеет не иммунные механизмы.

Проведенное Polyzos и соавт. исследование показало, что успех процедуры ЭКО зависит, в том числе и от содержания в организме витамина D.

Оказалось, что показатели эффективности ЭКО выше у женщин, которые имеют достаточный уровень этого элемента в организме. Исследователи утверждают, что такие женщины имеют больше шансов забеременеть, чем женщины с дефицитом этого витамина [16].

Ретроспективное исследование когорты из 188 женщин с бесплодием, которым проводилась программа ЭКО, показало положительную корреляцию между уровнем 25ОН-D в сыворотке крови и показателем успешности программ ЭКО среди белых женщин. Однако противоположная картина наблюдалась среди азиатских женщин, где частота наступления беременности была выше у тех, у кого наблюдался более низкий уровень 25ОН-D в сыворотке крови [17].

Другое исследование, проведенное Estes и соавт. для установления предикторов эффективности программ ВРТ, включало 2688 супружеских пар перед первой попыткой ЭКО [18]. С использованием протеомного анализа фолликулярной жидкости, они сравнили уровень 25ОН-D в фолликулярной жидкости у молодых женщин (возраст до 32 лет), разделенных на 2 группы. Первую группу составили женщины с хорошим овариальным ответом (получено ≥11 ооцитов), у которых программа ЭКО закончилась рождением живого ребенка. Во вторую группу были включены женщины с бедным овариальным ответом (получено <11 ооцитов), у которых беременность не наступила. В результате авторы выявили лишь низкую экспрессию только витамин D-связывающего белка (VDBP) в фолликулярной жидкости в группе с успешным исходом программы ВРТ. В то время как уровень 25ОН-D в сыворотке крови и фолликулярной жидкости не коррелировал с исходами программ ВРТ [19].

Противоположные результаты были получены в исследовании, проведенном Anifandis и соавт., которые показали, что высокий уровень 25ОН-D отрицательно влияет на исходы программ ВРТ, а также негативно отражается на качестве полученных ооцитов и эмбрионов [20]. Это исследование проводилось с целью определения корреляции уровня витамина D и глюкозы (в качестве источника энергии для ооцитов) с эффективностью программ ВРТ. Было отмечено статистически незначимое увеличение количества полученных ооцитов среди женщин с высоким уровнем данного витамина в фолликулярной жидкости. Также было продемонстрировано, что у женщин с достаточным уровнем витамина D в сыворотке крови (>30 нг/мл) были получены эмбрионы более низкого качества. Принимая во внимание отрицательную связь между уровнем витамина D и качеством эмбрионов, Anifandis и соавт. пришли к выводу, что высокий уровень данного витамина негативно сказывается на способности эмбрионов к развитию, что приводит к отрицательным исходам ВРТ [20].

Firouzabadi и соавт. исследовали 221 женщину в циклах ЭКО и не обнаружили достоверной связи между частотой наступления беременности и уровнем витамина D в сыворотке крови и фолликулярной жидкости [21].

Целесообразность приема витамина D перед программой ЭКО

Дефицит витамина D – довольно частое явление и встречается у 20–90% женщин репродуктивного возраста [22, 23]. В соответствии с клиническими нормами Общества эндокринологов, дефицит витамина D определяется как уровень 25ОН-D <20 нг/мл, а недостаточность – при уровне 25ОН-D 20–30 нг/мл [24, 25]. Показано, что уровень витамина D существенно влияет на женскую фертильность, причем неблагоприятным является как снижение количества витамина, так и его чрезмерное повышение [26]. Например, во время беременности дефицит витамина D был связан с повышенным риском развития гестационного сахарного диабета, невынашивания беременности, преэклампсии и синдрома задержки роста плода [27–31].

Положительная корреляция витамина D и АМГ в сыворотке крови была изучена в нескольких исследованиях [12]. Были получены достоверные данные, что прием витамина D предотвращает сезонные колебания АМГ в сыворотке крови. Исходя из этого можно говорить о возможности регулирования и поддержки уровня АМГ с помощью витамина D. Таким образом, целесообразно включить в схему предварительного обследования пациенток с бесплодием определение уровня витамина D перед программой ЭКО [32].

С возрастом наблюдается снижение концентрации витамина D3 в сыворотке крови, а у лиц старше 65 лет происходит почти четырехкратное уменьшение способности кожи к выработке витамина D3 из-за снижения концентрации 7-дегидрохолестерола [33]. Таким образом, дополнительное назначение данного витамина женщинам с его дефицитом может положительно отразиться на состоянии овариального резерва женщин старшего репродуктивного возраста. К тому же в настоящее время сохраненный овариальный резерв для женщин старшего репродуктивного возраста является одним из основных условий для вступления в программу ЭКО.

Данные литературы о связи уровня витамина D с исходами программ ВРТ, в частности с частотой наступления клинической беременности, весьма противоречивы, по-видимому, вследствие того, что эффективность программ ВРТ зависит от целого ряда факторов. По этой причине сложно судить о целесообразности применения витамина D у женщин с его недостатком или дефицитом в качестве предварительной подготовки для успешной имплантации эмбриона и наступления беременности в программах ВРТ, что требует дальнейших исследований.

Генетически обусловленные особенности обмена витамина D

Биологическое действие витамина D опосредуется через рецептор витамина D (VDR), который является внутриядерным гормон-рецептором [7]. Этот рецептор регулирует экспрессию ряда генов, вовлеченных во многие биохимические циклы и иммунный ответ. Рецепторы витамина D обнаружены во многих тканях и органах (кишечник, костная ткань, почки, паращитовидная железа, мозг, Т- и В-лимфоциты, сердце, эндотелий сосудов, волосяные луковицы, а также яичники, в частности, гранулезные клетки, матка, плацента, яички и др.).

Рецептор витамина D кодируется геном VDR, полиморфизм которого модулирует биологические эффекты витамина D. Выявлено, что замена 283 A>G (Bsml) связана с изменением экспрессии гена VDR и повышает сывороточный уровень 1,25(OH)2D. Показано, что носители аллеля A обладают более высокой чувствительностью к высоким дозам витамина D3 [34]. FokI полиморфизм во втором экзоне гена VDR, обусловленный заменой тимина на цитозин в первом из двух сайтов инициации трансляции, приводит к синтезу укороченного на три аминокислоты белка (трансляция начинается со второго сайта инициации, лежащего на три кодона дальше). Активность по реализации эффектов 1,25(OH)2D выше у короткого варианта белка, чем у длинного [35].

Имеются данные о влиянии полиморфизма гена VDR на уровень половых гормонов [36].

Исследование полиморфизма гена VDR может способствовать пониманию особенностей биологического эффекта витамина D, в том числе в программах ВРТ, что потенциально может стать основой персонализированного подхода к подготовке и проведению программы ВРТ.

Заключение

Более детальное изучение влияния витамина D на репродуктивную функцию женского организма в будущем может привести к его применению в качестве эффективной, доступной и экономически выгодной терапии в лечении бесплодия у женщин репродуктивного возраста. В настоящее время влияние концентрации витамина D на количество и качество ооцитов и эмбрионов остается не до конца изученным. Данный систематический обзор подчеркивает необходимость проведения дальнейших исследований в направлении влияния витамина D на ответ яичников на стимуляцию гонадотропинами и исходы ЭКО, включая количество и зрелость полученных ооцитов, качество эмбрионов, наступление клинической беременности и рождение здорового ребенка [37].

За последнее десятилетие было проведено множество исследований в области определения маркеров овариального резерва, в том числе такого маркера как АМГ. Большую перспективу имеет проведение дальнейших исследований, базирующихся на возможном положительном влиянии витамина D на овариальный резерв женщин. Это позволит увеличить шансы наступления беременности у женщин со сниженным овариальным резервом естественным путем и повысить эффективность программ ВРТ, снизить затраты и индивидуализировать циклы ЭКО для успешного наступления беременности у пациенток с бесплодием различного генеза [37, 38].

Перспективным, но практически не изученным направлением является изучение роли полиморфизма генов, контролирующих обмен витамина D, при проведении программ ВРТ.

References

  1. Kuzmichev L.N., Smolnikova V.Yu., Kalinina Ye.A., Dyuzheva Ye. V. The principles of complex evaluation and preparation of the endometrium in patients of assisted reproductive technology programs. Akusherstvo i ginecologiya/Obstetrics and Gynecology. 2010; (5): 32-6. (in Russian)
  2. Kalinina Ye.A., Ebzeyeva M.V., Kuzmichev L.N. Experience with mild superovulation regimens used in ovarian hyperstimulation syndrome risk group patients. Akusherstvo i ginecologiya/Obstetrics and Gynecology. 2010; (6): 60-4. (in Russian)
  3. Kogan E.A., Kalinina E.A., Kuzmichev L.N., Duzheva E.V. Immunohistochemical study of the endometrium in ART programs. Vestnik RUDN. 2009; 6: 98-104. (in Russian)
  4. Amirova A.A., Nazarenko T.A., Mishieva N.G. Factors influencing the outcome of IVF (in review). Problemy reprodukcii. 2010; 1: 68-74. (in Russian)
  5. Lerchbaum E., Obermayer-Pietsch B. Vitamin D and fertility: a systematic review. Eur. J. Endocrinol. 2012; 166(5): 765-78.
  6. Wagner C.L., Taylor S.N., Dawodu A., Johnson D.D., Hollis B.W. Vitamin D and its role during pregnancy in attaining optimal health of mother and fetus. Nutrients. 2012; 4(3): 208-30.
  7. Harkness L.S., Bonny A.E. Calcium and vitamin D status in the adolescent: key roles for bone, body weight, glucose tolerance, and estrogen biosynthesis. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2005; 18(5): 305-11.
  8. Merhi Z., Minkoff H., Feldman J., Macura J., Rodriguez C., Seifer D.B. Relationship of bariatric surgery to Müllerian-inhibiting substance levels. Fertil. Steril. 2008; 90(1): 221-4.
  9. Merhi Z. Impact of bariatric surgery on female reproduction. Fertil. Steril. 2009; 92(5): 1501-8.
  10. Merhi Z., Seifer D.B., Weedon J., Adeyemi O., Holman S, Anastos K. et al. Circulating vitamin D correlates with serum antimüllerian hormone levels in late- reproductive-age women: women's Interagency HIV Study. Fertil. Steril. 2012; 98(1): 228-34.
  11. Merhi Z., Doswell A.D., Krebs K., Cipolla M.J. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(6): E1137-45.
  12. Zec I., Tislaric-Medenjak D., Megla Z.B., Kucak I. Anti-Müllerian hormone: a unique biochemical marker of gonadal development and fertility in humans. Biochem. Med. (Zagreb). 2011; 21(3): 219-30.
  13. Ozkan S., Jindal S., Greenseid K., Shu J., Zeitlian G., Hickmon C., Pal L. Replete vitamin D stores predict reproductive success following in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2010; 94(4): 1314-9.
  14. Budick B.J., Ingles S.A., Chung K., Stanczyk F.Z., Paulson R.J., Bendikson K.A. Influence of vitamin D levels on in vitro fertilization outcomes in donor- recipient cycles. Fertil. Steril. 2014; 101(2): 447-52.
  15. Rajaei S., Mirahmadian M., Jeddi-Tehrani M., Tavakoli M., Zonoobi M., Dabbagh A., Zarnani A.H. Effect of 1,25(OH)2 vitamin D3 on cytokine production by endometrial cells of women with repeated implantation failure. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28(11): 906-11.
  16. Polyzos N.P., Anckaert E., Guzman L., Camus M., Smitz J., Tournaye H. Vitamin D deficiency and pregnancy rates in women undergoing single embryo, blastocyst stage, transfer (SET) for IVF/ICSI. Hum. Reprod. 2014; 29(9): 2032-40.
  17. Rudick B., Ingles S., Chung K., Stanczyk F., Paulson R., Bendikson K. Characterizing the influence of vitamin D levels on IVF outcomes. Hum. Reprod. 2012; 27(11): 3321-7.
  18. Estes S.J, Ye B., Qiu W., Cramer D., Hornstein M.D., Missmer S.A. A proteomic analysis of IVF follicular fluid in women ≤32 years old. Fertil. Steril. 2009; 92(5): 1569-78.
  19. Aleyasin A., Hosseini M.A., Mahdavi A., Safdarian L., Fallahi P., Mohajeri M.R. et al. Predictive value of the level of vitamin D in follicular fluid on the outcome of assisted reproductive technology. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 159(1): 132-7.
  20. Anifandis G.M., Dafopoulos K., Messini C.I., Chalvatzas N., Liakos N., Pournaras S., Messinis I.E. Prognostic value of follicular fluid 25-OH vitamin D and glucose levels in the IVF outcome. Reprod. Biol. Endocrinol. 2010; 8: 91.
  21. Firouzabadi R.D., Rahmani E., Rahsepar M., Firouzabadi M.M. Value of follicular fluid vitamin D in predicting the pregnancy rate in an IVF program. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 289(1): 201-6.
  22. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007; 357(3): 266-81.
  23. Liu P.T., Stenger S., Li H., Wenzel L., Tan B.H., Krutzik S.R. et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 2006; 311(5768): 1770-3.
  24. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D defi- ciency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(7): 1911-30.
  25. Lips P., Bouillon R., van Schoor N.M., Vanderschueren D., Verschueren S., Kuchuk N. et al. Reducing fracture risk with calcium and vitamin D. Clin. Endocrinol. (Oxford). 2010; 73(3): 277-85.
  26. Anagnostis P., Karras S., Goulis D.G. Vitamin D in human reproduction: a narrative review. Int. J. Clin. Pract. 2013; 67(3): 225-35.
  27. Alzaim M., Wood R.J. Vitamin D and gestational diabetes mellitus. Nutr. Rev. 2013; 71(3): 158-67.
  28. Wei S.Q., Audibert F., Luo Z.C., Nuyt A.M., Masse B., Julien P. et al. Maternal plasma 25-hydroxyvitamin D levels, angiogenic factors, and preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2013; 208(5): 390. e1-6.
  29. Wei S.Q., Qi H.P., Luo Z.C., Fraser W.D. Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2013; 26(9): 889-99.
  30. Moller U.K., Streym S., Heickendorff L., Mosekilde L., Rejnmark L. Effects of 25OHD concentrations on chances of pregnancy and pregnancy outcomes: a cohort study in healthy Danish women. Eur. J. Clin. Nutr. 2012; 66(7): 862-8.
  31. Grundmann M., von Versen-Höynck F. Vitamin D – roles in women's reproductive health? Reprod. Biol. Endocrinol. 2011; 9: 146.
  32. Broer S.L., Eijkemans M.J., Scheffer G.J., van Rooij I.A., de Vet A., Themmen A.P. et al. Anti-Müllerian hormone predicts menopause: a long-term follow-up study in normoovulatory women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(8): 2532-9.
  33. Holick M.F., Chen T.C. Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health сonsequences. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 87(4): 1080-6.
  34. de Medeiros Cavalcante I.G., Silva A.S., Costa M.J., Persuhn D.C., Issa C.I., de Luna Freire T.L., da Conceição Rodrigues Gonçalves M. Effect of vitamin D3 supplementation and influence of BsmI polymorphism of the VDR gene of the inflammatory profile and oxidative stress in elderly women with vitamin D insufficiency: Vitamin D3 megadose reduces inflammatory markers. Exp. Gerontol. 2015; 66: 10-6.
  35. Ji G.R., Yao M., Sun C.Y., Li Z.H., Han Z. BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and risk of fracture in Caucasians: A meta-analysis. Bone. 2010; 47(3): 681-6.
  36. Laczmanski L., Lwow F., Mossakowska M., Puzianowska-Kuznicka M., Szwed M., Kolackov K. et al. Association between vitamin D concentration and levels of sex hormones in an elderly Polish population with different genotypes of VDR polymorphisms (rs10735810, rs1544410, rs7975232, rs731236). Gene. 2015; 559(1): 73-6.
  37. Tehrani F.R., Solaymani-Dodaran M., Tohidi M., Gohari M.R., Azizi F. Modeling age at menopause using serum concentration of anti-Mullerian hormone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(2): 729-35.
  38. Dolleman M., Depmann M., Eijkermans M.J., Heimensem J., Broer S.L., van der Stroon E.M. et al. Anti-Müllerian hormone is a more accurate predictor of in- dividual time to menopause than mother's age at menopause. Hum. Reprod. 2014; 29(3): 584-91.

Received 10.04.2015
Accepted 17.04.2015

About the Authors

Naimi Zokhra Mokhamad Sami, graduate student of department of assisted reproductive technology in treating infertility, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382501. E-mail: naimi-zohra@mail.ru
Kalinina Elena Anatolievna, MD, the chief of department of assisted reproductive technology in treating infertility, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381341. E-mail: e_kalinina@oparina4.ru
Donnikov Andrew Evgenievich, PhD, Senior Researcher of molecul-genetical laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381341. E-mail: a_donnikov@oparina4.ru
Kulakova Elena Vladimirovna, PhD, Researcher of department of assisted reproductive technology in treating infertility, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381341. E-mail: evkulakova@mail.ru
Dolgushina Natalia Vitalievna, MD, the chief of the office of scientifically-organizational support, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954384977. E-mail: n_dolgushina@oparina4.ru
Skander Dayana Mauluddinovna, student of 6th course, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119048, Russia, Moscow, Trubetskaya str. 8/2. Tel.: +74956091400. E-mail: sk.dayana@mail.ru

For citations: Naimi Z.M.S., Kalinina E.A., Donnikov A.E., Kulakova E.V., Dolgushina N.V., Skander D.M. Role of vitamin D in the outcomes of assisted reproductive technology programs. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; (11): 5-10. (in Russian)

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.