Role of angiogenic growth factors in the pathogenesis of preeclampsia and placental insufficiency

Makarov O.V., Volkova E.V., Lysyuk E.Yu., Kopylova Yu.V., Dzhokhadze L.S.

1Obstetrics and Gynecology Department One, Faculty of Therapeutics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ostrovityanova str. 1, Russia; 2Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia; 3Laboratory of Gene Therapy, Institute of Gene Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow 119334, Vavilova str. 34/5, Russia
Objective. To study the role of proangiogenic and antiangiogenic growth factors in the pathogenesis of placental insufficiency (PI) and preeclampsia (PE).
Subjects and methods. Two hundred and fifty-four pregnant women were examined. A study group consisted of 116 patients with PI and fetal growth retardation syndrome (FGRS) (Group 1); a comparison group included 86 pregnant women with PE (Group 2); a control group comprised 52 somatically healthy patients with physiological pregnancy (Group 3). The study group was divided into 3 subgroups: 1A) 44 pregnant women with grade I FGRS; 1B) 38 pregnant women with grade II FGRS; 1C) 34 pregnant women with grade III FGRS. The comparison group was divided into 2 subgroups: 2a) 50 pregnant women with moderate PE; 2b) 36 pregnant women with severe PE.
Results. There were significant differences in the levels of vascular growth factors in the pregnant women with PI and FGRS versus the patients with PE and the healthy pregnant women. In the pregnant women of the study group, sFlt-1 levels were 5.5 times higher than those in the control group. In the pregnant women with PE, this indicator was 2- and 11-fold in those with PI and in healthy women, respectively. In the pregnant women of the study group, s-Eng levels were 3.3 times higher than those in the control group. In the pregnant women with PE, this indicator was 4- and 13-fold in those with PI and in the healthy women, respectively. In the pregnant women of the study group, proangiogenic growth factor (PlGF) concentrations were 1.5 times less than those in the healthy pregnant women. In the pregnant women with PE, this indicator was 5 and 8 times lower than in those with PI and in the healthy women, respectively. In the study group patients, the angiogenic coefficient K was 25 times greater than that in the healthy pregnant women. K was 2.7- and 67-fold in PE and physiological pregnancy, respectively.
Conclusion. The impairments in the formation and functioning of a fetoplacental unit, which are characterized by a decrease in the level of PlGF and an increase in that of the antiangiogenic growth factors sFlt-1 and s-Eng, are specific to both PE and PI. However, the severity of angiogenic imbalance varies. PE is characterized by more significant angiogenic imbalance with a predominance of antiangiogenic activity, leading to not only isolated placental insufficiency, but also to systemic changes, the disruption of maternal adaptation mechanisms, and the development of multiorgan dysfunction, which threatens the life and health of not only the fetus, but also those of the mother.

Keywords

angiogenesis
placental insufficiency
preeclampsia
fetal growth retardation syndrome
vascular growth factors
angiogenic coefficient

Плацентарная недостаточность (ПН) с формированием синдрома задержки роста плода (СЗРП) и преэклампсия (ПЭ) являются наиболее распространенными осложнениями беременности.

По данным ВОЗ, число новорожденных с задержкой роста колеблется от 6,5% в развитых странах Европы до 31,1% в Центральной Азии. В России этот синдром отмечается у 2,4–17% беременных [1]. 
Частота ПЭ составляет 6–8% в развитых странах и превышает 18% в развивающихся [2–5].

В структуре причин преждевременных родов на долю ПЭ приходится до 15% случаев во всем мире [6, 7]. Занимая ведущие позиции среди причин материнской (29–35%) и перинатальной смертности (230–400‰), ПЭ также лежит в основе развития отдаленных заболеваний матери и новорожденного [8–10]. В то же время СЗРП разной степени тяжести обуславливает не только резкое увеличение перинатальной смертности, но и многочисленные морфофункциональные изменения в организме ребенка, приводящие к неблагоприятным последствиям в дальнейшей его жизни. Перенесенная тяжелая ПН может приводить к нарушениям физических и умственных способностей, а также повышенной соматической и инфекционной заболеваемости новорожденных и детей на первом году жизни, являясь в дальнейшем причиной развития таких заболеваний, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, метаболический синдром [1, 11, 12].

В настоящее время из всех предложенных гипотез развития ПЭ наиболее приоритетной является плацентарная теория, согласно которой данная патология развивается в результате патологической плацентации и неадекватной инвазии цитотрофобласта, что, в свою очередь, ведет к ишемии плаценты [12].

По данным G.I. Burton и соавт. (2009) [9], ишемизированные клетки трофобласта начинают в повышенном количестве синтезировать антиангиогенные факторы роста, в частности растворимую форму FMS-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1), которая, являясь рецептором для проангиогенного фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), связываясь с последним, нейтрализует его действие. К числу контролирующих рост плаценты факторов относится и другой проангиогенный фактор из семейства VEGF – плацентарный фактор роста (PlGF) [13]. Среди антиангиогенных факторов широко изучается влияние белка эндоглина (sEng), который является составной частью рецепторного комплекса трансформирующего ростового фактора TGF-β и, подобно sFlt-1, ингибирует формирование эндотелиальных клеток in vitro [14].

Известно, что процессы ангиогенеза регулируются за счет равновесия между про- и антиангиогенными факторами [15]. Показано, что при ПЭ происходит изменение баланса между уровнем этих белков, что может переключать направление ангиогенеза с преимущественного роста сосудов (что требуется для успешной плацентации) на преимущественное ингибирование их образования.

Одним из ведущих патогенетических механизмов развития ПН являются нарушения маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотоков, сопровождающиеся повышением вязкости крови, гиперагрегацией эритроцитов и тромбоцитов, расстройством микроциркуляции и сосудистого тонуса, недостаточностью артериального кровообращения [16]. Нормальное развитие плаценты напрямую зависит от «удачной» инвазии трофобласта, процессов васкулогенеза и ангиогенеза. Особое значение для развития сосудистой сети плаценты и ее нормального функционирования имеют сосудистые (ангиогенные) факторы роста, стимулирующие пролиферативную активность эндотелиальных клеток, увеличивая их жизнеспособность. Для нормального развития и функционирования плаценты важно равновесие между различными механизмами ангиогенеза, а также баланс между процессами ангиогенеза и апоптоза, которые поддерживаются соотношением проангиогенных и антиангиогенных факторов, секретируемых как самими эндотелиальными клетками, так и клетками микроокружения [2].

По данным R. Romero (2008), возникающая при ПН гипоксия может регулировать экспрессию PlGF в плацентарной ткани, увеличивая продукцию s-Flt-1, 
которая может конкурентно связывать свободно циркулирующие про-ангиогенные факторы VEGF и PlGF и еще больше усугублять дисбаланс в сторону анти-ангиогенного состояния [15, 16].

По данным G. Girardi и соавт. (2006), при развитии плацентарного трофобласта в условиях гипоксии в кровь матери начинает поступать большое количество антиангиогенных факторов, таких как sFlt-1 и sEng. Повышенная концентрация sFlt-1 подавляет плацентарную дифференциацию цитотрофобласта, нарушает процессы инвазии, что играет непосредственную роль в патогенезе аномальной плацентации, связанной с развитием ПН и нарушением роста плода [12].

Как следует из вышесказанного, во многом патофизиология ПН и ПЭ схожа. ПЭ всегда подразумевает наличие ПН той или иной степени выраженности, хотя далеко не у всех беременных с ПН и связанным с ней СЗРП развивается симптомокомплекс, характерный для ПЭ. ПЭ – это состояние с формированием полиорганной недостаточности, с развитием «материнского» синдрома, с обязательным наличием артериальной гипертензии, в то время как при «чистой» ПН мы наблюдаем изолированное нарушение функции в системе «мать-плацента-плод» без формирования генерализованного эндотелиоза и развития системных нарушений.

Цель настоящего исследования: изучить роль про-ангиогенных и анти-ангиогенных факторов роста в патогенезе ПН и ПЭ.

Материал и методы исследования

В соответствии с целью исследования был проведен проспективный анализ течения беременности, родов, послеродового периода и постнатальных исходов у 254 беременных: I основную группу составили 116 пациенток с ПН и СЗРП, во 
II группу сравнения включены 86 беременных с ПЭ, в III контрольную группу вошли 52 соматически здоровые беременные с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и физиологическим течением беременности. Основная группа разделена на 3 подгруппы в зависимости от степени тяжести СЗРП: 1A подгруппу составили 44 беременных с СЗРП I степени тяжести, 1Б подгруппу составили 38 беременных с СЗРП II степени и 1В подгруппу – 34 беременных с СЗРП III степени. Группа сравнения была разделена на 2 подгруппы: 2а подгруппу составили 50 беременных с ПЭ средней степени тяжести, 2б подгруппу – 
36 беременных с ПЭ тяжелой степени.

Диагноз СЗРП устанавливали при выявлении параметров фетометрии ниже 10-го перцентиля. Степень тяжести СЗРП определяли по отставанию параметров фетометрии от должного гестационного срока. При I степени тяжести СЗРП  отставание на 2 недели, при II – в пределах 3–4, при III степени – более 4 недель. Диагноз ПЭ выставляли при сочетании повышенного артериального давления (АД) (140/90 мм рт. ст. и выше) и протеинурии (300 мг/сут и выше), не обусловленной заболеванием почек. В нашей работе мы использовали критерии тяжелой степени ПЭ, предложенные European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody (2007) [13] в модификации О.В. Макарова:

  1. АД соответствует как минимум 160/110 мм 
рт. ст. и более по результатам двух замеров с 6-часовым перерывом.
  2. Суточная протеинурия ≥2 г/м2/сут (3–5 г/л в сутки в зависимости от росто-весовых показателей).
  3. Гипоальбуминемия <18 г/л.
  4. Олигурия ≤30 мл/час или ≤400 мл/24 ч.
  5. Тромбоцитопения (<100000×109/л).
  6. Задержка роста плода на 4 недели и более.
  7. Критические формы ПЭ (эклампсия, тяжелая ретинопатия, острый жировой гепатоз, HELLP-синдром, острая почечная недостаточность, отек легких).

Всем беременным проведено традиционное комплексное клинико-лабораторное обследование, а также исследование уровня проангиогенного (PlGF) и антиангиогенных (sFlt-1, sEng) факторов роста в сыворотке крови в 28-34 недели гестации. Исследование проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов фирмы «R&D Systems» (Великобритания) в точном соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Математическую обработку полученных данных проводили с использованием методов вариационной статистики с помощью пакетов программ Statistica 7 (StatSoft) и Excel 2010 (Microsoft). Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение среднего. Сравнение средних осуществляли с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента для независимых переменных, разницу между группами считали достоверной при значении p<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

У беременных основной и группы контроля АД не повышалось ни до, ни во время беременности. У беременных с ПЭ величина систолического АД (АДс) во время беременности в среднем составляла 153,29±3,48 мм рт. ст., величина диастолического АД (АДд) – 96,14±1,97 мм рт. ст. У беременных с ПЭ средней степени тяжести максимальная величина АДс во время беременности составляла 151,07±3,46 мм рт. ст., величина АДд  95,48±2,0 мм рт. ст., у беременных с тяжелой ПЭ величина АДс во время беременности составляла 161,09±4,83 мм рт. ст., величина АДд  99,69±2,45 мм рт. ст. (р<0,05). У пациенток группы сравнения в 38% (n=33) случаев ПЭ была сочетанной, среди них у 31% (n=27) беременных ПЭ развилась на фоне хронической артериальной гипертонии.

Период пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ в среднем составил 8,12±1,27 сут (от  до 19 суток). Средний срок родоразрешения в группе сравнения составил 33,09±0,33 недели, что достоверно меньше, чем в основной (35,8±1,42 недели) и в контрольной группах (39,4±0,9 недели) (p<0,05). Срок родоразрешения у беременных в 2а и 2б подгруппах достоверно не отличался и в среднем составил 32,73±0,66 недели и 33,21±0,5 недели соответственно. Срок родоразрешения пациенток с ПН был достоверно меньше по сравнения со здоровыми беременными (p<0,05). Все роды контрольной группы были своевременными. Частота преждевременных родов в основной группе составила 41% (n=47), что достоверно ниже этого показателя в группе сравнения – 100% (n=86) (р<0,05).

Все пациентки с ПЭ родоразрешены путем операции кесарева сечения, основными показаниями к которому служили нарастание тяжести ПЭ – 74% (n=64) и/или ухудшение функционального состояния плода – 26% (n=22). Обращает на себя внимание значительно больший процент операций кесарева сечения в основной группе, по сравнению с контрольной: 43% (n=50) и 14% (n=7) соответственно. В 68% (n=34) случаев у беременных основной группы операцию кесарева сечения проводили в экстренном порядке: по поводу ухудшения функционального состояния плода у 46% (n=23) пациенток, по поводу присоединения ПЭ у 18% (n=9) беременных, отслойки нормально расположенной плаценты – у 4% (n=2) беременных. В контрольной группе все пациентки были прооперированы в плановом порядке.

У 5 (6%) родильниц II группы отмечено прогрессивное повышение АД, повлекшее назначение или усиление антигипертензивной терапии. У 3% (n=4) пациенток основной группы была зарегистрирована антенатальная гибель плода, у 1% (n=1) – интранатальная гибель плода. 41% (n=47) детей от матерей основной группы были недоношенными. У пациенток основной группы 34% (n=39) новорожденных сразу после родоразрешения были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии. Для дальнейшего лечения 14% (n=16) детей были переведены в отделение реанимации № 2, а 16% (n=19) детей – 
в детское отделение на второй этап выхаживания. Количество койко-дней, необходимых для реабилитации новорожденных основной группы, составило 24±6,2 дня, что достоверно выше по сравнению с новорожденными контрольной группы, где средний койко-день составил 4,1±0,9 дня (p<0,05).

Все дети, рожденные от матерей с ПЭ, были недоношенными, 91% (n=78) из них сразу после рождения госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии. СЗРП был диагностирован у 57% (n=49) новорожденных II группы. СЗРП I степени диагностировали у 23 (29%) детей, СЗРП II степени – у 22 (26%) детей, СЗРП III степени – у 3 (3%) детей. Для дальнейшего лечения 45 (52%)детей от беременных с ПЭ переведены на 2-й этап выхаживания в детское отделение, из них 31 (36%) ребенок – в реанимационное отделение. Средний койко-день для детей, рожденных от матерей с ПЭ, составил 33,87±5,4 дня, что достоверно больше, чем в основной и группе контроля и сравнимо с количеством койко-дней, потребовавшихся для реабилитации новорожденных с СЗРП III степени (IВ подгруппа) (29,35±6,7 дня) (p<0,05).

Все дети пациенток контрольной группы были выписаны домой в удовлетворительном состоянии.

В ходе нашего исследования выявлены достоверные отличия в содержании сосудистых факторов роста в сыворотке крови у пациенток, беременность которых осложнилась ПН и СЗРП, по сравнению с пациентками с ПЭ и со здоровыми беременными. Уровень sFlt-1 у беременных основной группы был в 5,5 раза выше по сравнению с контрольной группой и составил 19438,6±3131,8 пг/мл и 3299,4±552,5 пг/мл 
соответственно (p<0,05). У беременных с ПЭ уровень sFlt-1 (37058,36±5840,17 пг/мл) был в 2 раза больше, чем у беременных с ПН, и в 11 раз выше по сравнению со здоровыми.

Уровень s-Eng у беременных основной группы был в 3,3 раза выше по сравнению с контрольной группой и составил 17483±5865 пг/мл и 5440±670 пг/мл соответственно (p<0,05). У беременных с ПЭ уровень s-Eng (69940±810 пг/мл) был в 4 раза больше, чем у беременных с ПН и в 13 раз выше по сравнению со здоровыми.

Концентрация PlGF у беременных основной группы была в 1,5 раза меньше по сравнению со здоровыми беременными и составила 146,5±45 пг/мл 
и 238,51±66,9 пг/мл соответственно (p<0,05). У беременных с ПЭ уровень PlGF (29,9±5,5 пг/мл) был в 5 раз меньше, чем у беременных с ПН, и в 8 раз меньше по сравнению со здоровыми.

Таким образом, нарушение формирования и функционирования фетоплацентарного комплекса, характеризующееся снижением уровня проангиогенного фактора роста (PlGF) и повышением уровня антиангиогенных факторов роста (sFlt-1 и s-Eng), характерно как для ПЭ, так и для ПН. Однако степень тяжести ангиогенного дисбаланса различна.

Нами рассчитан ангиогенный коэффициент К, являющийся отношением sFlt-1/PlGF, отражающий выраженность дисбаланса между про- и антиангиогенными факторами роста. У пациенток основной группы величина ангиогенного коэффициента в 25 раз превышала значения К у здоровых беременных и составила 610,4±260,3 по сравнению с 25,28±8,24 (p<0,05). Значение ангиогенного коэффициента К у пациенток с ПЭ составило 1675,4±491,1, что в 2,7 раза превышает его значения при ПН и в 67 раз при физиологическом течении беременности (p<0,05).

Таким образом, ПЭ и тяжелая ПН сопровождается выраженным дисбалансом сосудистых факторов роста, что отражается на резком возрастании значений ангиогенного коэффициента К. В то же время выраженность ангиогенного дисбаланса при ПЭ во много раз превосходит таковой при формировании СЗРП.

У беременных с СЗРП III степени уровень lGF был достоверно ниже по сравнению с беремен­ны­ми с СЗРП II и I степени: 20,9±11,1 пг/мл, 39,8±28,2 пг/мл и 209,8±85,7 пг/мл соответственно (p<0,05). При этом уровень PlGF был достоверно ниже у беременных с СЗРП II степени по сравнению с СЗРП I степени. У беременных с СЗРП II и III степени уровень PlGF был достоверно ниже по сравнению со здоровыми: 20,9±11,1, 39,8±28,2 и 238,51±66,8 соответственно (p<0,05). У беременных с СЗРП I степени уровень PlGF достоверно не отличался от контрольной группы, но имел тенденцию к снижению.

Значения PlGF у беременных с СЗРП II степени в 6 раз меньше по сравнению с контрольной группой. У беременных с СЗРП III степени значения PlGF оказались меньше значений контрольной группы в 11,5 раз (рис. 1).

При сравнении значений коэффициента К в основной группе было выявлено резкое его возрастание по мере утяжеления течения ПН и нарастания степени СЗРП (180,5 – СЗРП I степени, 1070,4  СЗРП II степени, 1360,5 – СЗРП III степени).

У 7,8% (n=9) беременных из основной группы (ПН) присоединилась ПЭ. Количество дней, прошедших от момента определения сосудистых факторов роста у данной группы беременных до присоединения симптомов ПЭ составило в среднем  14,6±2,6 дней. Концентрация PlGF у беременных этой группы составила 15,41±1,4 пг/мл, sFlt-1 – 56217,56±3134,8 пг/мл, s-Eng – 94320±8134,5 пг/мл. 
Ангиогенный коэффициент К у этой группы беременных составил в среднем 3648±290,4 (от 2530,6 до 6080,8), что в 2,7 раза больше средних значений ангиогенного коэффициента IВ подгруппы (СЗРП 3-й степени) (1360,5±240,2), и сравнимо со значением ангиогенного коэффициента К у беременных с тяжелой степенью ПЭ (2б подгруппа) (3478,66±418,45).

При исследовании сосудистых факторов роста в подгруппах 2а и 2б было выявлено, что средний сывороточный уровень sFlt-1 у беременных с ПЭ средней степени тяжести (2а подгруппа) составил 37058,36±5840,17 пг/мл, что достоверно ниже по сравнению с пациентками с тяжелой ПЭ (2б подгруппа) (57927,58±5029,38 пг/мл (p<0,05). Уровень sEng у беременных с тяжелой ПЭ достоверно выше по сравнению с беременными с ПЭ средней степени тяжести: 92580±1782 пг/мл и 69940±1235 пг/мл 
соответственно (p<0,05). У беременных с ПЭ средней степени тяжести уровень PlGF достоверно выше по сравнению с беременными с тяжелой ПЭ: 29,92±5,5 пг/мл и 18,17±3,01 пг/мл соответственно (p<0,05) (рис. 2).

Уровень ангиогенного коэффициента К у беременных с ПЭ средней степени тяжести составил 1675,36±491,09, что достоверно ниже по сравнению с беременными 2б подгруппы (3478,66±418,45) (p<0,05).

Таким образом, изменение концентрации ангиогенных факторов роста более выражено при тяжелой степени ПЭ, что свидетельствует о ключевой роли дисбаланса про- и антиангиогенных факторов роста в развитии клинической картины ПЭ и в изменении ангиогенного статуса в зависимости от клинических проявлений и тяжести эндотелиоза.

У части беременных 2а подгруппы (n=34) сосудистые факторы роста определяли при поступлении (при средней тяжести ПЭ) и непосредственно перед родоразрешением, когда клинико-лабораторные данные свидетельствовали об утяжелении течения ПЭ.

Сывороточный уровень sFlt-1 достоверно увеличился при нарастании тяжести ПЭ в среднем с 27712,23±5129,5 пг/мл до 53654,86±12018,42 пг/мл 
(p<0,05). Средний уровень сывороточного PlGF при нарастании тяжести ПЭ достоверно снизился с 39,98±6,68 пг/мл до 19,4±7,26 пг/мл (p<0,05). Достоверных отличий между значениями сывороточного sEng при нарастании ПЭ выявлено не было, однако отмечалась тенденция к его увеличению. Уровень ангиогенного коэффициента К достоверно увеличивался при утяжелении течения ПЭ с 698,55±60,45 до 3072,83±939,21 (p<0,05).

Нами определена диагностическая ценность метода определения уровня сосудистых факторов роста у беременных с ПЭ для оценки степени тяжести. Высокочувствительным (62%), с положительной прогностической ценностью (70%) и высокоспецифичным (75%) критерием тяжелой степени ПЭ является снижение про-ангиогенного сосудистого фактора PlGF до 14,5-42,8 пг/мл, 
что указывает на прогрессирование патологического процесса у данной категории больных. На основании полученных результатов получен патент 2477481 Российская Федерация. МПК G01N33/49. Способ выбора тактики ведения беременных с преэклампсией средней степени тяжести / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С., Винокурова И.Н., Лысюк Е.Ю., Кибардин А.В.; патентообладатель Закрытое акционерное общест­во «Протеинсинтез».  № 011141357/15; заявл. 13.10.2011; опубл. 10.03.2013 // Бюлл. – 2013. – № 7.

Заключение

ПЭ и ПН с формированием СЗРП характеризуются увеличением сывороточных концентраций антиангиогенных сосудистых факторов роста и снижением проангиогенного фактора. В случае ПН эти изменения носят умеренный характер, выраженность дисбаланса сосудистых факторов определяет глубину сосудистых нарушений в маточно-плацентарном комплексе и, как следствие, степень его поражения и тяжесть ПН, которая также будет зависеть от скорости развития дисбаланса и компенсаторно-приспособительных возможностей плода и материнского организма. ПЭ характеризуется более выраженым ангиогенным дисбалансом с преобладанием антиангиогенной активности, что приводит к развитию системных нарушений, срыву адаптационных механизмов материнского организма и развитию полиорганной недостаточности, что угрожает жизни и здоровью не только плода, но и беременной.

Глубокое понимание патологических аспектов формирования ПН и ПЭ поможет разработать комплекс мероприятий по своевременной диагностике, адекватному лечению и выбору акушерской тактики у данной категории беременных с целью снижения материнской заболеваемости и перинатальных осложнений.

References

1. Bogdanov S.V., Zhavoronkova E.Yu., Volkova E.G. Heterogeneity of hypertensive states in pregnancy. In: Proceedings of the IV Ural Congress of Cardiology: Collection of materials. Hantyi-Mansiysk; 2009: 23-5. (In Russian)
2. Ziganshina M.M., Krechetova L.V., Vanko L.V., Hodzhaeva Z.S., Musienko E.V., Suhih G.T. Pro- and antiangiogenic factors in the pathogenesis of early pregnancy losses. Part 1.The specific features of pro- and antiangiogenic serum factors in early pregnancy. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2012; 3: 14-9. (In Russian)
3. Kuzmin V.N. Placental insufficiency: the problem of modern obstetrics. Lechaschiy vrach. 2011; 3: 50-4. (In Russian)
4. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Baymuradova SM., Perederyaeva E.B., Pshenichnikova T.B., Hizroeva D.H., Donina E.V., Akinyipina S.V. Prevention of recurrent pregnancy complications in terms of thrombophilia. Guide for Physicians. M.: «Triada-H»; 2008. 152 p. (In Russian)
5. Saveleva G.M., Kurtser M.A., Shalina R.I. Maternal mortality and ways to reduce. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2009; 3: 11-5. (In Russian)
6. Strizhakov A.N., Musaev Z.M., Timohina T.F., Naumchik B.I., Budantseva A.V. Systemic hemodynamic disorders in fetal growth retardation as a risk factor of hypoxic-ischemic lesions of the central nervous system and abnormalities of psychomotor development of children. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2003; 1: 11-6. (In Russian)
7. Tkacheva O.N., Runihina N.K. Hypertension in pregnancy. Calcium antagonists. M.: «MEDPRAKTIKA-M»; 2010. 148 p. (In Russian)
8. Berg C.J., Mackay A.P., Qin C., Callaghan W.M. Overview of maternal morbidity during hospitalization for labor and delivery in the United States: 1993-1997 and 2001-2005. Obstet. Gynecol. 2009;113: 1075-81.
9. Burton G.I., Charnock-Jones D.S., Jauniaux E. Regulation of vascular growth and function in the human placenta. Reproduction. 2009; 138: 895- 902.
10. Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin. Perinatol. 2009; 33: 130-7.
11. Gifford R. W., August P.A., Cunningham G. Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy. July, 2006. 38 p.
12. Girardi G., Yarilin D., Thurman J.M., Holers V.M., Salmon J.E. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction. J. Exp. Med. 2006; 203(9): 2165-75.
13. Malamitsi-Puchner A., Boutsikou T., Economou E., Sarandakou A., Makrakis E., Hassiakos D., Creatsas G. Vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in intrauterine growth-restricted fetuses and neonates. Mediators Inflamm. 2005; 2005(5): 293-7.
14. Rodie У.А., Freeman O.I., Sattar N., Greer A. Pre-eclampsia and cardiovascular disease: metabolic syndrome of pregnancy? Atherosclerosis. 2004; 175(2): 189-202.
15. Erez O., Romero R., Espinoza J., Fu W., Todem D., Kusanovic J.P. et al. The change in concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal plasma between the first and second trimesters in risk assessment for the subsequent development of preeclampsia and small-for-gestational age. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2008; 21(5): 279-87.
16. Romero R., Nien J.K., Espinoza J., Todem D., Fu W., Chung H. et al. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2008; 21(1): 9-23.
17. Villar J., Say L., Gulmezoglu A.M., Merialdi M., Lindheimer M., Beltran A.P. et al. Eclampsia and preeclampsia: a worldwide health problem for 2000 years. In: Critchley H., Maclean A., Poston L., Walker J., eds. Pre-eclampsia. London: RCOG Press; 2003: 189-207.
18. Wallner W., Sengenberger R., Strick R., Strissel P.L., Meurer B., Beckmann M.W., Schlembach D. Angiogenic growth factors in maternal and fetal serum in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction. Clin. Sci. (Lond). 2007; 112(1): 51-7.
19. Wilson B.J., Watson M.S., Prescott G.J., Sunderland S., Campbell D.M., Hannaford P., Smith W.C. Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life: results nom cohort study. Br. Med. J. 2003; 326(7394): 845.

About the Authors

Makarov O.V., MD, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University. 117997, Russia, Moscow, Ostrovityanova str. 1. Tel.: +74996135640
Volkova E.V., Researcher at the Department of Pathology of pregnancy, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79265279434. E-mail: volkovaelena8@rambler.ru
Lysiuk E. Iu., Head of the Laboratory of Gene Therapy, Institute of Gene Biology of the Russian Academy of Sciences. 119334, Russia Moscow, Vavilova str. 34/5. Tel.: +79166469980. E-mail: elenlys@gmail.com
Dzhokhadze L.S., Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1,
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University. 117997, Russia, Moscow, Ostrovityanova str. 1. Tel.: +79853176144. E-mail: anton-b1@mail.ru
Kopylova Yu. V., Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University. 117997, Russia, Moscow, Ostrovityanova str. 1. Tel.: +79161836680. E-mail: julchik-mbf@mail.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.