Role of HOX genes associated with infertility in female reproductive system diseases

Knyazeva E.A., Kalinina E.A., Bystritsky A.A., Alieva K.U., Bairamova G.R.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Objective. To carry out a systematic analysis of the data available in the current literature on the role of HOX genes in realizing the reproductive potential in women.
Material and methods. The review includes the data of foreign and Russian articles published in the past 10 years and found in Pubmed on this topic. The search depth was 7 years.
Results. The paper gives data on the impaired work of individual genes of the HOX gene family in a number of reproductive system diseases: endometriosis, uterine fibroids, chronic endometritis, etc. It highlights that the НОХА10 and НОХА11 genes are important in the regulation of endometrial receptivity and describes that there may be a relationship between these genes and infertility.
Conclusion. The results of the performed investigations confirm the prospect and urgency of a study of the role of the НОХА10 and НОХА11 genes in the etiology of infertility, as well as methods for influencing the expression of the above genes.

Keywords

HOX genes
НОХА10
НОХА11
infertility
endometrial receptivity
implantation window
DNA methylation

Проблема бесплодия является одной из центральных проблем в акушерстве и гинекологии. Причиной бесплодия могут быть нарушения репродуктивной системы у одного или обоих супругов. Выявление конкретных причин бесплодия и последующая их коррекция часто способствуют естественному наступлению беременности, однако в ряде случаев требуется применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Несмотря на развитие и совершенствование технологий оказания помощи при бесплодии, потери беременности на различных ее сроках сохраняются достаточно высокими и составляют, по разным данным, от 20 до 30% [1].

В основе многих случаев бесплодия лежит нарушение рецепторных взаимодействий между бластоцистой и эндометрием. В научной литературе часто используется понятие «рецептивность эндометрия», обозначающее сложный комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с определёнными временными и пространственными параметрами [2]. Эмбрион имеет возможность имплантироваться в подготовленный к этому эндометрий, причем это возможно только в определенный период менструального цикла, называемый «окном имплантации» (6–8-й день после пика ЛГ и овуляции). Этому периоду соответствует конец ранней секреторной фазы и начало средней секреторной фазы. Морфологические изменения эндометрия являются определяющими для формирования «окна имплантации», однако также важную роль играет экспрессия молекулярных и иммуногистохимических маркеров в эндометрии в этот же период [3].

Неоднократные неудачные попытки программы ЭКО при проведенном полном объеме обследований у пациенток с бесплодием и при переносе им эмбрионов высокого качества указывают на то, что одной из причин бесплодия у женщин данной группы могут быть нарушения процессов имплантации эмбриона, связанные с нарушением рецептивности эндометрия [4].

В связи с этим представляет интерес и является актуальным изучение молекулярно-генетических особенностей эндометрия в имплантационный период, так как от состояния эндометрия в значительной степени зависят важные процессы в реализации репродуктивного потенциала у женщин. Среди множества генов, активируемых в период «окна имплантации», последнее время особое внимание уделяется семейству НОХ-генов.

НОХ-гены и репродуктивная система женщины

Процессы роста и дифференцировки клеток и тканей в организме контролируются множеством генов, среди которых особо выделяются гомеозисные гены (греч. homios – подобный). Эти гены кодируют транскрипционные факторы, содержащие общий ДНК-связывающий домен длиной около 180 п.о. – гомеобокс (homeobox). Гомеозисные гены регулируют работу многих других генов и определяют образование и индивидуальные свойства различных сегментов эмбриона [5].

У млекопитающих эти гены образуют, среди прочих, кластеры HOX-генов. HOX-гены являются абсолютно необходимыми для развития многоклеточных организмов. Всего у человека имеется 39 НОХ-генов, которые подразделяются на 4 кластера: A, B, C и D. Большинство мутаций приводят к формированию нежизнеспособного эмбриона. С другой стороны, высокая степень гомологии между НОХ-генами разных кластеров приводит к функциональной избыточности, за счет чего один НОХ-ген может компенсировать утрату функции вследствие мутации другого НОХ-гена [6].

Часть членов семейства НОХ-генов экспрессируется в эмбриональном периоде человека в определенных зонах вдоль вольфовых и мюллеровых протоков. Ген НОХА9 экспрессируется на участке мюллерова протока, дающем начало маточной трубе, НОХА10 – в развивающейся матке, НОХА11 – в области будущих тела и шейки матки, а НОХА13 – на месте будущей шейки матки и верхней трети влагалища [7].

После эмбрионального периода экспрессия НОХ-генов значительно снижается в организме человека, но эндометрий является одной из немногих тканей, где экспрессия данных генов продолжается и во взрослом организме [8].

НОХ-гены в регуляции рецептивности эндометрия

Циклические изменения эндометрия у женщин репродуктивного возраста происходят по аналогии с развитием тканей и органов у эмбриона. Известно, что многие гены, всегда считавшиеся регуляторами эмбрионального развития, участвуют в контроле циклической трансформации эндометрия в течение менструального цикла. Большое внимание в настоящее время уделяется роли семейства НОХ-генов. В последние годы была показана важная роль продуктов экспрессии генов НОХА10 и НОХА11 в реализации репродуктивного потенциала у женщин [9].

Данные гены экспрессируются в ядрах эпителия желез и строме эндометрия в различных участках матки; в период «окна имплантации» их экспрессия значительно возрастает и остается повышенной до конца менструального цикла [10]. Данный процесс является гормонозависимым и активируется под действием эстрогенов и прогестерона в секреторной фазе менструального цикла [11]. При этом пик экспрессии НОХА10 приходится именно на период «окна имплантации», что позволяет предположить важную роль продукта экспрессии данного гена в процессе имплантации эмбриона [12]. Описано около 40 генов, регулируемых НОХА10, среди которых гены, участвующие в регуляции рецептивности эндометрия [3]. Известно, что большое значение в развитии пиноподий – апикальных выпячиваний плазматической мембраны поверхностного слоя эндометрия – имеет ген НОХА10, блокирование которого приводит к резкому уменьшению количества пиноподий [13]. Было показано, что в процессе децидуализации клеток эндометрия в них значимо повышается экспрессия HOXA10 и HOXA11 и гена фактора роста эндотелия сосудов VEGF [14]. Таким образом, к числу ключевых регуляторов процессов рецептивности эндометрия, предопределяющих фертильность, принадлежат гены НОХА10 и НОХА11 и кодируемые ими белки.

Известно, что при различных патологических состояниях к снижению уровня белка в ткани могут приводить как генетические причины (мутации кодирующего его гена), так и различные эпигенетические отклонения, в том числе и метилирование промоторной области гена. Метилирование ДНК – это модификация молекулы ДНК без изменения самой последовательности нуклеотидов. Метилирование ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца. Именно метилирование промоторного участка гена приводит к снижению экспрессии гена, вплоть до полной его инактивации («эпигенетическое выключение») [15]. По данным литературы в эндометрии здоровых женщин репродуктивного возраста не наблюдается промоторного метилирования генов НОХА10 и НОХА11 [16, 17].

В последние годы гинекологические заболевания, в том числе и ассоциированные с бесплодием, все чаще начинают рассматриваться как результат нарушения работы генов. Изменение экспрессии НОХА10 и НОХА11 генов было выявлено при эндометриозе, хроническом эндометрите, миоме матки и других патологиях женских половых органов [18].

НОХ-гены и эндометриоз

Эндометриоз – хроническое гормонально-зависимое заболевание с рецидивирующим течением, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, которая по морфологическим и функциональным свойствам подобна эндометрию. Было показано, что эндометриозом страдает около 10% женщин репродуктивного возраста, причем у 20–50% женщин с эндометриозом диагностируется бесплодие [19]. В мета-анализе наблюдательных исследований, включившем 8984 женщины, было показано, что эндометриоз снижает вероятность успешных исходов в программах ВРТ. При эндометриозе I/II стадии была понижена частота успешного оплодотворения, относительный риск (ОР) составил 0,93, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,87–0,99. При эндометриозе III/IV стадии снижалась частота успешной имплантации (ОР 0,79, 95% ДИ 0,67–0,93) и частота клинической беременности (ОР 0,79, 95% ДИ 0,69–0,91) [20].

К вероятным причинам бесплодия при данном заболевании относят нарушение фолликулогенеза, плохое качество ооцитов и нарушения процесса имплантации эмбриона. В последние годы было выявлено, что вклад в развитие бесплодия у пациенток с эндометриозом вносит изменение профиля метилирования ДНК в клетках эндометрия [21], в том числе генов НОХА10 и НОХА11, участвующих в эмбриогенезе и формировании рецептивности эндометрия [22].

HOXA10 влияет на экспрессию гена ЕМХ2, экспрессия которого в норме снижается в периимплантационный период, однако при нарушении данной регуляторной связи наблюдается нарушение процессов имплантации [9]. Также ген НОХА10 контролирует работу гена интегрина β3. Интегрин β3 экспрессируется в эндометрии в период «окна имплантации», и снижение его экспрессии связано с нарушением рецептивности эндометрия и бесплодием. У женщин с эндометриозом описано нарушение экспрессии как гена НОХА10, так и гена интегрина β3 [23]. Было показано, что эпигенетическая регуляция работы генов может быть связана с патогенезом эндометриоза. В моделях эндометриоза у мышей и бабуинов было показано гиперметилирование промотора НОХА10 гена и его сниженная экспрессия в эутопическом эндометрии [24, 25].

В эндометрии 14 женщин с бесплодием и минимальным эндометриозом, 16 женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и 16 здоровых женщин в середину лютеиновой фазы с помощью вестерн-блоттинга и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ) определялась экспрессия HOXA11. Уровень мРНК и белка HOXA11 при эндометриозе был значительно ниже, чем у здоровых женщин (p=0,003 и p=0,004 соответственно) и женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия (p=0,041 и p=0,001 соответственно). Кроме того, при эндометриозе, по сравнению с другими группами, было значимо повышено метилирование CpG-островка в 1-м экзоне гена HOXA11 (p<0,001) [16].

Ранее той же группой авторов при изучении образцов эутопического эндометрия у 17 женщин с бесплодием и эндометриозом и 15 здоровых пациенток было показано, что при эндометриозе значимо понижены уровни транскрипта (p=0,019) и белка (p=0,048) гена HOXA10. При этом было подтверждено значимо повышенное метилирование CpG-островков геномной ДНК при эндометриозе (p=0,006) [17]. Другой группой также было показано понижение экспрессии мРНК гена HOXA10 в эутопическом эндометрии в середину лютеиновой фазы при бесплодии, связанном с эндометриозом, что ассоциировалось с повышенным метилированием промотора HOXA10 [26].

В исследовании с участием 31 женщины с бесплодием и эндометриозом и 26 женщин с бесплодием без эндометриоза в эндометрии в окно имплантации при эндометриозе обнаружилось не только понижение экспрессии HOXA10 и HOXA11, но и более высокая экспрессия генов матриксных металлопротеиназ MMP2 и MMP9 [27].

С помощью иммуногистохимии (ИГХ) и ПЦР-РВ была изучена экспрессия HOXA10 в эндометрии в середину секреторной фазы у женщин с эндометриозом, а также миомами, бесплодием неясного генеза и у здоровых женщин. В стромальных клетках эндометрия всех групп больных были понижены как мРНК, так и белок HOXA10. Уровень мРНК HOXA10 был значительно ниже в железистом эпителии, чем в стромальных клетках. Процент пациентов со снижением уровня белка HOXA10 был статистически значимо выше при поверхностном эндометриозе брюшины (100%, 20/20, p<0,05), чем в других группах бесплодия: 72,7% (16/22) при глубоком инфильтрирующем эндометриозе, 70,0% (14/20) при эндометриоидных кистах яичников, 68,8% (11/16) при миомах и 55,6% (5/9) при бесплодии неясного генеза [28].

В пилотном исследовании с участием 18 пациенток с эндометриозом и 12 женщин без эндометриоза была изучена разница в метилировании двух последовательностей промотора HOXA10 в эутопическом и эктопическом эндометрии. Было обнаружено значительное повышение метилирования в эутопическом эндометрии при эндометриозе, чем в случае без эндометриоза: 8,68 против 6,25% (p=0,037) и 11,89 против 9,25% (p=0,032) для последовательностей 1 и 2 соответственно. Также уровень метилирования был значительно выше в эутопической ткани при эндометриозе, чем в эктопической: средняя разница для последовательности 1 и 2 составила −3,6 (p=0,001) и −6,0 (p=0,0001) соответственно [29].

В исследовании случай-контроль у 20 бесплодных пациенток с одно- или двусторонней эндометриоидной кистой яичника, 5 пациенток с не эндометриоидными доброкачественными кистами яичников и 5 здоровых женщин в середину лютеиновой фазы был получен образец эндометрия. У пациенток после резекции кисты спустя 3 месяца в середину лютеиновой фазы была проведена повторная биопсия эндометрия. Во всех образцах определялась экспрессия мРНК генов HOXA10 и HOXA11. Отмечалась тенденция к сниженной экспрессии HOXA10 и HOXA11 при эндометриоидных и неэндометриоидных кистах в сравнении со здоровыми женщинами, однако различия не были значимыми. После удаления эндометриоидных кист отмечено значимое повышение экспрессии HOXA10 и HOXA11 в 12,1 и 17,2 раза соответственно, что может указывать на улучшение рецептивности после операции [30].

Изучение метилирования промотора гена HOXA10 в крови плода при эндометриозе у матери позволило показать, что у плодов 22 женщин, принимавших фолиевую кислоту, уровень метилирования HOXA10 был значительно ниже, чем у плодов 15 матерей, не принимавших фолиевую кислоту [31].

Обработка стромальных клеток эндометрия, полученных из эутопического эндометрия женщин с эндометриозом, с помощью деметилирующего агента 5-азацитидина приводила к значительному повышению уровня мРНК и белка HOXA10 [32].

НОХ-гены и миома матки

Миома матки – это доброкачественная гормонально-зависимая опухоль миометрия, возникающая у женщин репродуктивного возраста. По данным многих авторов, наличие миомы может снижать вероятность наступления беременности, в том числе в программах ВРТ, однако конкретные механизмы остаются не до конца понятными [33]. Предполагается возможная роль генов HOXA10 и HOXA11 в данной патологии [34].

С помощью ИГХ и ПЦР-РВ была изучена экспрессия генов HOXA10 и HOXA11 во время окна имплантации у пациенток с бесплодием и недеформирующими интрамуральными миомами (n=18) в сравнении со здоровыми женщинами (n=12). Уровень мРНК и белков HOXA10 и HOXA11 был ниже у женщин с бесплодием, однако статистически значимое снижение было отмечено только для уровня мРНК HOXA10 (p=0,03) и для стромального уровня белка HOXA10 (p=0,001), что позволило авторам предположить роль HOXA10 в нарушении рецептивности эндометрия у женщин с бесплодием при интрамуральных миомах [35].

В другом исследовании изучалась паракринная роль трансформирующего фактора роста (TGF)-β3, секретируемого миомами матки, в ингибировании рецептивности и децидуализации эндометрия. Миоматозные и эндометриальные стромальные клетки изолировались из хирургических образцов. Среда после культивирования клеток миомы наносилась на клетки эндометрия, что приводило к TGF-β зависимому угнетению экспрессии мРНК HOXA10. Предварительная обработка антителами к рецепторам TGF-β или трансфекция клеток мутантными рецепторами приводила к предотвращению угнетения экспрессии HOXA10, что указывает на возможный механизм нарушения рецептивности эндометрия при миомах [36].

В исследовании роли миом в нарушении рецептивности in vivo принимали участие женщины с интрамуральными миомами, не деформирующими полость матки, подслизистыми миомами, перегородкой матки и здоровые женщины. У каждой участницы образец эндометрия был получен в окно имплантации, а у пациенток, прошедших миомэктомию, также и после операции. До операции уровень экспрессии HOXA10 и HOXA11 при миомах был ниже, чем у двух остальных групп, но статистически незначимо. Однако после миомэктомии интрамуральных миом произошло значимое повышение экспрессии HOXA10 в 12,8 раза и HOXA11 в 9,0 раза. В то же время удаление подслизистых миом не оказало значимого влияния на экспрессию данных генов [37]. В другом исследовании при сравнении экспрессии генов HOXA10 и HOXA11 в середину лютеиновой фазы 12 женщин с бесплодием и интрамуральными миомами до и через три месяца после миомэктомии не удалось показать значимого изменения уровня мРНК данных генов, что может указывать на более комплексную регуляцию экспрессии в живом организме [38].

НОХ-гены и трубно-перитонеальный фактор бесплодия

В проспективном обсервационном исследовании была проведена биопсия эндометрия на 7–8-й день после овуляции у 25 здоровых женщин и 65 пациенток с бесплодием, из которых у 22 был отмечен плохой овариальный резерв, у 13 – трубное бесплодие, у 5 – эндометриоз и у 15 – бесплодие неясного генеза. Была проведена ИГХ-оценка уровня белков HOXA10 и HOXA11 в эпителиальных и стромальных клетках путем стандартного расчета гистохимического индекса (h-score). При сравнении двух групп (здоровые и бесплодные женщины) различия в уровне белков HOXA10 и HOXA11 в стромальных и эпителиальных клетках не были значимыми, однако при анализе подгрупп бесплодия было выявлено, что уровень HOXA11 был минимальным в эпителии при бесплодии неясного генеза, статистически достоверно отличаясь от уровня в контрольной группе (p=0,005) [39].

Гидросальпинкс (ГС) – заболевание маточной трубы, характеризующееся нарушением ее проходимости со скоплением в просвете трубы жидкости. Было показано, что у женщин с ГС частота наступления беременности в программах ВРТ ниже, чем у женщин без данной патологии, причем предварительная тубэктомия или перевязка маточных труб положительно влияла на исходы программы [40]. Доказано, что жидкость, накапливающаяся в полости измененной маточной трубы, эмбриотоксична, поскольку в ней содержатся лимфоциты, микроорганизмы, погибшие клетки слизистой маточной трубы. Погружение эмбрионов морских свинок и мышей в жидкость из ГС приводило к нарушению или полному прекращению дробления клеток эмбрионов, а в другом исследовании in vitro было показано, что жидкость из ГС подавляла экспрессию мРНК гена НОХА10 дозозависимым образом [9]. Также было показано, что у женщин с ГС уровень экспрессии НОХА10 был значительно ниже, чем у женщин в группе контроля, а удаление патологической измененной маточной трубы привело к повышению экспрессии HOXA10 на уровне белка и мРНК [41].

НОХ-гены и другие патологические состояния, связанные с бесплодием

Помимо перечисленных выше заболеваний среди наиболее частых патологических состояний эндометрия, наблюдающихся при бесплодии, неудачах имплантации и привычных выкидышах, отмечают также полипы эндометрия, нарушения кровотока в сосудах эндометрия и хронический эндометрит [42]. В исследовании случай-контроль с участием 21 женщины с эндометриальными полипами и 9 здоровых женщин без полипов было показано, что экспрессия мРНК гена HOXA10 значимо снижена в 2,9 раза (p=0,016), а HOXA11 – в 5,5 раза (p=0,03) при наличии полипов относительно контрольной группы. При этом разница в размере полипов и их количестве значимо не влияла на изменение экспрессии данных генов [43].

В наблюдательном когортном исследовании приняли участие 18 здоровых женщин, 12 женщин с привычными неудачами имплантации и 20 женщин с привычным невынашиванием. Изучение экспрессии белка HOXA10 с помощью ИГХ в «окно имплантации» данных групп показало, что белок преимущественно локализуется в ядрах стромальных клеток и цитоплазме железистого эпителия. Гистохимический индекс для HOXA10 в строме и эпителии при неудачной имплантации и невынашивании был значимо ниже, чем в контрольной группе, что может указывать на роль данного гена в неудачных исходах программ ВРТ [44].

Было проведено исследование целого ряда гинекологических заболеваний, играющих роль в бесплодии, включая 13 случаев подслизистых миом, 13 случаев интрамуральных миом, 27 случаев эндометриоза, 6 случаев внутриматочной перегородки, 8 случаев синдрома Ашермана, 4 случая ГС и 11 случаев полипов эндометрия, а также 7 контрольных случаев здоровых женщин-доноров яйцеклеток. В целом в образцах эндометрия во всех группах был показан низкий уровень метилирования ДНК. Отмечалось очень небольшое количество CpG-островков, метилированных более чем на 50%, однако ряд регионов был метилирован специфично. Например, отмечалось высокое метилирование в ряде CpG-островков промотора гена HOXA10 при полипах эндометрия, подслизистых и интрамуральных миомах. Интересно, что в противоположность многим другим исследованиям группой J.L. Kulp было отмечено, что метилирование промотора HOXA10 при эндометриозе оказалось снижено относительно здорового контроля [45].

Хронический эндометрит – это клинико-морфологический синдром, характеризующийся комплексом морфофункциональных изменений эндометрия воспалительного генеза, приводящих к нарушению нормальной циклической трансформации и рецептивности ткани. У женщин с подтвержденным хроническим эндометритом бесплодие диагностируется в 60% случаев, а неудачные попытки ЭКО – в 40–50% случаев [46]. У 25 женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием на фоне хронического эндометрита, были получены биоптаты эутопического эндометрия. Показано, что у 21 пациентки (84%) наблюдалось метилирование в промоторном участке гена НОХА10, а у 16 пациенток – гена НОХА11 (64%). Уровень метилирования коррелировал с длительностью бесплодия: при бесплодии длительностью до 1 года уровень метилирования составил 5,7%, тогда как при бесплодии более 10 лет – приближался к 50% [15].

Было показано, что снижения уровня метилирования генов при различных заболеваниях можно добиться использованием таких препаратов, как индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат. Так, в российском исследовании с участием 32 женщин с хроническим эндометритом, 31 женщины с эндометриальными полипами, 43 женщин с простой формой гиперплазии эндометрия без атипии, 46 женщин с комплексной гиперплазией без атипии и 42 женщин с комплексной гиперплазией и атипией было показано, что прием данных препаратов в комплексе со стандартным лечением приводил к снижению метилирования генов-опухолевых супрессоров и к излечению указанных патологий без рецидива в течение года, в то время как рецидив при использовании только стандартной терапии отмечался в разных группах в 2,2–16,0% случаев [47].

В исследовании у 25 женщин с бесплодием на фоне хронического эндометрита было показано наличие гиперметилирования промоторов генов HOXA10 и HOXA11 в ткани эндометрия. Применение индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата привело к снижению метилирования у всех участниц исследования, при этом 4 из 25 женщин смогли забеременеть естественным путем [47]. Предполагается, что эпигаллокатехин-3-галлат ингибирует фермент ДНК-метилтрансферазу, который поддерживает метилирование ДНК.

Таким образом, в связи с тем, что одной из причин снижения экспрессии генов НОХА10 и НОХА11 при различных вышеперечисленных патологических состояниях является метилирование промоторных участков данных генов, применение препаратов, вызывающих деметилирование, вероятно, может считаться одним из способов терапевтического лечения данных заболеваний.

Заключение

НОХ-гены и продукты их экспрессии играют важную роль в становлении репродуктивной системы и в реализации репродуктивного потенциала женщины. Гены НОХА10 и НОХА11 являются одними из ключевых регуляторов процессов рецептивности эндометрия. Нарушение экспрессии данных генов ведет к нарушению процесса имплантации и, как следствие, снижает частоту наступления беременности. Ряд гинекологических заболеваний, таких как эндометриоз, миома матки, хронический эндометрит, связаны с бесплодием. При этих заболеваниях было обнаружено нарушение экспрессии генов НОХА10 и НОХА11. Указанные факты делают актуальным изучение причин нарушения работы данных генов и поиск возможных способов воздействия на их экспрессию с целью лечения бесплодия и различных гинекологических заболеваний, которые часто тесно связаны с данной проблемой.

References

1. Краснопольская К.В., Назаренко Т.А. Клинические аспекты лечения бесплодия в браке. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014. 376с. [Krasnopolskaya K.V., Nazarenko T.A. Clinical aspects of infertility treatment in marriage. Moscow: GEOTAR-Media; 2014. 376p. (in Russian)]

2. Tu Z., Ran H., Zhang S., Xia G., Wang B., Wang H. Molecular determinants of uterine receptivity. Int. J. Dev. Biol. 2014; 58(2-4): 147-54. doi: 10.1387/ijdb.130345wh.

3. Шуршалина А.В., Демура Т.А. Морфо-функциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации». Акушерство и гинекология. 2011; 7-2: 9-13. [Shurshalina A.V., Demura T.A. Morphofunctional rearrangements of the endometrium during the implantation window. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2011; (7-2): 9-13. (in Russian)]

4. Herington J.L., Guo Y., Reese J., Paria B.C. Gene profiling the window of implantation: Microarray analyses from human and rodent models. J. Reprod. Health Med. 2016; 2(Suppl. 2): S19-S25. doi: 10.1016/j.jrhm.2016.11.006

5. Holland P.W.H. Evolution of homeobox genes. WIREs Dev. Biol. 2013; 2(1): 31-45. doi: 10.1002/wdev.78.

6. Quinonez S.C., Innis J.W. Human HOX gene disorders. Mol. Genet. Metab. 2014; 111(1): 4-15. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.10.012.

7. Jaslow C.R. Uterine factors. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2014; 41(1): 57-86. doi: 10.1016/j.ogc.2013.10.002.

8. Gellersen B., Brosens J.J. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocr. Rev. 2014; 35(6): 851-905. doi: 10.1210/er.2014-1045.

9. Du H., Taylor H.S. The role of HOX genes in female reproductive tract development, adult function, and fertility. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2016; 6(1): a023002. doi: 10.1101/cshperspect.a023002.

10. Ping L., Xia C. Effect of HOXA10 gene expression on embryonic implantation in patients with endometriosis. J. Int. Reprod. Health Plan. 2013; 32(6): 506-8.

11. Pina Carvalho L.F., Hui C.Y., Agarwal A. Endometriosis and infertility: biomarkers affecting implantation rate. Expert Rev. Obstet. Gynecol. 2013; 8(5): 467-73. doi: 10.1586/17474108.2013.825456.

12. Xu B., Geerts D., Bu Z., Ai J., Jin L., Li Y. et al. Regulation of endometrial receptivity by the highly expressed HOXA9, HOXA11 and HOXD10 HOX-class homeobox genes. Hum. Reprod. 2014; 29(4): 781-90. doi: 10.1093/humrep/deu004.

13. Коган Е.А., Калинина Е.А., Колотовкина А.В., Файзуллина Н.М., Адамян Л.В. Морфологический и молекулярный субстрат нарушения рецептивности эндометрия у бесплодных пациенток с наружно-генитальным эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2014; 8: 47-52. [Kogan E.A., Kalinina E.A., Kolotovkina A.V., Faizullina N.M., Adamyan L.V. The morphological and molecular substrate of impaired endometrial receptivity in infertile patients with external genital endometriosis who enter an assisted reproductive technology program. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2014; (8): 47-52. (in Russian)]

14. Bourdiec A., Ahmad S.-F., Lachhab A., Akoum A. Regulation of inflammatory and angiogenesis mediators in a functional model of decidualized endometrial stromal cells. Reprod. Biomed. Online. 2016; 32(1): 85-95. doi: 10.1016/j.rbmo.2015.09.011.

15. Cухих Г.Т., Осипьянц А.И., Мальцева Л.И., Смолина Г.Р., Полозников А.А., Муйжнек Е.Л., Киселев В.И. Аномальное гиперметилирование генов HOXА10 и HOXА11 при бесплодии, ассоциированном с хроническим эндометритом. Акушерство и гинекология. 2015; 12: 69-74. [Sukhikh G.T., Osipyants A.I., Maltseva L.I., Smolina G.R., Poloznikov A.A., Muizhnek E.L., Kiselev V.I. Abnormal hypermethylation of HOXА10 and HOXА11 genes in chronic endometritis-related infertility. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; (12): 69-74. (in Russian)]

16. Szczepańska M., Wirstlein P., Skrzypczak J., Jagodziński P.P. Expression of HOXA11 in the mid-luteal endometrium from women with endometriosis-associated infertility. Reprod. Biol. Endocrinol. 2012; 10: 1. doi: 10.1186/1477-7827-10-1.

17. Szczepańska M., Wirstlein P., Luczak M., Jagodziński P.P., Skrzypczak J. Reduced expression of HOXA10 in the midluteal endometrium from infertile women with minimal endometriosis. Biomed. Pharmacother. 2010; 64(10): 697-705. doi: 10.1016/j.biopha.2010.09.012.

18. Celik O., Acet M., Kucuk T., Haberal E.T., Acet T., Bozkurt M. et al. Surgery for benign gynecological disorders improve endometrium receptivity: a systematic review of the literature. Reprod. Sci. 2017; 24(2): 174. doi: 10.1177/1933719116654993.

19. Zhang J., Huang F. Epigenetics: an emerging research field of infertility associated with endometriosis. Int. J. Clin. Exp. Med. 2016; 9(10): 18883-9.

20. Harb H.M., Gallos I.D., Chu J., Harb M., Coomarasamy A. The effect of endometriosis on in vitro fertilisation outcome: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2013; 120(11): 1308-20. doi: 10.1111/1471-0528.12366.

21. Saare M., Modhukur V., Suhorutshenko M., Rajashekar B., Rekker K., Sõritsa D. et al. The influence of menstrual cycle and endometriosis on endometrial methylome. Clin. Epigenetics. 2016; 8: 2. doi: 10.1186/s13148-015-0168-z.

22. Kulp J.L., Cakmak H., Taylor H.S. HOX genes and endometriosis. In: Giudice L.C., Evers J.L.H., Healy D.L., eds. Endometriosis: science and practice. Oxford, UK: Wiley-Blackwell; 2012: 184-9. doi: 10.1002/9781444398519.ch18.

23. Cakmak H., Taylor H.S. Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment. Hum. Reprod. Update. 2011; 17(2): 242-53. doi: 10.1093/humupd/dmq037.

24. Kim J.J., Taylor H.S., Lu Z., Ladhani O., Hastings J.M., Jackson K.S. et al. Altered expression of HOXA10 in endometriosis: potential role in decidualization. Mol. Hum. Reprod. 2007; 13(5): 323-32. doi: 10.1093/molehr/gam005.

25. Lee B., Du H., Taylor H.S. Experimental murine endometriosis induces DNA methylation and altered gene expression in eutopic endometrium. Biol. Reprod. 2009; 80(1): 79-85. doi: 10.1095/biolreprod.108.070391.

26. Fambrini M., Sorbi F., Bussani C., Cioni R., Sisti G., Andersson K.L. Hypermethylation of HOXA10 gene in mid-luteal endometrium from women with ovarian endometriomas. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2013; 92(11): 1331-4. doi: 10.1111/aogs.12236.

27. Jana S.K., Banerjee P., Mukherjee R., Chakravarty B., Chaudhury K. HOXA-11 mediated dysregulation of matrix remodeling during implantation window in women with endometriosis. J. Assist. Reprod. Genet. 2013; 30(11): 1505-12. doi: 10.1007/s10815-013-0088-9.

28. Matsuzaki S., Canis M., Darcha C., Pouly J.-L., Mage G. HOXA-10 expression in the mid-secretory endometrium of infertile patients with either endometriosis, uterine fibromas or unexplained infertility. Hum. Reprod. 2009; 24(12): 3180-37. doi: 10.1093/humrep/dep306.

29. Andersson K.L., Bussani C., Fambrini M., Polverino V., Taddei G.L., Gemzell-Danielsson K. et al. DNA methylation of HOXA10 in eutopic and ectopic endometrium. Hum. Reprod. 2014; 29(9): 1906-11. doi: 10.1093/humrep/deu161.

30. Celik O., Unlu C., Otlu B., Celik N., Caliskan E. Laparoscopic endometrioma resection increases peri-implantation endometrial HOXA-10 and HOXA-11 mRNA expression. Fertil. Steril. 2015; 104(2): 356-65. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.04.041.

31. Liu M., Huang X., Xu S., Li L. Effect of folic acid in preventing aberrant methylation of fetal endometriosis susceptibility gene HOXA10. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2013; 33(6): 926-9.

32. Lu H., Yang X., Zhang Y., Lu R., Wang X. Epigenetic disorder may cause downregulation of HOXA10 in the eutopic endometrium of fertile women with endometriosis. Reprod. Sci. 2013; 20(1): 78-84. doi: 10.1177/1933719112451146.

33. Knox A., McClure N. Fibroids and fertility: a review of the evidence. Expert Rev. Obstet. Gynecol. 2012; 7(1): 31-9. doi: 10.1586/eog.11.70.

34. Purohit P., Vigneswaran K. Fibroids and infertility. Curr. Obstet. Gynecol. Rep. 2016; 5: 81-8. doi: 10.1007/s13669-016-0162-2.

35. Makker A., Goel M.M., Nigam D., Bhatia V., Mahdi A.A., Das V., Pandey A. Endometrial expression of homeobox genes and cell adhesion molecules in infertile women with intramural fibroids during window of implantation. Reprod. Sci. 2017; 24(3): 435-44. doi: 10.1177/1933719116657196.

36. Doherty L.F., Taylor H.S. Leiomyoma-derived transforming growth factor-β impairs bone morphogenetic protein-2-mediated endometrial receptivity. Fertil. Steril. 2015; 103(3): 845-52. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.12.099.

37. Unlu C., Celik O., Celik N., Otlu B. Expression of endometrial receptivity genes increase after myomectomy of intramural leiomyomas not distorting the endometrial cavity. Reprod. Sci. 2016; 23(1): 31-41. doi: 10.1177/1933719115612929.

38. Alizadeh Z., Faramarzi S., Saidijam M., Alizamir T., Esna-Ashari F., Shabab N. et al. Effect of intramural myomectomy on endometrial HOXA10 and HOXA11 mRNA expression at the time of implantation window. Iran. J. Reprod. Med. 2013; 11(12): 983-8.

39. Margioula-Siarkou C., Petousis S., Milias S., Ravanos K., Kalogiannidis I., Mavromatidis G. et al. Endometrial expression of Leukemia Inhibitory Factor (LIF), LIF-receptor and HOXA-11 but not HOXA-10 is significantly impaired in women with unexplained infertility during implantation window. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016; 206: e165-6. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.07.410.

40. Zhang Y., Sun Y., Guo Y., Li T.C., Duan H. Salpingectomy and proximal tubal occlusion for hydrosalpinx prior to in vitro fertilization: a meta-analysis of randomized controlled trials. Obstet. Gynecol. Surv. 2015; 70(1): 33-8. doi: 10.1097/OGX.0000000000000139.

41. Daftary G.S., Kayisli U., Seli E., Bukulmez O., Arici A., Taylor H.S. Salpingectomy increases peri-implantation endometrial HOXA10 expression in women with hydrosalpinx. Fertil. Steril. 2007; 87(2): 367-72. doi: 10.1016/j.fertnstert.2006.06.041.

42. Carvalho F.M., Aguiar F.N., Tomioka R., de Oliveira R.M., Frantz N., Ueno J. Functional endometrial polyps in infertile asymptomatic patients: a possible evolution of vascular changes secondary to endometritis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 170(1): 152-6. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.05.012.

43. Rackow B.W., Jorgensen E., Taylor H.S. Endometrial polyps affect uterine receptivity. Fertil. Steril. 2011; 95(8): 2690-2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.12.034.

44. Yang Y., Chen X., Saravelos S.H., Liu Y., Huang J., Zhang J., Li T.C. HOXA-10 and E-cadherin expression in the endometrium of women with recurrent implantation failure and recurrent miscarriage. Fertil. Steril. 2017; 107(1): 136-43. e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.016.

45. Kulp J.L., Mamillapalli R., Taylor H.S. Aberrant HOXA10 methylation in patients with common gynecologic disorders: implications for reproductive outcomes. Reprod. Sci. 2016; 23(4): 455-63. doi: 10.1177/1933719116630427.

46. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 64с.

47. Киселёв B.И., Пальцев М.А. Регуляция активности генов и новые лекарственные средства. Вестник Российской академии наук. 2016; 86(6): 512-9. [Kiselev V.I., Pal’tsev M.A. Gene activity regulation and new drugs. Her. Russ. Acad. Sci. 2016; 86(3): 174-80. doi: 10.1134/S1019331616030126.]

Received 10.01.2017

Accepted 17.02.2017

About the Authors

Knyazeva Ekaterina Andreevna, post-graduate student of the Department of Auxiliary Technologies in Infertility Treatment, Research Center of Obstetrics, Gynecology,
and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382501. E-mail: dr.knyazeva.ea@gmail.com
Kalinina Elena Anatolievna, MD, associate professor, head of the department of assistive technologies in infertility treatment, Research Center of Obstetrics, Gynecology,
and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381341. E-mail: e_kalinina@oparina4.ru
Andrey A. Bystritsky, Cand. Sc. (Biology), Leading Researcher of the Laboratory of Molecular Genetic Methods, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381341. E-mail: andrey.bystritskiy@yandex.ru
Alieva Kamila Ullubievna, Ph.D., doctor of the department of auxiliary technologies in infertility treatment, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381341. E-mail: kaya79@mail.ru
Bayramova Gyuldana Raufovna, MD, head of the department. on the clinical work of the scientific and polyclinic department, Research Center of Obstetrics, Gynecology,
and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79099947700. E-mail: bayramova@mail.ru

For citations: Knyazeva E.A., Kalinina E.A., Bystritsky A.A., Alieva K.U., Bairamova G.R. Role of HOX genes associated with infertility in female reproductive system diseases. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2017; (11): 16-22. (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.11.16-22

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.