A rare case of low-grade ovarian serous carcinoma with NRAS mutation in a female BRCA1 pathogenic variant carrier

В настоящее время принята дуалистическая теория развития рака яичника (РЯ). Опухоли 1 типа и опухоли 2 типа – это разные с точки зрения патогенеза заболевания и не являются звеньями одного пути канцерогенеза. Они различаются по морфологическому строению, молекулярному профилю, клиническому течению и подходам в терапии. Представлен клинический случай сочетания мутаций, характерных для опухолей 1 и 2 типа, у одной пациентки и развитие неопластического процесса по одному из молекулярных каскадов. Подчеркнуто важное значение выявления истинной генетической причины развития опухоли яичника, поскольку это влияет на стратегию лечения.

Эпителиальный РЯ – это гетерогенная группа заболеваний, которые различаются по морфологическому строению опухолей, характеризуются специфическим молекулярным фоном и клиническим исходом. Выделяют 2 патогенетических типа РЯ.

Первый тип развивается путем трансформации нормальной ткани яичников в пограничные опухоли, которые в дальнейшем могут прогрессировать до low-grade серозных, low-grade эндометриоидных, муцинозных и светлоклеточных карцином. Предполагается, что причинами развития неопластического процесса в опухолях 1 типа является эндометриоз, хроническое воспалениe, непрекращающаяся овуляция [1–3]. Опухоли этой группы характеризуются медленной пролиферацией и примерно 55% пятилетней выживаемостью [4]. В low-grade серозных карциномах яичников выявляют соматические активирующие мутации в генах – участниках сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK/MAP, включая KRAS, NRAS и BRAF [5]. Мутации BRAF и KRAS активируют их последующую мишень – митоген-активированную протеинкиназу, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. Соматические мутации BRAF и KRAS обнаруживаются в 20–50% случаев серозных пограничных опухолей и в low-grade серозных карциномах яичника [6–10]. Мутации NRAS не характерны для пограничных опухолей яичника, в то время как в low-grade серозных карциномах их частота составляет 26% [11]. В low-grade серозных карциномах яичника мутации в гене NRAS являются потенциальным маркером прогрессирования заболевания [11, 12].

К опухолям 2 типа относят high-grade серозную карциному, high-grade эндометриоидную карциному, недифференцированную карциному и карциносаркому [13]. Эта группа РЯ характеризуется агрессивным клиническим течением, и в большинстве случаев диагноз устанавливается на поздних стадиях заболевания. Опухоли 2 типа обладают выраженной геномной нестабильностью, для них характерны мутации в генах TP53, BRCA1, BRCA2, но в то же время отсутствуют мутации, свойственные опухолям 1 типа. Интраэпителиальная карцинома фимбриального отдела маточной трубы (STIC) является предполагаемым предшественником high-grade серозной карциномы яичника и часто содержит соматические мутации TP53 [14–16]. Дефекты TP53 – «патогномоничный» молекулярный признак серозных карцином яичника высокой степени злокачественности: частота мутаций в этом подтипе РЯ составляет более 95% [17]. Дальнейшее изучение РЯ у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2, а также спорадических случаев подтвердило, что мутации TP53, выявляемые в опухоли яичника, также обнаруживают в STIC маточных труб, что подтверждает их клональное происхождение [18, 19]. Аналогичные результаты были получены для серозного рака брюшины [14]. В дальнейшем в исследованиях подтверждено, что серозный РЯ и брюшины экспрессируют биомаркеры Мюллерова протока, такие, как PAX8, более характерные для маточных труб и не имеют мезенхимальных маркеров, таких как кальретинин яичников [20]. Важно отметить, что обязательным этапом канцерогенеза у носителей герминальной мутаций в генах BRCA1/2 является соматическая утрата второго аллеля гена (феномен потери гетерозиготности (loss of heterozygosity, LOH)), описанная еще в 2000 году Werness B.A. et al. [21]. По нашим наблюдениям, частота потери гетерозиготности в локусе BRCA1 в хемонаивных образцах РЯ составляет более 80% [22, 23].

Таким образом, опухоли 1 типа и опухоли 2 типа – абсолютно разные с точки зрения патогенеза заболевания, что непременно отражается в тактике лечения данных видов РЯ.

Клиническое наблюдение

Больная C., 47 лет, обратилась в онкологический диспансер по месту жительства в марте 2020 г., с жалобами на боли в малом тазу, увеличение живота в размере. У пациентки семейный онкологический анамнез не отягощен. При молекулярно-генетическом тестировании выявлена герминальная мутация в гене BRCA1 c.1961delA [rs80357522]. На первом этапе комбинированного лечения в связи с выраженным распространенным опухолевым процессом пациентке выполнена эксплоративная лапаротомия, двусторонняя овариоэктомия. При патоморфологическом исследовании удаленного препарата установлен гистологический тип опухоли: low-grade серозная карцинома яичника (рис. 1). Был установлен клинический диагноз РЯ IIIC стадии (FIGO), сT3сNхM0.

В послеоперационном периоде проведено 6 курсов платиносодержащей химиотерапии с паклитакселом (с апреля по сентябрь 2020 г.), достигнута стабилизация опухолевого процесса. В сентябре 2020 г. пациентке выполнена интервальная циторедуктивная операция в неоптимальном объеме (лапаротомия, оментэктомия) ввиду распространенного канцероматоза. Пациентке продолжено системное лечение: проведено 6 курсов монохимиотерапии препаратом доксорубицин (с декабря 2020 г. по апрель 2021 г.); на фоне лечения достигнут частичный регресс. При контрольном обследовании в мае 2021 г. по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) малого таза и компьютерной томографии (КТ) брюшной полости сохранялись внеорганные узловые образования (рис. 2): наиболее крупный в пузырно-маточном пространстве, кистозно-солидной структуры, размерами 36×28 мм (ранее 35×41 мм), инфильтрирующий тело и шейку матки; в дугласовом пространстве размерами до 14×7 мм (ранее 16×9 мм); вдоль боковых стенок таза размерами справа до 20×8 мм (ранее 26×14 мм), слева до 12×10 мм (ранее 15×8 мм); в мезоректальной клетчатке размерами 6×7 мм (ранее 16×10 мм) с поверхностной инвазией в стенку прямой кишки; по капсуле печени, селезенки, в боковых каналах живота, большом и малом сальнике, на уровне таза, определяются многочисленные сливающиеся узлы, некоторые с кальцинатами (контрольные очаги: в большом сальнике слева 10×9 мм (ранее 11×10 мм), на уровне слепой кишки 12×4 мм (ранее 12×6 мм).

Уровень онкомаркера СA-125 составил 36,51 Ед/мл.

Пациентка обратилась в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова для продолжения лечения. В мае 2021 г. выполнена диагностическая лапароскопия для оценки индекса перитонеального канцероматоза. Индекс PCI составил 10, что является предиктором для выполнения оптимальной циторедуктивной операции [24, 25]. В июне 2021 г. в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова выполнена оптимальная циторедуктивная операция в объеме экстирпации матки с передней резекцией прямой кишки, резекцией стенки мочевого пузыря, удаления культи большого сальника, перитонеумэктомией единым блоком. При гистологическом исследовании послеоперационного препарата выявлены метастазы серозной карциномы low-grade яичника с множественными опухолевыми эмболами в сосудах в серозную оболочку тела матки, брюшину малого таза, параметрий, параколитическую жировую клетчатку, брыжейку поперечной ободочной кишки, мочевой пузырь, большой сальник (0,9 см в наибольшем измерении), метастазы с признаками невыраженного лечебного патоморфоза в виде единичных участков фиброза, множественных псаммомных телец (рис. 3). В послеоперационном периоде пациентка оставлена под динамическое наблюдение.

История пациентки демонстрирует редкий случай развития low-grade серозной карциномы яичника и носительства герминальной мутации в гене BRCA1. Принимая во внимание, что BRCA1-ассоциированные карциномы яичника имеют high-grade морфологический фенотип, опухолевая ткань была подвергнута молекулярно-генетическому анализу. На первом этапе было принято решение исследовать образец хемонаивной опухоли на наличие феномена потери гетерозиготности (LOH) в гене BRCA1. Обнаружение LOH позволило бы предположить, что опухоль у данной пациентки ассоциирована с носительством мутации в гене BRCA1 вопреки существующим теориям о молекулярных типах опухолей яичника. Однако, при высокопроизводительном секвенировании (NGS) были обнаружены равные фракции прочтений с мутацией и прочтений, соответствующих нормальной последовательности (рис. 4.). Таким образом, в образце наблюдалось сохранение гетерозиготности BRCA1, что ставит под сомнение предположение о том, что данное новообразование ассоциировано с дефицитом функции BRCA1.

В ходе дальнейшего молекулярного анализа была выявлена соматическая мутация NRAS p.Q61R в опухолевой ткани яичника, характерная для low-grade карцином (рис. 5).

Обсуждение

Клинический случай демонстрирует интересное событие: у пациентки выявлено сочетание герминальной мутации в гене BRCA1 и соматической мутации в гене NRAS, при этом патогенетическое развитие опухоли идет по первому типу. Для клинической практики важно установить истинную причину онкологического заболевания, поскольку это может влиять на тактику лечения пациенток. При выявлении нетипичной клинической картины, как в данном случае сочетание low-grade карциномы яичника и герминальной мутации в гене BRCA1, представляется целесообразным установить, является ли данная опухоль дефицитной в отношении функции BRCA1. Последнее обстоятельство может влиять на выбор терапии, в частности, возможное применение BRCA1-специфических препаратов (алкилирующих препаратов, ингибиторов PARP). Отсутствие феномена потери гетерозиготности в опухолевой ткани у представленной пациентки – носительницы известного патогенного варианта в гене BRCA1 и не характерный для носителей наследственных мутаций BRCA1 молекулярный и гистологический тип новообразования свидетельствует, что серозная карцинома low-grade у конкретной пациентки является независимым событием. Однако, подчеркнем, что риск развития истинных BRCA1-ассоциированных новообразований у данной больной остается высоким и требует соответствующего мониторинга.

Заключение

Серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности (low-grade) – это редкий подтип опухоли с высоким уровнем летальности у пациентов с метастатическим поражением. Существует острая необходимость в разработке эффективных методов лечения с использованием молекулярных мишеней. Мутации NRAS часто обнаруживаются не только в low-grade серозных карциномах яичника, но также в злокачественных новообразованиях толстой кишки и в меланомах. В настоящее время активно изучается эффективность МЕК ингибиторов в лечении low-grade серозных опухолей яичника.

В заключение, отметим, что определение молекулярного профиля может иметь решающее значение для выбора лекарственной терапии больных.