Endometrial receptivity in patients with uterine myoma

Kogan E.A., Askolskaya S.I., Burykina P.N., Faizullina N.M.

Objective: to study endometrial receptivity in infertile women with uterine myoma without endometrial pathology.
Subjects and methods. Ninety-one patients, whose mean age was 33.8±4.4 years, with uterine myoma were examined. Their clinical and anamnestic features were studied and their reproductive function was evaluated. Two main comparison groups were formed. Group 1 (n = 50) comprised infertile patients with uterine myoma. The group was divided into 2 subgroups: A) women with uterine myoma and primary infertility (n = 32) and B) those with uterine myoma and secondary infertility (n = 18). Group 2 (n = 41) included fertile patients with uterine myoma who had a history of pregnancy in the presence of uterine myoma. Specimens from 26 patients were immunohistochemically investigated.
Results. The study enrolled patients without endometrial pathology, as evidenced by clinical, laboratory, and histological examinations. Their endometrium corresponded to the mid-secretory phase. The number of pinopodia on the endometrial surface did not exceed 20%. Immunohistochemical study of biopsy specimens from the infertile patients with uterine myoma showed an imbalance between steroid hormone receptors in the endometrium, by increasing the level of progesterone receptors and decreasing that of estrogen receptors, and hence by disturbing the progesterone/estrogen receptor ratio index and reducing leukemia inhibitory factor expression.
Conclusion. The high progesterone receptor levels in the uterine myoma endometrium and tissue give rise to both impaired endometrial receptivity and myoma nodular growth, which may suggest that the mechanisms of pathogenesis of these diseases are common.

Keywords

endometrial receptivity
uterine myoma
leukemia inhibitory factor
infertility

Миома матки (ММ) нередко сочетается с бесплодием у женщин. Частота встречаемости ММ среди гинекологических заболеваний составляет, по данным разных авторов, от 25 до 50%, причем, у женщин репродуктивного возраста – около 30% [1, 2]. Бесплодием страдают 55% женщин с ММ, при этом на долю первичного бесплодия приходится 23%, вторичного – 32% [3, 4]. E. Somigliana и соавт. (2007) при проведении мета-анализа исследований, изучающих влияние ММ с различной локализацией узлов на репродуктивную функцию, выявили, что в целом результаты исследований подтверждают негативное влияние ММ на частоту наступления беременности [9]. По данным литературы, известно, что у страдающих бесплодием в 12–20% случаев ММ является единственной причиной репродуктивных неудач [5].

Не существует единого мнения о механизмах влияния ММ на репродуктивную функцию. Малочисленны исследования, посвященные механизмам нарушения фертильности при ММ. Принято считать, что ММ может препятствовать миграции сперматозоидов, транспорту яйцеклетки и имплантации эмбриона [6]. Патогенез бесплодия при ММ также связывают с увеличением и деформацией полости матки, нарушением сократительной активности миометрия, повышением тонуса маточных труб, их анатомической непроходимостью, возникшей при интерстициальном и субмукозном росте узлов, а также с возникновением ановуляции или с развитием недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла [7]. Существует теория о недостаточности кровоснабжения эндометрия при ММ, что может приводить к нарушению имплантации [8]. Также имеются данные, связывающие нарушение репродуктивной функции с наличием местной воспалительной реакции при подслизистом расположении ММ, что также может затруднять транспорт спермотозоидов и имплантацию эмбриона [6].

При проведении ЭКО было выявлено, что частота наступления беременности значительно ниже у пациенток с субмукозной ММ, а также при межмышечном расположении узлов, даже в тех случаях, когда отсутствует деформация полости матки. Также было установлено, что наличие субсерозной миомы матки не влияет на частоту наступления беременности [10, 11]. Установлено, что наличие ММ диаметром более 4 см коррелирует с нарушением имплантации при проведении ЭКО [12]. Также существуют данные, что частота наступления беременности у женщин с различной локализацией миоматозных узлов ниже, чем у женщин после проведения миомэктомии [13].

Несмотря на многочисленные сведения, касающиеся механизмов возникновения бесплодия при ММ, данные о рецептивности эндометрия при бесплодии у таких больных немногочисленны. Как известно, эндометрий играет ключевую роль в процессе имплантации. Успешность имплантации во многом определяется наличием рецептивного эндометрия [14]. В настоящее время большое внимание уделяется изучению маркеров рецептивности эндометрия. На сегодняшний день известно большое число биологически активных веществ (факторов роста, цитокинов, молекул адгезии, компонентов межклеточного матрикса), характер выработки которых меняется в зависимости от этапа трансформации эндометрия и параметров «окна имплантации».

Важнейшим фактором регуляции эндометрия и имплантации на сегодняшний день являются эстрогеновые рецепторы (ЭР), прогестероновые рецепторы (ПР) и лейкоз-ингибирующий фактор – ЛИФ (leukemia inhibitory factor,), который впервые был идентифицирован в 1986 г. Metkalf с коллегами. Экспрессия ЛИФ имеет большое значение при взаимодействии эмбриона и эндометрия у человека [15]. Рецептор к ЛИФ экспрессируется в эндометрии в течение всего менструального цикла, равно как и на поверхности бластоцист. Stewart и соавт. в 1992 г. доказали, что присутствие ЛИФ необходимо для имплантации [16, 17]. Было показано, что экспрессия ЛИФ достигает максимального значения в период окна имплантации, что позволяет отнести этот фактор к биохимическому маркеру рецептивности эндометрия [18–21]. Некоторые исследователи отмечают, что в эндометрии женщин с бесплодием снижена экспрессия ЛИФ, также было показано, что при бесплодии неясного генеза значительно снижается экспрессия ЛИФ в среднюю секреторную фазу эндометрия [22]. Поскольку до сих пор не изучены механизмы бесплодия у пациенток с ММ, то представляет интерес исследование рецептивности и морфофункционального состояния эндометрия у женщин с данной патологией.

Целью данного исследования явилось изучение рецептивности эндометрия у женщин с ММ, страдающих бесплодием.

Материал и методы исследования

Проведено проспективное исследование методом случай-контроль; обследована 91 пациентка с неизмененным менструальным циклом и ММ различных размеров и локализацией миоматозных узлов, находившаяся на стационарном лечении в ФГБУ НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова в 2010–2012 гг. Предварительное обследование проводили с использованием общеклинических и специальных методов исследования по стандартной методике. Всем пациенткам проведена миомэктомия лапароскопическим или, в случае субмукозного расположения узлов, гистерорезектоскопическим доступом под контролем лапароскопии, а также диагностическое выскабливание эндометрия с использованием аппаратуры «Каrl Storz» (Германия). Далее были сформированы 2 основные группы сравнения. В первую группу (n=50) вошли пациентки с ММ и бесплодием (отсутствие беременности в течение более 1 года до обращения при регулярной половой жизни без применения средств контрацепции на фоне ММ). Эта группа была поделена на 2 подгруппы: подгруппа А – женщины с ММ и первичным бесплодием (n=32), и подгруппа Б – женщины с ММ и вторичным бесплодием (n=18). Во вторую группу (n=41) вошли пациентки с ММ без бесплодия, имеющие в анамнезе беременность на фоне ММ. Критериями исключения явились: возраст пациенток старше 39 лет, наличие другой гинекологической патологии и наличие признаков органической патологии эндометрия (таких как хронический эндометрит и гиперпластические процессы), тяжелые соматические и эндокринные заболевания, использование гормональной терапии или внутриматочных средств контрацепции в течение 4 мес до исследования, злокачественные опухоли любой локализации.

На первом этапе проведено изучение клинико-анамнестических особенностей женщин репродуктивного возраста с ММ различных размеров и локализацией узлов, а также определено состояние репродуктивной функции. Исследовали материал, полученный во время оперативных вмешательств: миоматозные узлы, а также соскобы эндометрия и эндоцервикса. Гистологическое и иммуногисто-химическое (ИГХ) исследования эндометрия проводили в 1-ом патологоанатомическом отделении ФГБУ НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова. Материалы биоптатов фиксировали в 10% нейтральном формалине в течение 24 ч. Образцы обрабатывали по общепринятой стандартной методике и заключали в парафин. Срезы толщиной 4 мкм готовили на роторных микротомах и окрашивали гематоксилином и эозином. ИГХ исследованию подвергнут материал от 26 пациенток, из них 20 пациенток первой группы и 6 пациенток второй группы. ИГХ реакции проводили на депарафинированных срезах толщиной 4–5 мкм по общепринятым протоколам (DAKO protocols). Определение стероидных рецепторов проводили с использованием мышиных моноклональных антител к альфа-ЭР (клон 1D5 «DAKO», Дания; RTV) и ПР А (клон 636 «DAKO», Дания; RTV). Для выявления экспрессии ЛИФ использовали первичные мышиные антитела к ЛИФ (R@D Systems, USA, clone:9824). Для анализа результатов ИГХ реакций использовали метод гистологического счета H-score по формуле: HS=1a+2b+3c, где а – % слабо окрашенных клеток, b – % умеренно окрашенных клеток, с – % сильно окрашенных клеток, 1, 2, 3 – интенсивность окрашивания, выраженная в баллах. Результаты ИГХ реакции для ЛИФ оценивали полуколичественным методом в баллах по общепринятой методике: отсутствие иммуноокрашенных клеток (-) – 0 баллов; менее 5% иммуноокрашенные клетки (+) – 0,5 балла, менее 20% иммуноокрашенных клеток (+) – 2 балла; от 20 до 40% окрашенных клеток (++) – 4 балла; более 40% окрашенных клеток (+++) – 6 баллов. Рассматривали также коэффициент ПР/ЭР, рассчитанный по строме. Основным прогностически благоприятным критерием наступления беременности является соотношение ПР/ЭР в диапазоне от 2 до 3 [14]. Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Exel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v.7.0, StatSoft Inc. (США).

Результаты исследования

Возраст пациенток, включенных в исследование, не различался между исследуемыми группами и колебался от 22 до 39 лет (средний возраст 33,8±4,4 года). В первой группе средний возраст пациенток составил 33,76±4,6 года, во второй – 33,8±4,2 года. Средний возраст пациенток в А и Б подгруппах составил 33,1±4,2 и 35,1±5,1 года соответственно. Представленные данные демонстрируют, что в исследуемых группах превалировали женщины среднего репродуктивного возраста. На момент обследования все женщины имели регулярный менструальный цикл. Средний возраст менархе составил 12,74±1,1 года. Продолжительность менструального цикла колебалась от 21 до 40 дней. Средняя продолжительность цикла составила 28,03±2,0 дня. Длительность менструаций варьировалась от 4 до 10 дней и в среднем составила 5,3±1,2 дня. Дисменорея выявлена у каждой четвертой (26,4%) пациентки. При исследовании сопутствующих гинекологических заболеваний в анамнезе у 31 (34,1%) пациентки выявлена эрозия шейки матки, 17 (18,7%) женщин перенесли сальпингит или сальпингоофорит, инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), в анамнезе отмечали 9 (9,9%) пациенток. При сравнении основных групп по перенесенным сопутствующим гинекологическим заболеваниям выявлено, что в анамнезе у пациенток с ММ, страдающих бесплодием, воспалительные заболевания придатков матки, а также ИППП выявлялись несколько чаще. Так, сальпингит и сальпингоофорит, а также ИППП в анамнезе у пациенток первой группы составили 20 и 12%, а в группе сравнения 16 и 7% соответственно. Эрозия шейки матки и воспалительные заболевания придатков матки в анамнезе встречались чаще у пациенток с вторичным бесплодием и составили 44 и 22%, тогда как у пациенток с первичным бесплодием эти заболевания встречались в 28 и 18% случаев соответственно. В подгруппе А ИППП в анамнезе составили 16%, тогда как в подгруппе Б – 5,6%.

При оценке клинической картины у 61 (67%) пациентки основной жалобой была меноррагия, из них у 25 (41%) пациенток обильные менструации сопровождались анемией различной степени тяжести (анемия выявлена у каждой пятой пациентки первой группы и у каждой третьей второй группы). Из 25 пациенток с анемией у 17 (68%) отмечалась деформация полости матки узлами миомы. Жалобы на периодические боли внизу живота предъявляла 41 (45%) пациентка. Нарушение функции смежных органов выявлено у 4 (4,4%) пациенток. Среди пациенток подгруппы Б число беременностей колебалось от 1 до 3, при этом роды в анамнезе имели 11 (61,1%) пациенток, самопроизвольные выкидыши – 3 (10,3%) пациентки; искусственные аборты составили 48,3% от общего числа беременностей. У пациенток второй группы число беременностей анамнезе варьировалось от 1 до 10 и в среднем составило 3,1±2,2. Роды в анамнезе имели 35 (88,1%) пациенток, у 31 (76,1%) пациентки в анамнезе было от 1 до 10 искусственных абортов.

Таким образом, особенностями репродуктивной функции у пациенток с ММ было наличие бесплодия, а также превалирование частоты первичного бесплодия над вторичным. Также обращает внимание наличие у каждой второй пациентки с вторичным бесплодием искусственных абортов в анамнезе. Длительность заболевания ММ у больных составляла в среднем 4,5±3,3 года. Существенных различий между сравниваемыми группами по этому показателю не было выявлено (в первой и второй группах длительность заболевания составила 4,2±3,0 и 4,9±3,7 года соответственно). Размеры матки колебались от 6- до 20-недельной беременности, из них у пациенток первой группы средние размеры составили 11,28±3,9, у пациенток второй группы 12,4±3,6-недельной беременности. У 55 (60,4%) больных выявлены единичные узлы миомы, у 36 (39,6%) – множественные узлы миомы различной локализации.

При сравнении клинико-морфологических показателей у пациенток с ММ и бесплодием и группой сравнения установлено, что у женщин с ММ чаще встречались множественные узлы миомы – 44% в основной группе и 35% в группе сравнения. Межмышечные узлы ММ, в том числе с центрипетальным ростом и субмукозные узлы обнаруживались чаще у пациенток с ММ и бесплодием. Так, субмукозные узлы миомы в первой группе составили 10%, во второй группе – 0%, межмышечные узлы с центрипетальным ростом – 55 и 40% в первой и второй группах соответственно (р<0,05). Субсерозные узлы встречались с одинаковой частотой (рис. 1). Следовательно, можно предположить, что локализация (субмукозная и межмышечная) ММ оказывает влияние на развитие бесплодия у женщин. У пациенток с первичным бесплодием множественные узлы миомы встречались в 56,2%, а у пациенток с вторичным бесплодием – в 22,3%. По локализации узлов миомы у пациенток с первичным бесплодием субсерозные узлы выявлены в 53,1%, с вторичным бесплодием – в 27%. Межмышечно-субсерозные узлы у пациенток подгруппы А выявлены в 37,5% случаев, у пациенток подгруппы Б – в 16,7%. Узлы с центрипетальным ростом и субмукозным расположением у пациенток с первичным бесплодием составили 42,9 и 6,3%, а в подгруппе с вторичным бесплодием 75 и 16,7% соответственно. Таким образом, при первичном бесплодии чаще встречается множественная ММ, а при вторичном чаще обнаруживаются узлы, деформирующие полость матки (рис. 2).

При гистологическом исследовании миомы имели строение простой лейомиомы (80 пациенток), клеточной лейомиомы (10) и митотически активной (1). При этом клеточные и митотически активные лейомиомы встретились только в группе пациенток с бесплодием. Простая лейомиома построена из хаотично переплетающихся пучков леймиоцитов, разделенных стромальными септами, в которых обнаруживаются сосуды нередко со склерозированными, гиалинизированными стенками. Клеточная лейомиома характеризуется плотным расположением клеток, фигуры митозов не обнаруживаются, однако пролиферативная активность лейомиоцитов достигает в среднем 5% по Ki-67. Митотически активная лейомиома содержит единичные фигуры митозов, при этом пролиферативная активность лейомиоцитов в среднем составляет 17% по Ki-67. Таким образом, митотически активные и клеточные лейомиомы чаще встречались в группе больных с ММ и бесплодием.

В эндометрии группы женщин с бесплодием отмечено уменьшение процента пиноподий в поверхностном эпителии в стадию секреции (рис. 3а, см. на вклейке). Структурные особенности секреторного эндометрия у женщин с ММ без бесплодия соответствовали нормальным показателям (рис. 4а, см. на вклейке). По другим параметрам структурных изменений не выявлено.

При ИГХ исследовании ПР выявлялись в виде коричневого окрашивания в ядрах клеток стромы и паренхимы эндометрия (рис. 3б, 4б, см. на вклейке). У пациенток первой группы в основном наблюдалась умеренная экспрессия ПР, а второй группы – высокая во всех клетках эндометрия, которая колебалась в зависимости от фазы цикла. Средний уровень экспрессии ПР в эндометрии у женщин с бесплодием был ниже по сравнению с фертильными женщинами и составил соответственно 136±7,6% в паренхиме и 132±5,0% в строме в первой группе, а также 180±0,1 в паренхиме и 173,3±11,5 в строме во второй группе.

При исследовании экспрессии ЭР, последние выявлялись в виде коричневого окрашивания в ядрах клеток стромы и паренхимы эндометрия (рис. 3в, 4в, см. на вклейке). У пациенток первой группы в основном наблюдалась низкая экспрессия ЭР во всех клетках эндометрия, особенно в строме. У женщин второй группы уровень экспрессии ЭР был высоким и умеренным в паренхиме и низким в строме. Экспрессия колебалась в небольших пределах в зависимости от фазы цикла. Средний уровень экспрессии ЭР в эндометрии у женщин с бесплодием был ниже по сравнению с фертильными женщинами и составил соответственно 81,7±7,6% в паренхиме и 14,9±2,5% в строме в первой группе, а также 186,7±10,6 в паренхиме и 80,0±2,5 в строме во второй группе. Соотношение количества ПР и ЭР также было различным в сравниваемых группах и составляло от 2 до 70, при этом в группе фертильных женщин этот показатель составил от 2 до 4, а в группе женщин с ММ и бесплодием в 80% случаев превышал 4 (рис. 5). При исследовании ЛИФ обнаружена локализация маркера в мембранах и цитоплазме поверхностного эпителия, а также в эпителиальных клетках железистых структур. Максимальные значения экспрессии ЛИФ были в секреторную фазу. В строме ЛИФ не выявлялся (рис. 3г, 4г, см. на вклейке). Средний уровень экспрессии ЛИФ в эпителии у женщин с бесплодием был ниже по сравнению с фертильными женщинами и составил соответственно 3,75±1,2% по сравнению с 6,0±0,5 второй группы.

Обсуждение

В настоящее время нет единого мнения о причинах и патогенезе нарушения репродуктивной функции при ММ. В данной работе проведена оценка анамнестических, клинико-морфологических показателей и рецептивности эндометрия у пациенток с ММ, с нарушением или отсутствием нарушения репродуктивной функции. Обнаружены особенности клинического течения у пациенток с ММ, страдающих бесплодием. Отмечается высокая частота перенесенных воспалительных заболеваний матки и придатков, искусственных прерываний беременности, что подтверждает мнение ряда исследователей [1, 5, 25, 26]. По данным многих авторов, частота возникновения бесплодия при ММ выше у пациенток с наличием множественных узлов и узлов, деформирующих полость матки. При этом подслизистое расположение узлов миомы практически всегда сочетается с бесплодием [7, 10, 11, 24]. Это положение нашло подтверждение и в нашем исследовании.

Морфофункциональное состояние эндометрия у пациенток с ММ, сочетающейся с бесплодием, также имеет свои особенности. Имеется нарушение рецептивности эндометрия у пациенток с ММ, страдающих бесплодием. При ИГХ исследовании биоптатов эндометрия пациенток с ММ и бесплодием отмечается снижение и дисбаланс между рецепторами к стероидным гормонам. При этом, как следствие, происходит нарушение индекса соотношения ПР/ЭР. У пациенток с множественными узлами миомы, а также с наличием узлов, деформирующих полость матки, нарушение рецептивности наиболее выражено. У пациенток с единичными субсерозными узлами дисбаланс между стероидными рецепторами менее выражен и заключается в более высоком уровне ЭР.

По данным нашего исследования, эндометрий пациенток с ММ в сочетании с бесплодием характеризуется снижением уровня ЛИФ, что свидетельствует о неполноценности эндометрия. При этом у пациенток с ММ, деформирующей полость, наблюдается практически полное отсутствие экспрессии маркера. Аналогичные результаты представлены в работе E. Hasegawa [23]. Патоморфологическое исследование эндометрия не может точно определить фертильность и эффективно оценить рецептивность эндометрия. ИГХ исследование является эффективным методом для выявления нарушения рецептивности эндометрия и может быть использовано в разработке новых патогенетических методов их терапии.

Выводы

ММ, сочетающаяся с бесплодием, характеризуется клинико-морфологическими особенностями, которые заключаются в частом наличии множественных узлов миомы и узлов, деформирующих полость матки.

Узлы ММ, деформирующие полость матки, значительно нарушают рецептивность эндометрия (снижение уровня ЛИФ, дисбаланс стероидных гормонов), чем, возможно, и обусловлено бесплодие у данных пациенток.

Механизмы нарушения рецептивности и патогенеза ММ взаимосвязаны и проявляются в дисбалансе ЭР и ПР, с преобладанием экспрессии последних, что может быть использовано в разработке новых патогенетических методов их терапии.

References

1. Vollenhove n B.J., Lawrence A.S., Healy D.L. Uterine fibroids: a clinical review. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997; 97(4): 285–98.
2. Wallach E.E. Myomectomy. In: Thompson J.D., Rock J.A., eds. Te Linde's operative gynecology. 7th ed. London: JB Lippincott; 1992: 647–62.
3. Burlev V.A., Pavlovich S.V. Vozdejstvie medikamentoznoj terapii na processy proliferacii i apoptoza u bol'nyh s miomoj matki (obzor literatury). Problemy reprodukcii. 2004; 1: 13–8.
4. Fahrutdinova Je.H. Reproduktivnoe zdorov'e zhenshhin posle konservativnoj miomjektomii: Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. M., 2004.
5. Vihljaeva E.M. Rukovodstvo po diagnostike i lecheniju lejomiomy matki. M.: MEDpress-inform; 2004. 399 s.
6. Richards P.A., Richards P.D., Tiltman A.J. The ultrastructure of fibromyomatous myometrium and its relationship to infertility. Hum. Reprod. Update. 1998; 4(5): 520–5.
7. Yoshino O., Hayashi T. Decreased pregnancy rate is linked to abnormal uterine peristalsis caused by intramural fibroids. Hum. Reprod. 2010; 25(10): 2475–9.
8. Ng E.H., Ho P.C. Doppler ultrasound examination of uterine arteries on the day of oocyte retrieval in patients with uterine fibroids undergoing IVF. Hum. Reprod. 2002; 17:765–70.
9. Somigliana E., Vercellini P., Daguati R., Pasin R., De Giorgi O., Crosigniani P.G. Fibroids and female reproduction: a critical analysis of the evidence. Hum. Reprod. Update. 2007; 13: 465–76.
10. Healy D.L. Impact of uterine fibroids on ART outcome. Environ. Health Perspect. 2000; 108(Suppl. 5): 845–7.
11. Benecke C., Kruger T.F. Effect of fibroids on fertility in patients undergoing assisted reproduction. A structured literature review. Gynecol. Obstet. Invest. 2005; 59(4): 225–30.
12. Oliveira F.G., Abdelmassih V.G. Impact of subserosal and intramural uterine fibroids that do not distort the endometrial cavity on the outcome of in vitro fertilization-intracytoplasmic sperm injection. Fertil. Steril. 2004; 81(3): 582–7.
13. Casini M.L., Rossi F., Agostini R. Effects of the position of fibroids on fertility. Gynecol. Endocrinol. 2006; 22(2): 106–9.
14. Djuzheva E.V., Kogan E.A., Kalinina E.A., Kuz'michev L.N. Principy individual'noj gormonal'noj podgotovki jendometrija u pacientok s nejeffektivnymi popytkami. Akusherstvo i ginekologija. 2011; 7: 39–45.
15. Cavagna M., Mantese J.C. Biomarkers of endometrial receptivity a review. Placenta. 2003; 24(Suppl. B): S39–47.
16. Stewart C.L., Kaspar P., Brunet L.J., Bhatt H., Gadi I., Köntgen F., Abbondanzo S.J. Blastocyst implantation depends on maternal expression of leukaemia inhibitory factor. Nature. 1992; 359(6390): 76–9.
17. Cheng J.G., Rodriguez C.I., Stewart C.L. Control of uterine receptivity and embryo implantation by steroid hormone regulation of LIF production and LIF receptor activity: towards a molecular understanding of "the window of implantation". Rev. Endocr. Metab. Disord. 2002; 3(2): 119–26.
18. Arici A., Engin O., Attar E., Olive D.L. Modulation of leukemia inhibitory factor gene expression and protein biosynthesis in human endometrium. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: 1908–15.
19. Charnock-Jones D.S., Sharkey A.M., Fenwick P., Smith S.K. Leukaemia inhibitory factor mRNA concentration peaks in human endometrium at the time of implantation and the blastocyst contains mRNA for the receptor at this time. J. Reprod. Fertil. 1994; 101: 421–6.
20. Cullinan E.B., Abbondanzo S.J., Anderson P.S., Pollard J.W., Lessey B.A., Stewart C.L. Leukemia inhibitory factor (LIF) and LIF receptor expression in human endometrium suggests a potential autocrine/paracrine function in regulating embryo implantation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93: 3115–20.
21. Senturk L.M., Arici A. Leukemia inhibitory factor in human reproduction. Am. J. Reprod. Immunol. 1998; 39: 144–51.
22. Delage G., Moreau J.F., Taupin J.L., Freitas S., Hambartsoumian E., Olivennes F. et al. In vitro endometrial secretion of human interleukin for DA cells/leukaemia inhibitory factor by explant cultures from fertile and infertile women. Hum. Reprod. 1995; 10(9): 2483–8.
23. Hasegawa E., Ito H., Hasegawa F., Hatano K., Kazuka M., Usuda S., Isaka K. Expression of leukemia inhibitory factor in the endometrium in abnormal uterine cavities during the implantation window. Fertil. Steril. 2012; 97(4): 953–8.
24. Pritts E.A. Fibroids and infertility: a systematic review of the evidence. Obstet. Gynecol. Surv. 2001; 56(8): 483–91.
25. Sidorova I.S., Zholobova M.N., Vedernikova N.V., Sha Sha., Ageev M.B. Sostojanie shejki matki pri sochetannoj patologii matki (mioma matki, adenomioz, giperplazija jendometrija). Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2012; 3: 55–7.
26. Serov V.N. Sovremennye podhody k lecheniju vospalitel'nyh zabolevanij zhenskih polovyh organov: Metod. materialy. M.; 2003.

About the Authors

Professor Kogan Engenia Altarovna, MD, Head, Morbid Anatomy Department One, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation
Address: 4, Academician Oparin St., Moscow 117997
Telephone: 8-926-533-12-71.
E-mail: evgeniyakogan@gmail.com

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.