В последние годы сформировалась тенденция к увеличению среднего возраста первых родов и удлинению интергенетического интервала. Многие женщины по различным причинам откладывают деторождение на возраст после 35 лет. К сожалению, такой тренд нельзя назвать позитивным, так как снижается овариальный резерв [1], сокращается пул фолликулов, ухудшается их качество, в результате чего значительно снижается эффективность лечения бесплодия [2].
Формирующийся в этих случаях «бедный» ответ яичников на введение гонадотропинов был и продолжает оставаться одной из главных проблем репродуктивной гинекологии [3, 4].
Ключевым вопросом для репродуктолога и пациентки, которая плохо отвечает на стимуляцию яичников, является определение и выбор методов, способных улучшить реакцию яичников.
На протяжении длительного времени интерес исследователей сосредоточен на изучении стимулирующей роли андрогенов в раннем росте, поддержании развития и прайминге фолликула на различных этапах развития. Данные литературы позволили выдвинуть предположение об эффективности предварительной андрогенной терапии у пациенток со сниженным овариальным резервом, неэффективными попытками экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в анамнезе с целью усиления их фолликулярного ответа на стимуляцию в программе ЭКО [5].
На данный момент клинически апробированы и представлены в публикациях три вида терапии, направленной на повышение уровня андрогенов у пациенток со сниженным овариальным резервом и неудачными попытками ЭКО в анамнезе. Это:
- 1) системное введение андрогенов (дегидроэпиандростерон (ДГЭА) или тестостерон);
- 2) стимуляция эндогенного производства андрогенов в тека-клетках с помощью лютеинизирующего гормона (ЛГ) или хорионического гонадотропина человека (ХГЧ);
- 3) введение ингибитора ароматазы.
По данным Gleicher, Barad [6], 35% репродуктивных центров используют препараты ДГЭА в качестве предварительной подготовки андрогенами. Применение препаратов ДГЭА и тестостерона в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) может увеличить шансы у женщин с «бедным» ответом и сниженным овариальным резервом, к такому заключению пришли авторы публикации.
В исследовании Hang Thi Doan et al. [7] проведена оценка влияния трансдермального андрогеля на число фолликулов, качество и количество эмбрионов и исходы программы ЭКО у пациенток с «бедным» ответом. Учитывались следующие факторы: возраст, причина бесплодия, уровень АМГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ЛГ, эстрадиола, количество антральных фолликулов и толщина эндометрия на день инъекции ХГЧ. Первая группа пациенток получали 12,5 мг 1% андрогеля, начиная с 6-го дня предыдущего менструального цикла до 2-го дня цикла стимуляции; вторая группа андрогель не использовала. Результаты показали, что количество фолликулов в день триггера овуляции, количество аспирированных ооцитов, доля зрелых ооцитов, количество полученных, перенесенных и замороженных эмбрионов были выше у пациенток 1-й группы по сравнению со 2-й, так же, как и процент наступивших клинических беременностей и успешных имплантаций эмбриона.
Использование андрогенов в качестве «прайминга» фолликулогенеза имеет патогенетическое обоснование [8]. В частности, андрогены, связываясь с рецепторами, способствуют повышению чувствительности к ФСГ преантральных и антральных фолликулов, предотвращая тем самым атрезию гранулезных клеток и усиливая влияние ФСГ на рост фолликулов [9, 10]. С другой стороны, ДГЭА и андростендион являются прегормонами для интрафолликулярного тестостерона, так как они действуют как лиганды для андрогенных рецепторов, обеспечивая развитие и рост фолликула [11].
В кохрановском обзоре 2015 г. [12] применение ДГЭА у пациенток с низким овариальным резервом было ассоциировано с повышением частоты клинических беременностей и рождения детей. Имеющиеся результаты свидетельствуют о том, что у женщин при приеме плацебо или отсутствии лечения вероятность наступления беременности составляла около 21%, частота живорождений – 12%, в то время как частота наступления клинической беременности у женщин, использующих ДГЭА, составляла от 21 до 32%, а частота живорождений – от 14 до 26% [13].
Эти исследования показали, что после предварительного применения ДГЭА количество полученных ооцитов, ооцитов на стадии метафазы II, оплодотворенных ооцитов, эмбрионов 3-го дня культивирования, бластоцист отличного качества на 5-й день культивирования, а также частота наступления клинической беременности, прогрессирующих беременностей и рождаемости значительно улучшились. Кроме того, при многофакторном анализе выявлено увеличение частоты беременности в 4,93 раза у женщин, принимавших ДГЭА, по сравнению с пациентками, которые не получали лечение.
По мнению других авторов, прием ДГЭА перед циклом ЭКО может улучшать количество ооцитов и эмбрионов у пациенток с «бедным» ответом по критериям группы POSEIDON [14], независимо от их возраста. Кроме того, применение препаратов ДГЭА может повысить кумулятивную частоту беременности, особенно у пациенток старше 40 лет. Однако для дальнейшего подтверждения клинической эффективности ДГЭА и улучшения репродуктивных исходов необходимы более углубленные исследования.
Ниже представлено клиническое наблюдение успешного применения ДГЭА для улучшения овариального резерва перед планированием ЭКО у пациентки старшего репродуктивного возраста.
Клиническое наблюдение
Пациентка А., 37 лет, без отягощенной наследственности и аллергологического анамнеза, обратилась в научно-консультативное отделение ФГБУ «НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава РФ в июне 2017 г. с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение 3 лет регулярной половой жизни без предохранения.
Из гинекологического анамнеза пациентки: менархе в 12 лет, установились сразу. Менструации регулярные, через 28 дней по 5 дней, скудные, болезненные.
Паритет: 1-я беременность в 2006 г., закончившаяся своевременными оперативными родами по поводу острой гипоксии плода в родах (мальчик здоров).
Перенесенные операции: 2001 г. – лапароскопия, аппендэктомия без осложнений в послеоперационном периоде. 2016 г. – лапароскопия, гистероскопия, резекция обоих яичников в связи с распространенным наружным генитальным эндометриозом и эндометриоидными кистами яичников диаметром до 2,5 см по месту жительства. В последующем отмечено отсутствие менструации в течение 2 месяцев, в связи с чем рекомендован прием заместительной гормонотерапии.
В 2016 г., через 3 месяца после оперативного лечения, – повторная госпитализация – бужирование цервикального канала, опорожнение полости матки в связи с гематометрой в клиническом центре Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва). Через 10 дней пациентка вновь госпитализирована с диагнозом клостридиозный колит, проведено лечение.
Клинико-лабораторное обследование. Гормоны крови от 26.09.2017 (2–3-й день менструального цикла): АМГ – 0,15 нг/мл, ФСГ – 29 МЕ/л, ЛГ – 9,5 МЕ/л, эстрадиол – 73,4 пмоль/л, тиреотропный гормон (ТТГ) – 1,6 мЕД/л, пролактин – 145 мМЕ/мл, ДГЭА – 2,29 мкмоль/л, тестостерон – 0,4 нмоль/л, тестостерон свободный – 0,85 пг/мл, глобулин, связывающий половые гормоны, – 110 нмоль/л, андростендион – 4,0 нмоль/л.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза в день консультации: тело матки в anteflexio. Размеры матки: длина 5,6 см, толщина 4,2 см, ширина 6,2 см. Миометрий диффузно неоднородной структуры. М-Эхо 0,8 см, определяются линейные уплотнения по базальному слою эндометрия. Шейка матки: визуализируются единичные мелкие кисты эндоцервикса по ходу цервикального канала. Правый яичник 2,3×1,1×1,3 см, состояние после резекции. Определяются 2 мелких фолликула диаметром 5 мм, 4 мм. Объем яичника 1,7 см3. Левый яичник 1,8×1,1×1,2 см, состояние после резекции, плотной структуры, фолликулярный аппарат не выражен. Объем яичника 1,2 см3. Заключение: Внутренний диффузный эндометриоз. Остаточные признаки перенесенного эндометрита. Снижение овариального резерва.
По результатам проведенного обследования выставлен клинический диагноз: Бесплодие II. Снижение овариального резерва. Формирующаяся преждевременная недостаточность яичников. Наружный генитальный эндометриоз.
Была проведена беседа о возможной низкой эффективности ЭКО вследствие резкого снижения овариального резерва; от возможности использования ооцитов донора женщина отказалась.
В многочисленных исследованиях было показано положительное влияние приема биологически активной добавки ДГЭА для улучшения ответа яичников в циклах ЭКО. ДГЭА – это нейростероид, обеспечивающий внутриклеточное образование половых гормонов и имеющий важное биологическое значение как автономный источник их синтеза, независимо от половых желез.
С целью возможного улучшения функции яичников и ориентируясь на результаты исследований, представленных в литературе, рекомендован прием ДГЭА по 25 мг 3 раза в сутки под контролем биохимических показателей крови, мониторинга уровней гормонов и УЗИ в динамике.
На фоне приема ДГЭА через 1 месяц были отмечены следующие показатели.
Гормоны крови от 27.10.2017: ЛГ – 6,70 мМЕ/мл, ФСГ – 11,86 мМЕ/мл, эстрадиол – 351,3 пг/мл. Через 3 месяца приема ДГЭА, 20.01.2018, уровень ФСГ составил 10,53 мМЕ/мл.
УЗИ органов малого таза от 18.06.2018: М-Эхо 0,9 см, соответствует первой фазе цикла. Правый яичник 2,6×1,8×2,3 см. Фолликулы до 1,6 см – доминантный и 0,3 см. Объем яичника 5,5 см3. Левый яичник 1,4×1,2×1,3 см. Фолликулы единичные до 0,3 см. Объем яичника 1,1 см3.
Результаты контрольного обследования продемонстрировали значительное снижение, вплоть до нормальных значений, уровня ФСГ. Более того, в яичнике визуализировался доминантный фолликул, а эндометрий соответствовал преовуляторному. Действительно, через 14 дней наступила менструация, что может явиться определенным признаком восстановления менструального цикла. Пациентка продолжала прием препарата, однако провести последующий анализ характера менструального цикла и овуляции не представлялось возможным, так как пациентка проживала в другом городе. Повторный прием состоялся через 6 месяцев приема ДГЭА. Женщина сообщила, что за этот период времени было 4 менструации, контроль овуляции не проводился. Продолжала прием препарата, с ее слов, беременность не наступила, и она обратилась для подбора ооцитов донора на фоне очередной задержки. При осмотре и УЗИ было заподозрено наличие плодного яйца в матке. Уровень ХГЧ крови от 19.12.2018 – 200 мМЕ/мл. Женщине был назначен прогестерон для поддержки беременности и повторное УЗИ через 14 дней. При повторном осмотре в полости матки визуализировалось плодное яйцо, эмбрион с сердцебиениями. Последующее ведение беременности было без осложнений, родоразрешение путем операции кесарева сечения по сумме относительных показаний в срок. Родился живой доношенный мальчик массой 3794 г, ростом 53 см, с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. На момент написания клинического наблюдения ребенку 10 месяцев, развивается гармонично. Физическое и нервно-психическое развитие соответствует возрасту.
Обсуждение
Популяция женщин старшего репродуктивного возраста с бесплодием увеличивается, и все большее их число обращаются в клинику для достижения беременности с собственным генетическим материалом. Однако существующие протоколы ведения пациенток и вступления в программу ВРТ регламентированы во всем мире и в России, исходя из накопленного опыта.
Многочисленные исследования применения ДГЭА привели к выводу, что ДГЭА оказывает положительное влияние на овариальный резерв у женщин в программе ЭКО/ИКСИ [15]. Так, по данным метаанализа, проведенного Zhang et al. в 2015 г. [16], применение ДГЭА улучшает резерв яичников у пациентов с бедным ответом, увеличивает частоту наступления клинических беременностей и частоту рождаемости. По данным 12 исследований было обнаружено, что применение ДГЭА перед ЭКО связано с увеличением частоты клинических беременностей [17–25].
Исследования молекулярных механизмов применения ДГЭА выявили положительные эффекты ДГЭА на ооциты и гранулезные клетки через нормализацию инсулиноподобного фактора роста-1, тем не менее многие процессы до сих пор не выяснены. Исследования показали, что положительные эффекты ДГЭА могут быть связаны также с активизацией митохондриальной функции [12, 15, 26]. Добавление ДГЭА способствует увеличению количества митохондрий, восстановлению их морфологии, активации митохондриальных ферментов и уменьшению образования в них продуктов перекисного окисления. Однако необходимы дальнейшие исследования для изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе действия ДГЭА.
Заключение
Представленное клиническое наблюдение не может в полной мере демонстрировать успех лечения ДГЭА у женщин с резко сниженным овариальным резервом. Подобные ситуации спорадически встречаются без ДГЭА, когда пациентке с преждевременной недостаточностью яичников восстанавливают овуляцию, и может наступить беременность. Частота таких случаев достигает 6–7%. Тем не менее возлагаются большие надежды на применение ДГЭА, связанные с его положительными эффектами, в частности, на фолликулогенез. Мы считаем, что в ситуациях, аналогичных представленному клиническому наблюдению, целесообразно назначать пациенткам ДГЭА, а не сразу переходить к использованию ооцита донора. Более того, мы думаем, что возможным недостатком является то, что многие клиницисты назначают препарат на кратковременный период (1–2 месяца), и пациентки, разочаровавшись в успехе, заканчивают лечение. В нашем случае пациентка получала ДГЭА в течение 9 месяцев. Кроме того, мы считаем целесообразным проводить более тщательный мониторинг состояния яичников и гормонов для контроля эффективности лечения.
