Согласно современным рекомендациям, менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является золотым стандартом для лечения климактерических симптомов у женщин в пери- и постменопаузе [1, 2]. Неожиданные результаты исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI), свидетельствующие о повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности, ишемической болезни сердца (ИБС) и венозной тромбоэмболии (ВТЭ), привлекли внимание к более старшему возрасту участниц WHI (63 года в группе женщин, получавших комбинированное лечение, и 64 года на фоне монотерапии эстрогенами) по сравнению с возрастом участниц большинства наблюдательных исследований [2–4]. Была предложена «временная» гипотеза или гипотеза «окна терапевтических возможностей» для МГТ, отражающая благоприятный эффект эстрогенов при назначении в ранней постменопаузе (профилактика атеросклероза), поскольку в более отдаленные сроки при наличии атеросклеротических бляшек повышается риск атеротромбоза [5]. Эта гипотеза получила убедительное подтверждение при проведении ре-анализа данных WHI и ряда важных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) последних лет [6–8], показавших, что МГТ относительно безопасна у здоровых женщин, по крайней мере, в течение 5–7 лет, если была начата до возраста 60 лет и/или в течение 10 лет постменопаузы, когда большинство женщин получает эту терапию по поводу вазомоторных симптомов или других менопаузальных расстройств.
Большой резонанс получили также данные о повышении риска рака молочной железы в ходе WHI [2, 3]. Опубликование предварительных результатов этого исследования способствовало резкому снижению использования МГТ во всем мире. Однако сразу же многие эксперты высказали сомнение по поводу правомочности распространения негативных результатов WHI на все типы и режимы МГТ, поскольку использовался только один тип эстрогена (пероральный конъюгированный эквинный эстроген (КЭЭ) и только один прогестаген (медроксипрогестерона ацетат (МПА). В нескольких наблюдательных исследованиях сравнение двух пероральных эстрогенов − эстрадиола и КЭЭ выявило более высокий риск венозного тромбоза и, возможно, инфаркта миокарда на фоне приема последних [9]. Эти различия могут объясняться биологическими характеристиками КЭЭ, которые содержат смесь эстрогенов и их эфиров, преимущественно эстрона, эстрона сульфат и эквилина сульфата с недостаточно предсказуемым действием. Полученные данные позволяют предположить, что различные пероральные эстрогены могут быть связаны с разными уровнями сердечно-сосудистого риска. МПА нельзя отнести к прогестагенам, которые более всего подходят для включения в препараты для МГТ, вследствие его остаточного андрогенного и глюкокортикоидного влияния [10, 11]. Кроме того, в WHI использовался только один путь введения гормонов – пероральный путь, что можно отнести к важному ограничению этого исследования, принимая во внимание широкий выбор препаратов для МГТ, имеющийся в арсенале современного врача.
Стандартное маркирование гормональных препаратов предполагает, что все режимы терапии характеризуются сходными рисками. Этот вопрос подвергся углубленному изучению и гипотеза «эффекта класса» не получила подтверждения при рассмотрении многих доказательных данных. Переосмысление результатов WHI во многом способствовало повышению использования парентеральных форм гормонов, особенно трансдермальных эстрогенов (гелей и пластырей) и натурального прогестерона (перорально и интравагинально) [12, 13].
Баланс эффективности и безопасности МГТ
Трансдермальные эстрогены
Систематический обзор 9 двойных слепых РКИ показал высокую эффективность низкодозированных трансдермальных эстрогенов для лечения менопаузальных симптомов, являющихся главным показанием для этой терапии [14]. Это немаловажный факт, так как эстрогены оказывают на приливы дозозависимое влияние [15].
В WHI было показано, что пероральные эстрогены связаны с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), желчнокаменной болезни и, возможно, инсульта [2, 3, 6]. Согласно данным WHI, ВТЭ является наиболее распространенным неблагоприятным событием при использовании МГТ у женщин в возрасте 50–60 лет и «ответственна» примерно за половину таких клинических событий [6]. Трансдермальные эстрогены вследствие отсутствия первичного пассажа через печень не обладают неблагоприятным влиянием на метаболические процессы и не повышают образование протромботических факторов.
Микронизированный прогестерон
Прогестагены, используемые в составе МГТ, включают прогестерон и синтетические прогестагены или прогестины, которые могут отличаться по своим биологическим и клиническим эффектам [10, 11].
Безопасность в отношении эндометрия является ключевым вопросом, который всегда рассматривается при поступлении на рынок новых препаратов или предложении новых режимов терапии. Микронизированный прогестерон обеспечивает надежную защиту эндометрия, сопоставимую с другими прогестинами, особенно в случае непрерывного режима терапии, при этом аменорея наблюдается в >90% случаев [10]. Согласно результатам EPIC (European Prospective Investigation into Cancer) относительный риск (ОР) для рака эндометрия составил 0,24 (95% ДИ 0,08–0,77) при применении непрерывного комбинированного режима МГТ с прогестероном у женщин в постменопаузе [16].
Микронизированный прогестерон идентичен эндогенному прогестерону, лишен андрогенных и глюкокортикоидных воздействий (в отличие от МПА), обладает слабым гипотензивным эффектом вследствие антиминералокортикоидного воздействия и нейтральным или благоприятным влиянием в отношении различных метаболических параметров, поэтому представляется оптимальным прогестагеном с точки зрения сердечно-сосудистых нарушений [10, 11]. В последние годы получены убедительные данные о значении характеристик прогестагена в отношении влияния на факторы гемостаза. Кроме того, микронизированный прогестерон, по-видимому, не обладает неблагоприятным воздействием в отношении рака молочной железы в отличие от синтетических прогестагенов, особенно MПA, которые могут оказывать митогенное влияние на клетки молочной железы синергично влиянию эстрогенов [10, 17].
Таким образом, оптимизация МГТ может быть достигнута при комбинации низких доз эстрогена при трансдермальном введении в комбинации с микронизированным прогестероном. Такой оптимизированный режим МГТ может использоваться длительно, пока будет сохраняться благоприятный баланс пользы/риска терапии. В последних рекомендациях [1, 18] не накладываются жесткие ограничения на продолжительность МГТ, в связи с чем вопросы безопасности терапии приобретают ключевое значение. Использование трансдермального геля эстрадиола (препарат эстрожель) с возможностью индивидуальной коррекции терапевтической дозы позволяет снижать терапевтическую дозу эстрогена по мере увеличения возраста пациентки.
Принимая во внимание, что особое беспокойство по поводу результатов WHI в основном касалось рисков ВТЭ и рака молочной железы представляется важным сосредоточиться на преимуществах трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона при рассмотрении баланса пользы/риска МГТ в отношении именно этих расстройств.
МГТ и венозная тромбоэмболия
ВТЭ является важной медицинской проблемой вследствие достаточно высокой распространенности и связанной с нею смертности. В США ежегодно происходит более 1 млн клинических случаев ВТЭ [19], что сходно с европейскими данными. В общей популяции связанный с использованием МГТ абсолютный риск ВТЭ составляет примерно 1 на 1000 женщин-лет в возрасте 50–60 лет [6]. Этот дополнительный риск у конкретных женщин в основном обусловлен не диагностированным повышенным базовым риском ВТЭ. Выявление предрасположенных к таким нарушениям женщин перед назначением МГТ представляется крайне важным. Второй путь – использование препаратов и режимов МГТ, оказывающих минимальное воздействие на механизмы тромбогенеза.
Факторы риска
Частота ВТЭ значимо повышается с возрастом. Это относительно распространенное заболевание в общей популяции у лиц старше 50 лет, а значит, у женщин в постменопаузе, рассматривающих возможность получения МГТ. Главные факторы риска для развития ВТЭ общеизвестны и помимо возраста включают неблагоприятный семейный и индивидуальный анамнез в отношении ВТЭ, ожирение и наследственные тромбофилии.
Генетические факторы
Мутации гена протромбина G20210A или фактора V Лейдена имеют ключевое значение и часто выявляются при семейном риске ВТЭ. Они относятся к числу наиболее распространенных мутаций и встречаются в общей популяции в 5% случаев. Другие мутации генов, хотя и приводят к значительному повышению риска ВТЭ за счет развития дефицита антитромбина III, протеина C и протеина S, но встречаются крайне редко [20]. У женщин в постменопаузе наличие, хотя бы одной генной мутации, повышает риск ВТЭ более чем в 3 раза, а при назначении пероральных форм эстрогенов базовый риск ВТЭ еще более возрастает, в то время как трансдермальные формы эстрогенов его не меняют [21].
Тем не менее, генетические факторы отвечают только за 5% случаев тромбоза, поэтому генетический скрининг не является экономически оправданным [20].
Гораздо важнее перед назначением МГТ тщательно собрать анамнез для выявления таких факторов, как ранние инфаркты миокарда и инсульты у ближайших родственников, ВТЭ в анамнезе, а также специфических для женщин факторов (гестационный диабет преэклампсия, привычное невынашивание беременности, преждевременные роды и др.) [22].
Путь введения гормонов и гемостаз
Экзогенные эстрогены относятся к важным факторам риска ВТЭ у женщин. Долгое время его повышение связывали только с синтетическим эстрогеном этинилэстрадиолом в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК), а включаемый в МГТ натуральный эстрадиол считали более безопасным в отношении тромбозов гормоном.
С 1996 г. многие наблюдательные исследования и РКИ продемонстрировали повышение риска ВТЭ у пользователей МГТ [21]. В большинстве этих исследований использовались пероральные формы эстрогенов и риск ВТЭ повышался примерно в 2 раза у текущих пользователей МГТ по сравнению с женщинами, не получающими такого лечения [21, 23]. Пока не получено четких доказательств различия риска ВТЭ при применении отдельных типов пероральных эстрогенов. Новое исследование случай – контроль показало, что использование КЭЭ сопровождается более высоким риском ВТЭ по сравнению с эстрадиолом [9], однако эти результаты должны быть подтверждены в других исследованиях. Данные о повышении риска ВТЭ у пользователей МГТ не распространялись на женщин, получающих трансдермальные эстрогены.
Пероральные эстрогены могут оказывать протромботический эффект за счет высокой концентрации в печени в момент первичного пассажа и потенцирующего влияния на многие вещества, обладающие протромботическим эффектом. Наоборот, трансдермальные эстрогены оказывают нейтральный эффект или благоприятно воздействуют на некоторые факторы гемостаза и провоспалительные маркеры, включая С-реактивный белок, белок-активатор протромбина, обладают антитромбиновым эффектом и ингибирующим воздействием на активность антигена тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена [24–27]. Результаты нескольких РКИ показывают, что пероральные эстрогены в отличие от трансдермальных форм активируют коагуляционный каскад и резистентность к активированному протеину C [25, 28]
Клинические исследования
Многоцентровое исследование случай-контроль ESTHER (EStrogens THromboEmbolism Risk) было первым исследованием, в котором изучалось влияние МГТ на общеизвестные риски в зависимости от пути введения эстрогенов [29]. Результаты исследования четко показали, что пероральные, но не трансдермальные эстрогены, повышали риск ВТЭ [29]. В дальнейшем четыре исследования представили новые доказательства безопасности трансдермальных эстрогенов в отношении тромботических рисков. В крупном французском когортном исследовании E3N (French E3N cohort study), включавшем примерно 100 000 здоровых женщин в постменопаузе, у которых за время наблюдения было зарегистрировано около 600 случаев первичной ВТЭ, было показано, что пероральные эстрогены по сравнению с трансдермальными формами повышали тромботический риск (относительный риск (ОР) 1,7; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,1–2,8 и ОР 1,1; 95% ДИ 0,8–18 соответственно) [30]. Другое когортное исследование было проведено в Великобритании с использованием национальной базы данных врачей общей практики [31]. Всего было зарегистрировано около 20 000 случаев ВТЭ и также не было обнаружено негативного влияния трансдермальных эстрогенов на этот показатель по сравнению с женщинами контрольной группы. Сходные результаты были получены в «Исследовании миллиона женщин» (Million Women Study) [32] и в исследовании MEGA [33].
Значение типа прогестагена
Мета-анализ наблюдательных исследований [21] и результаты нескольких РКИ [6, 34] показали, что риск ВТЭ повышается примерно в 2 раза на фоне комбинированного режима МГТ по сравнению с монотерапией пероральными эстрогенами, при этом МПА обладает наибольшим негативным влиянием на ВТЭ по сравнению с другими прогестагенами [32]. Таким образом, прогестагены также могут играть важную роль в развитии ВТЭ у пользователей МГТ и их воздействие на этот риск нельзя рассматривать как «эффект класса».
Очень незначительные структурные изменения в молекулах прогестина вызывают существенные различия в их влиянии на суррогатные маркеры риска ССЗ. Как известно, наиболее важными этиологическими факторами ВТЭ (триада Вирхова) являются: стаз, гиперкоагуляция и нарушение функции эндотелия. Эстрадиол повышает экспрессию в эндотелии фермента синтаза оксида азота, что ведет к повышению оксида азота и эндотелий-зависимой вазодилятации − важного фактора снижения тромботического потенциала. Сосудистые побочные эффекты некоторых прогестинов могут быть связаны с их андрогенным или глюкокортикоидным влиянием, что видно на примере МПА, потенцирующего прокоагулянтные эффекты тромбина за счет своего глюкокортикоидного воздействия [10, 35].
Микронизированная форма обеспечивает оптимальную биодоступность прогестерона. Препарат утрожестан для перорального и вагинального применения (мягкие капсулы, содержащие 100 мг прогестерона) по своей химической структуре полностью идентичен гормону, продуцируемому яичниками. В отличие от МПА прогестерон не противодействует активации образования оксида азота под влиянием эстрогенов [11, 17] и не оказывает негативного влияния на факторы гемостаза. Результаты French E3N cohort study не выявили статистически значимого воздействия прогестерона на тромботический риск (ОР 0,9; 95% ДИ 0,6–1,5), в то время как прегнановые производные (ОР 1,3; 95% ДИ 0,9–2,0) или производные нортестостерона (ОР 1,4; 95% ДИ 0,7–2,4) его повышали [30].
Рак молочной железы
В WHI у женщин, принимавших монотерапию КЭЭ в дозе 0,625 мг в течение почти 7 лет, отмечено снижение риска рака молочной железы на 23% (ОР 0,77, 95% ДИ 0,59–1,01). Однако после 5-летнего приема комбинированного режима МГТ (КЭЭ+МПА) ОР составил 1,24 (95% ДИ 1,01–1,54), что в абсолютных значениях представляет 8 дополнительных случаев на 10 000 женщин/лет и относится к категории «редкое событие» [3, 4]. Возможная роль МГТ в потенцировании роста, но не в инициировании развития рака молочной железы de novo остается важным вопросом, который продолжает активно обсуждаться [36].
Прогестагены способны как ингибировать за счет усиления апоптоза, так и стимулировать пролиферацию клеток рака молочной железы и эти механизмы во многом зависят от гормонального микроокружения в ткани самой молочной железы, особенно в ее строме [37]. Обзор имеющихся к настоящему времени данных [10] позволяет сделать заключение, что отдельные прогестагены могут различаться по своим воздействиями на риск рака молочной железы. Многочисленные исследования in vitro также продемонстрировали двойное пролиферативное и ингибиторное воздействие прогестагенов на клетки ткани молочных желез [38]. К сожалению, только длительные сравнительные исследования с активным наблюдением могут определить влияние различных прогестагенов на риск рака молочной железы вследствие низкой частоты этих событий.
Результаты вышеупомянутого French E3N cohort study (n=59 216) продемонстрировали корреляцию между используемой комбинацией эстрогена-прогестина и повышением риска рака молочной железы в зависимости от типа последнего [39]. В среднем период наблюдения составил 8,1 года, в течение которых выявлено 2354 случая инвазивного рака молочной железы. При использовании эстрадиола в комбинации с микронизированным прогестероном ОР для рака молочной железы составил 1,08 (95% ДИ, 0,89–1,31), в комбинации с дидрогестероном − 1,18 (95% ДИ, 0,95–1,48; статистически не значимо), в случае комбинации с другими прогестинами − 1,69 (95% ДИ, 1,50–1,91), сходные данные были получены и в других крупных исследованиях [40]. В исследовании Lyytinen и соавт. риск рака молочной железы возрастал, хотя и статистически незначимо при использовании комбинации эстрадиола с дидрогестероном в течение 3–5 лет (ОР,1,22; 95% ДИ 0,83–1,72), однако число женщин, получавших МГТ с этим прогестином, было низким, чтобы можно было делать четкие выводы [40]. В отличие от комбинации эстрадиол+микронизированный прогестерон, последующее наблюдение за женщинами в French E3N cohort study, получавшими комбинацию эстрадиол-дидрогестерон, показало статистически значимое повышение частоты долькового, но не протокового рака молочной железы (ОР 1,7; 95% ДИ 1,1–2,6) [41]. Конечно, в наблюдательных исследованиях нельзя исключить воздействия на результаты субъективного фактора — выбора врачом того или иного прогестина в составе МГТ в зависимости от характеристик пациентки или своих предпочтений.
Биологическая база различного влияния прогестагенов на молочную железу
Согласно современным научным взглядам, нельзя использовать термин «эффект класса» в отношении влияния всех прогестагенов на молочную железу. В экспериментальном исследовании с использованием модели приматов после овариэктомии назначение комбинации эстроген+МПА достоверно повышало пролиферационный потенциал клеток молочной железы по сравнению с монотерапией эстрогеном [42]. В другом исследовании этих же авторов отмечено значимое усиление экспрессии генов, связанных с активностью рецепторов эпидермального фактора роста (ЭФР), на фоне комбинации эстроген+МПА, что может служить еще одним механизмом, потенцирующим пролиферацию клеток молочной железы [43]. Courtin и соавт. [44] обнаружили, что сродство МПА к глюкокортикоидным рецепторам во многом служит объяснением митогенного эффекта комбинации эстрадиол+МПА в отношении клеток молочной железы, в отличие от комбинации эстрадиол+микронизированный прогестерон. В проспективном РКИ Murkes и соавт. использовали два режима МГТ у здоровых женщин в постменопаузе: трансдермальный эстрадиол (в виде геля в дозе 1,5 мг) в комбинации с пероральным микронизированным прогестероном в дозе 200 мг в циклическом режиме и комбинацию КЭЭ в дозе 0,625 мг + МПА в дозе 5 мг и обнаружили, что последняя способствовала статистически значимому (p<0,003) повышению пролиферации клеток молочной железы [45]. Эти же исследователи, изучая экспрессию генов, кодирующих маркеры пролиферации эпителиальных клеток молочной железы и процессы апоптоза, в той же популяции женщин, показали, что комбинация КЭЭ+МПА приводила к значимому усилению клеточной пролиферации и повышению маммографической плотности в отличие от комбинации эстрадиол+микронизированный прогестерон [46].
Заключение
Данные наблюдательных исследований последовательно и убедительно демонстрируют отсутствие корреляции между использованием трансдермального эстрадиола в виде монотерапии или в комбинации с микронизированным прогестероном и повышением риска венозной тромбоэмболии или рака молочной железы.
Необходимо проведение РКИ для подтверждения нейтрального влияния микронизированного прогестерона в комбинации с трансдермальным эстрадиолом на тромботический риск и молочную железу.
Вопрос видного эксперта по вопросам МГТ J.A. Simon: «Что было бы, если бы в WHI исследователи применяли трансдермальный эстрадиол и пероральный прогестерон?» не лишен оснований [47]. Хотя «история не знает сослагательного наклонения», наверное, не произошло бы такого резкого снижения применения МГТ для лечения менопаузальных расстройств и не было нанесено не обоснованного ущерба здоровью, качеству жизни и общему благополучию миллионов женщин во всем мире.
