Optimization of menopausal hormone therapy-related risks: Monotherapy with transdermal estrogens or in combination with micronized progesterone. Advantages against venous thromboembolism and breast cancer

Yureneva S.V.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Both the efficiency and safety of menopausal hormone therapy (MHT) have become a priority since the publication of the results of the Women’s Health Initiative (WHI) study. According to the interim hypothesis, MHT is safe in healthy women for 5-7 years if it is initiated before the age of 60 and/or within 10 years of postmenopause when many women need this treatment. The second key issue is to correctly choose treatment, by taking into account the broad spectrum of MHT drugs, including parenteral ones available in the arsenal of a modern-day physician.
Objective. To consider the possible ways of lessening the most important MHT risks, such as venous thromboembolism and breast cancer when using monotherapy with transdermal estrogens or in combination with micronized progesterone.
Subject and methods. Proper-quality clinical and experimental studies published since 2002 on the safety of MHT with focus on parental estradiol and micronized progesterone were reviewed.
Results. The review of the studies demonstrates that the benefits and risks of MHT are greatly different depending on many factors, including on the choice of routes of hormone administration. The data of observational studies suggest that there is a lower risk of venous thromboembolism and breast cancer due to the use of transdermal estrogens in women after hysterectomy or their administration in combination with micronized progesterone in women with the intact uterus.
Conclusion. Randomized controlled studies are required to confirm the neutral efficacy of transdermal estradiol and oral micronized progesterone on the major risks of MHT.

Keywords

menopausal hormone therapy
transdermal estrogens
micronized progesterone
venous thromboembolism
breast cancer
oestrogel
utrogestan

Согласно современным рекомендациям, менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является золотым стандартом для лечения климактерических симптомов у женщин в пери- и постменопаузе [1, 2]. Неожиданные результаты исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI), свидетельствующие о повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности, ишемической болезни сердца (ИБС) и венозной тромбоэмболии (ВТЭ), привлекли внимание к более старшему возрасту участниц WHI (63 года в группе женщин, получавших комбинированное лечение, и 64 года на фоне монотерапии эстрогенами) по сравнению с возрастом участниц большинства наблюдательных исследований [2–4]. Была предложена «временная» гипотеза или гипотеза «окна терапевтических возможностей» для МГТ, отражающая благоприятный эффект эстрогенов при назначении в ранней постменопаузе (профилактика атеросклероза), поскольку в более отдаленные сроки при наличии атеросклеротических бляшек повышается риск атеротромбоза [5]. Эта гипотеза получила убедительное подтверждение при проведении ре-анализа данных WHI и ряда важных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) последних лет [6–8], показавших, что МГТ относительно безопасна у здоровых женщин, по крайней мере, в течение 5–7 лет, если была начата до возраста 60 лет и/или в течение 10 лет постменопаузы, когда большинство женщин получает эту терапию по поводу вазомоторных симптомов или других менопаузальных расстройств.

Большой резонанс получили также данные о повышении риска рака молочной железы в ходе WHI [2, 3]. Опубликование предварительных результатов этого исследования способствовало резкому снижению использования МГТ во всем мире. Однако сразу же многие эксперты высказали сомнение по поводу правомочности распространения негативных результатов WHI на все типы и режимы МГТ, поскольку использовался только один тип эстрогена (пероральный конъюгированный эквинный эстроген (КЭЭ) и только один прогестаген (медроксипрогестерона ацетат (МПА). В нескольких наблюдательных исследованиях сравнение двух пероральных эстрогенов − эстрадиола и КЭЭ выявило более высокий риск венозного тромбоза и, возможно, инфаркта миокарда на фоне приема последних [9]. Эти различия могут объясняться биологическими характеристиками КЭЭ, которые содержат смесь эстрогенов и их эфиров, преимущественно эстрона, эстрона сульфат и эквилина сульфата с недостаточно предсказуемым действием. Полученные данные позволяют предположить, что различные пероральные эстрогены могут быть связаны с разными уровнями сердечно-сосудистого риска. МПА нельзя отнести к прогестагенам, которые более всего подходят для включения в препараты для МГТ, вследствие его остаточного андрогенного и глюкокортикоидного влияния [10, 11]. Кроме того, в WHI использовался только один путь введения гормонов – пероральный путь, что можно отнести к важному ограничению этого исследования, принимая во внимание широкий выбор препаратов для МГТ, имеющийся в арсенале современного врача.

Стандартное маркирование гормональных препаратов предполагает, что все режимы терапии характеризуются сходными рисками. Этот вопрос подвергся углубленному изучению и гипотеза «эффекта класса» не получила подтверждения при рассмотрении многих доказательных данных. Переосмысление результатов WHI во многом способствовало повышению использования парентеральных форм гормонов, особенно трансдермальных эстрогенов (гелей и пластырей) и натурального прогестерона (перорально и интравагинально) [12, 13].

Баланс эффективности и безопасности МГТ

Трансдермальные эстрогены

Систематический обзор 9 двойных слепых РКИ показал высокую эффективность низкодозированных трансдермальных эстрогенов для лечения менопаузальных симптомов, являющихся главным показанием для этой терапии [14]. Это немаловажный факт, так как эстрогены оказывают на приливы дозозависимое влияние [15].

В WHI было показано, что пероральные эстрогены связаны с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), желчнокаменной болезни и, возможно, инсульта [2, 3, 6]. Согласно данным WHI, ВТЭ является наиболее распространенным неблагоприятным событием при использовании МГТ у женщин в возрасте 50–60 лет и «ответственна» примерно за половину таких клинических событий [6]. Трансдермальные эстрогены вследствие отсутствия первичного пассажа через печень не обладают неблагоприятным влиянием на метаболические процессы и не повышают образование протромботических факторов.

Микронизированный прогестерон

Прогестагены, используемые в составе МГТ, включают прогестерон и синтетические прогестагены или прогестины, которые могут отличаться по своим биологическим и клиническим эффектам [10, 11].

Безопасность в отношении эндометрия является ключевым вопросом, который всегда рассматривается при поступлении на рынок новых препаратов или предложении новых режимов терапии. Микронизированный прогестерон обеспечивает надежную защиту эндометрия, сопоставимую с другими прогестинами, особенно в случае непрерывного режима терапии, при этом аменорея наблюдается в >90% случаев [10]. Согласно результатам EPIC (European Prospective Investigation into Cancer) относительный риск (ОР) для рака эндометрия составил 0,24 (95% ДИ 0,08–0,77) при применении непрерывного комбинированного режима МГТ с прогестероном у женщин в постменопаузе [16].

Микронизированный прогестерон идентичен эндогенному прогестерону, лишен андрогенных и глюкокортикоидных воздействий (в отличие от МПА), обладает слабым гипотензивным эффектом вследствие антиминералокортикоидного воздействия и нейтральным или благоприятным влиянием в отношении различных метаболических параметров, поэтому представляется оптимальным прогестагеном с точки зрения сердечно-сосудистых нарушений [10, 11]. В последние годы получены убедительные данные о значении характеристик прогестагена в отношении влияния на факторы гемостаза. Кроме того, микронизированный прогестерон, по-видимому, не обладает неблагоприятным воздействием в отношении рака молочной железы в отличие от синтетических прогестагенов, особенно MПA, которые могут оказывать митогенное влияние на клетки молочной железы синергично влиянию эстрогенов [10, 17].

Таким образом, оптимизация МГТ может быть достигнута при комбинации низких доз эстрогена при трансдермальном введении в комбинации с микронизированным прогестероном. Такой оптимизированный режим МГТ может использоваться длительно, пока будет сохраняться благоприятный баланс пользы/риска терапии. В последних рекомендациях [1, 18] не накладываются жесткие ограничения на продолжительность МГТ, в связи с чем вопросы безопасности терапии приобретают ключевое значение. Использование трансдермального геля эстрадиола (препарат эстрожель) с возможностью индивидуальной коррекции терапевтической дозы позволяет снижать терапевтическую дозу эстрогена по мере увеличения возраста пациентки.

Принимая во внимание, что особое беспокойство по поводу результатов WHI в основном касалось рисков ВТЭ и рака молочной железы представляется важным сосредоточиться на преимуществах трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона при рассмотрении баланса пользы/риска МГТ в отношении именно этих расстройств.

МГТ и венозная тромбоэмболия

ВТЭ является важной медицинской проблемой вследствие достаточно высокой распространенности и связанной с нею смертности. В США ежегодно происходит более 1 млн клинических случаев ВТЭ [19], что сходно с европейскими данными. В общей популяции связанный с использованием МГТ абсолютный риск ВТЭ составляет примерно 1 на 1000 женщин-лет в возрасте 50–60 лет [6]. Этот дополнительный риск у конкретных женщин в основном обусловлен не диагностированным повышенным базовым риском ВТЭ. Выявление предрасположенных к таким нарушениям женщин перед назначением МГТ представляется крайне важным. Второй путь – использование препаратов и режимов МГТ, оказывающих минимальное воздействие на механизмы тромбогенеза.

Факторы риска

Частота ВТЭ значимо повышается с возрастом. Это относительно распространенное заболевание в общей популяции у лиц старше 50 лет, а значит, у женщин в постменопаузе, рассматривающих возможность получения МГТ. Главные факторы риска для развития ВТЭ общеизвестны и помимо возраста включают неблагоприятный семейный и индивидуальный анамнез в отношении ВТЭ, ожирение и наследственные тромбофилии.

Генетические факторы

Мутации гена протромбина G20210A или фактора V Лейдена имеют ключевое значение и часто выявляются при семейном риске ВТЭ. Они относятся к числу наиболее распространенных мутаций и встречаются в общей популяции в 5% случаев. Другие мутации генов, хотя и приводят к значительному повышению риска ВТЭ за счет развития дефицита антитромбина III, протеина C и протеина S, но встречаются крайне редко [20]. У женщин в постменопаузе наличие, хотя бы одной генной мутации, повышает риск ВТЭ более чем в 3 раза, а при назначении пероральных форм эстрогенов базовый риск ВТЭ еще более возрастает, в то время как трансдермальные формы эстрогенов его не меняют [21].

Тем не менее, генетические факторы отвечают только за 5% случаев тромбоза, поэтому генетический скрининг не является экономически оправданным [20].

Гораздо важнее перед назначением МГТ тщательно собрать анамнез для выявления таких факторов, как ранние инфаркты миокарда и инсульты у ближайших родственников, ВТЭ в анамнезе, а также специфических для женщин факторов (гестационный диабет преэклампсия, привычное невынашивание беременности, преждевременные роды и др.) [22].

Путь введения гормонов и гемостаз

Экзогенные эстрогены относятся к важным факторам риска ВТЭ у женщин. Долгое время его повышение связывали только с синтетическим эстрогеном этинилэстрадиолом в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК), а включаемый в МГТ натуральный эстрадиол считали более безопасным в отношении тромбозов гормоном.

С 1996 г. многие наблюдательные исследования и РКИ продемонстрировали повышение риска ВТЭ у пользователей МГТ [21]. В большинстве этих исследований использовались пероральные формы эстрогенов и риск ВТЭ повышался примерно в 2 раза у текущих пользователей МГТ по сравнению с женщинами, не получающими такого лечения [21, 23]. Пока не получено четких доказательств различия риска ВТЭ при применении отдельных типов пероральных эстрогенов. Новое исследование случай – контроль показало, что использование КЭЭ сопровождается более высоким риском ВТЭ по сравнению с эстрадиолом [9], однако эти результаты должны быть подтверждены в других исследованиях. Данные о повышении риска ВТЭ у пользователей МГТ не распространялись на женщин, получающих трансдермальные эстрогены.

Пероральные эстрогены могут оказывать протромботический эффект за счет высокой концентрации в печени в момент первичного пассажа и потенцирующего влияния на многие вещества, обладающие протромботическим эффектом. Наоборот, трансдермальные эстрогены оказывают нейтральный эффект или благоприятно воздействуют на некоторые факторы гемостаза и провоспалительные маркеры, включая С-реактивный белок, белок-активатор протромбина, обладают антитромбиновым эффектом и ингибирующим воздействием на активность антигена тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена [24–27]. Результаты нескольких РКИ показывают, что пероральные эстрогены в отличие от трансдермальных форм активируют коагуляционный каскад и резистентность к активированному протеину C [25, 28]

Клинические исследования

Многоцентровое исследование случай-контроль ESTHER (EStrogens THromboEmbolism Risk) было первым исследованием, в котором изучалось влияние МГТ на общеизвестные риски в зависимости от пути введения эстрогенов [29]. Результаты исследования четко показали, что пероральные, но не трансдермальные эстрогены, повышали риск ВТЭ [29]. В дальнейшем четыре исследования представили новые доказательства безопасности трансдермальных эстрогенов в отношении тромботических рисков. В крупном французском когортном исследовании E3N (French E3N cohort study), включавшем примерно 100 000 здоровых женщин в постменопаузе, у которых за время наблюдения было зарегистрировано около 600 случаев первичной ВТЭ, было показано, что пероральные эстрогены по сравнению с трансдермальными формами повышали тромботический риск (относительный риск (ОР) 1,7; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,1–2,8 и ОР 1,1; 95% ДИ 0,8–18 соответственно) [30]. Другое когортное исследование было проведено в Великобритании с использованием национальной базы данных врачей общей практики [31]. Всего было зарегистрировано около 20 000 случаев ВТЭ и также не было обнаружено негативного влияния трансдермальных эстрогенов на этот показатель по сравнению с женщинами контрольной группы. Сходные результаты были получены в «Исследовании миллиона женщин» (Million Women Study) [32] и в исследовании MEGA [33].

Значение типа прогестагена

Мета-анализ наблюдательных исследований [21] и результаты нескольких РКИ [6, 34] показали, что риск ВТЭ повышается примерно в 2 раза на фоне комбинированного режима МГТ по сравнению с монотерапией пероральными эстрогенами, при этом МПА обладает наибольшим негативным влиянием на ВТЭ по сравнению с другими прогестагенами [32]. Таким образом, прогестагены также могут играть важную роль в развитии ВТЭ у пользователей МГТ и их воздействие на этот риск нельзя рассматривать как «эффект класса».

Очень незначительные структурные изменения в молекулах прогестина вызывают существенные различия в их влиянии на суррогатные маркеры риска ССЗ. Как известно, наиболее важными этиологическими факторами ВТЭ (триада Вирхова) являются: стаз, гиперкоагуляция и нарушение функции эндотелия. Эстрадиол повышает экспрессию в эндотелии фермента синтаза оксида азота, что ведет к повышению оксида азота и эндотелий-зависимой вазодилятации − важного фактора снижения тромботического потенциала. Сосудистые побочные эффекты некоторых прогестинов могут быть связаны с их андрогенным или глюкокортикоидным влиянием, что видно на примере МПА, потенцирующего прокоагулянтные эффекты тромбина за счет своего глюкокортикоидного воздействия [10, 35].

Микронизированная форма обеспечивает оптимальную биодоступность прогестерона. Препарат утрожестан для перорального и вагинального применения (мягкие капсулы, содержащие 100 мг прогестерона) по своей химической структуре полностью идентичен гормону, продуцируемому яичниками. В отличие от МПА прогестерон не противодействует активации образования оксида азота под влиянием эстрогенов [11, 17] и не оказывает негативного влияния на факторы гемостаза. Результаты French E3N cohort study не выявили статистически значимого воздействия прогестерона на тромботический риск (ОР 0,9; 95% ДИ 0,6–1,5), в то время как прегнановые производные (ОР 1,3; 95% ДИ 0,9–2,0) или производные нортестостерона (ОР 1,4; 95% ДИ 0,7–2,4) его повышали [30].

Рак молочной железы

В WHI у женщин, принимавших монотерапию КЭЭ в дозе 0,625 мг в течение почти 7 лет, отмечено снижение риска рака молочной железы на 23% (ОР 0,77, 95% ДИ 0,59–1,01). Однако после 5-летнего приема комбинированного режима МГТ (КЭЭ+МПА) ОР составил 1,24 (95% ДИ 1,01–1,54), что в абсолютных значениях представляет 8 дополнительных случаев на 10 000 женщин/лет и относится к категории «редкое событие» [3, 4]. Возможная роль МГТ в потенцировании роста, но не в инициировании развития рака молочной железы de novo остается важным вопросом, который продолжает активно обсуждаться [36].

Прогестагены способны как ингибировать за счет усиления апоптоза, так и стимулировать пролиферацию клеток рака молочной железы и эти механизмы во многом зависят от гормонального микроокружения в ткани самой молочной железы, особенно в ее строме [37]. Обзор имеющихся к настоящему времени данных [10] позволяет сделать заключение, что отдельные прогестагены могут различаться по своим воздействиями на риск рака молочной железы. Многочисленные исследования in vitro также продемонстрировали двойное пролиферативное и ингибиторное воздействие прогестагенов на клетки ткани молочных желез [38]. К сожалению, только длительные сравнительные исследования с активным наблюдением могут определить влияние различных прогестагенов на риск рака молочной железы вследствие низкой частоты этих событий.

Результаты вышеупомянутого French E3N cohort study (n=59 216) продемонстрировали корреляцию между используемой комбинацией эстрогена-прогестина и повышением риска рака молочной железы в зависимости от типа последнего [39]. В среднем период наблюдения составил 8,1 года, в течение которых выявлено 2354 случая инвазивного рака молочной железы. При использовании эстрадиола в комбинации с микронизированным прогестероном ОР для рака молочной железы составил 1,08 (95% ДИ, 0,89–1,31), в комбинации с дидрогестероном − 1,18 (95% ДИ, 0,95–1,48; статистически не значимо), в случае комбинации с другими прогестинами − 1,69 (95% ДИ, 1,50–1,91), сходные данные были получены и в других крупных исследованиях [40]. В исследовании Lyytinen и соавт. риск рака молочной железы возрастал, хотя и статистически незначимо при использовании комбинации эстрадиола с дидрогестероном в течение 3–5 лет (ОР,1,22; 95% ДИ 0,83–1,72), однако число женщин, получавших МГТ с этим прогестином, было низким, чтобы можно было делать четкие выводы [40]. В отличие от комбинации эстрадиол+микронизированный прогестерон, последующее наблюдение за женщинами в French E3N cohort study, получавшими комбинацию эстрадиол-дидрогестерон, показало статистически значимое повышение частоты долькового, но не протокового рака молочной железы (ОР 1,7; 95% ДИ 1,1–2,6) [41]. Конечно, в наблюдательных исследованиях нельзя исключить воздействия на результаты субъективного фактора — выбора врачом того или иного прогестина в составе МГТ в зависимости от характеристик пациентки или своих предпочтений.

Биологическая база различного влияния прогестагенов на молочную железу

Согласно современным научным взглядам, нельзя использовать термин «эффект класса» в отношении влияния всех прогестагенов на молочную железу. В экспериментальном исследовании с использованием модели приматов после овариэктомии назначение комбинации эстроген+МПА достоверно повышало пролиферационный потенциал клеток молочной железы по сравнению с монотерапией эстрогеном [42]. В другом исследовании этих же авторов отмечено значимое усиление экспрессии генов, связанных с активностью рецепторов эпидермального фактора роста (ЭФР), на фоне комбинации эстроген+МПА, что может служить еще одним механизмом, потенцирующим пролиферацию клеток молочной железы [43]. Courtin и соавт. [44] обнаружили, что сродство МПА к глюкокортикоидным рецепторам во многом служит объяснением митогенного эффекта комбинации эстрадиол+МПА в отношении клеток молочной железы, в отличие от комбинации эстрадиол+микронизированный прогестерон. В проспективном РКИ Murkes и соавт. использовали два режима МГТ у здоровых женщин в постменопаузе: трансдермальный эстрадиол (в виде геля в дозе 1,5 мг) в комбинации с пероральным микронизированным прогестероном в дозе 200 мг в циклическом режиме и комбинацию КЭЭ в дозе 0,625 мг + МПА в дозе 5 мг и обнаружили, что последняя способствовала статистически значимому (p<0,003) повышению пролиферации клеток молочной железы [45]. Эти же исследователи, изучая экспрессию генов, кодирующих маркеры пролиферации эпителиальных клеток молочной железы и процессы апоптоза, в той же популяции женщин, показали, что комбинация КЭЭ+МПА приводила к значимому усилению клеточной пролиферации и повышению маммографической плотности в отличие от комбинации эстрадиол+микронизированный прогестерон [46].

Заключение

Данные наблюдательных исследований последовательно и убедительно демонстрируют отсутствие корреляции между использованием трансдермального эстрадиола в виде монотерапии или в комбинации с микронизированным прогестероном и повышением риска венозной тромбоэмболии или рака молочной железы.

Необходимо проведение РКИ для подтверждения нейтрального влияния микронизированного прогестерона в комбинации с трансдермальным эстрадиолом на тромботический риск и молочную железу.

Вопрос видного эксперта по вопросам МГТ J.A. Simon: «Что было бы, если бы в WHI исследователи применяли трансдермальный эстрадиол и пероральный прогестерон?» не лишен оснований [47]. Хотя «история не знает сослагательного наклонения», наверное, не произошло бы такого резкого снижения применения МГТ для лечения менопаузальных расстройств и не было нанесено не обоснованного ущерба здоровью, качеству жизни и общему благополучию миллионов женщин во всем мире.

References

  1. De Villiers T.J., Gass M.L.S., Haines C.J., Hall J.E., Lobo R.A., Pierroz D.D., Rees M. Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2013; 16(2): 203-4.
  2. De Villiers T.J., Pines A., Panay N., Gambacciani M., Archer D.F., Baber R.J. et al.; International Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric. 2013; 16(3): 316-37.
  3. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L., LaCroix A.Z., Kooperberg C., Stefanick M.L. et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288(3): 321-33.
  4. Anderson G.L., Limacher M., Assaf A.R., Bassford T., Beresford S.A., Black H. et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291(14): 1701-12.
  5. Hodis H.N., Mack W.J. The timing hypothesis and hormone replacement therapy: a paradigm shift in the primary prevention of coronary heart disease in women. 1. Comparison of therapeutic efficacy. J. Am. Geriatr. Soc. 2013; 61(6): 1005-10.
  6. Manson J.E., Chlebowski R.T., Stefanick M.L., Aragaki A.K., Rossouw J.E., Prentice R.L. et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended post stopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA. 2013; 310(13): 1353-68.
  7. Harman S.M., Black D.M., Naftolin F., Brinton E.A., Budoff M.J., Cedars M.I. et al. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2014; 161(4): 249-60.
  8. Hodis H.N. ELITE – Does the trial outcome confirm or refute the timing hypothesis of hormone therapy? In: Presented at the14th World Congress on Menopause of the International Menopause Society. May 1–4, 2014, Cancun, Mexico.
  9. Smith N.L., Blondon M., Wiggins K.L., Harrington L.B., van Hylckama Vlieg A., Floyd J.S. et al. Lower risk of cardiovascular events in postmenopausal women taking oral estradiol compared with oral conjugated equine estrogens. JAMA Intern. Med. 2014; 174(1): 25-31.
  10. Stanczyk F.Z., Hapgood J.P., Winer S., Mishell D.R. Jr. Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects. Endocr. Rev. 2013; 34(2): 171-208.
  11. Sitruk-Ware R., El-Etr M. Progesterone and related progestins: potential new health benefits. Climacteric. 2013; 16(Suppl.1): 69-78.
  12. Modena M.G., Sismondi P., Mueck A.O., Kuttenn F., Lignières Bd., Verhaeghe J. et al. New evidence regarding hormone replacement therapies is urgently required transdermal postmenopausal hormone therapy differs from oral hormone therapy in risks and benefits. Maturitas. 2005; 52(1): 1-10.
  13. Liu B. Is transdermal menopausal hormone therapy a safer option than oral therapy? Can. Med. Assoc. J. 2013; 185(7): 549-50.
  14. Corbelli J., Shaikh N., Wessel C., Hess R. Low-dose transdermal estradiol for vasomotor symptoms: a systematic review. Menopause. 2015; 22(1): 114-21.
  15. Langer R.D. Efficacy, safety, and tolerability of low-dose hormone therapy in managing menopausal symptoms. J. Am. Board. Fam. Med. 2009; 22(5): 563-73.
  16. Allen N.E., Tsilidis K.K., Key T.J., Dossus L., Kaaks R., Lund E. et al. Menopausal hormone therapy and risk of endometrial carcinoma among postmenopausal women in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition. Am. J. Epidemiol. 2010; 172(12): 1394-403.
  17. L’Hermite M. HRT optimization, using transdermal estradiol plus micronized progesterone, a safer HRT. Climacteric. 2013; 16(Suppl.1): 44-53.
  18. Rossouw J.E., Manson J.E., Kaunitz A.M., Anderson G.L. Lessons learned from the Women’s Health Initiative trials of menopausal hormone therapy. Obstet. Gynecol. 2013; 121(1): 172-6.
  19. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A., Arcelus J.I., Bergqvist D., Brecht J.G. et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb. Haemost. 2007; 98(4): 756-64.
  20. Morange P.E., Trégouët D.A. Current knowledge on the genetics of incident venous thrombosis. J. Thromb. Haemost. 2013; 11(Suppl.1): 111-21.
  21. Scarabin P.Y. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women. Front. Horm. Res. 2014; 43: 21-32.
  22. Mosca L., Benjamin E.J., Berra K., Bezanson J.L., Dolor R.J., Lloyd-Jones D.M. et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women–2011 update: a guideline from the American Heart Association. Circulation. 2011; 123(11): 1243-62.
  23. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion no. 556. Postmenopausal estrogen therapy: route of administration and risk of venous Thromboembolism. Obstet. Gynecol. 2013; 121(4): 887-90.
  24. Post M.S., Christella M., Thomassen L.G., van der Mooren M.J., van Baal W.M., Rosing J. et al. Effect of oral and transdermal estrogen replacement therapy on hemostatic variables associated with venous thrombosis: a randomized, placebo-controlled study in postmenopausal women. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23(6): 1116-21.
  25. Oger E., Alhenc-Gelas M., Lacut K., Blouch M.T., Roudaut N., Kerlan V. et al. Differential effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on sensitivity to activated protein C among postmenopausal women: a randomized trial. SARAH Investigators. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23(9): 1671-6.
  26. Eilertsen A.L., Høibraaten E., Os I., Andersen T.O., Sandvik L., Sandset P.M. The effects of oral and transdermal hormone replacement therapy on C-reactive protein levels and other inflammatory markers in women with high risk of thrombosis. Maturitas. 2005; 52(2): 111-8.
  27. Folsom A.R., Lutsey P.L., Astor B.C., Cushman M. C-reactive protein and venous thromboembolism. A prospective investigation in the ARIC cohort. Thromb. Haemost. 2009; 102(4): 615-9.
  28. Scarabin P.Y., Alhenc-Gelas M., Plu-Bureau G., Taisne P., Agher R., Aiach M. Effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women. A randomized controlled trial. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17(11):3071-8.
  29. Canonico M., Oger E., Plu-Bureau G., Conard J., Meyer G., Lévesque H. et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007; 115(7): 840-5.
  30. Canonico M., Fournier A., Carcaillon L., Olié V., Plu-Bureau G., Oger E. et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism results from the E3N cohort study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30(2): 340-5.
  31. Renoux C., Dell’Aniello S., Suissa S. Hormone replacement therapy and the risk of venous thromboembolism: population-based study. J. Thromb. Haemost. 2010; 8(5): 979-86.
  32. Sweetland S., Beral V., Balkwill A., Liu B., Benson V.S., Canonico M. et al.; The Million Women Study Collaborators. Venous thromboembolism risk in relation to use of different types of postmenopausal hormone therapy in a large prospective study. J. Thromb. Haemost. 2012; 10(11):2277-86.
  33. Roach R.E., Lijfering W.M., Helmerhorst F.M., Cannegieter S.C., Rosendaal F.R., van Hylckama Vlieg A. The risk of venous thrombosis in women over 50 years old using oral contraception or postmenopausal hormone therapy. J. Thromb. Haemost. 2013; 11(1): 124-31.
  34. Vickers M.R., MacLennan A.H., Lawton B. et al. Main morbidities recorded in the Women’s International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. Br. Med. J. 2007;335: 239.
  35. Herkert O., Kuhl H., Sandow J., Busse R., Schini-Kerth V.B. Sex steroids used in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1) expression: role of the glucocorticoid receptor. Circulation. 2001; 104(23): 2826-31.
  36. Gompel A., Santen R.J. Hormone therapy and breast cancer risk 10 years after the WHI. Climacteric. 2012; 15(3): 241-9.
  37. Kim J.J., Kurita T., Bulun S.E. Progesterone action in endometrial cancer, endometriosis, uterine fibroids, and breast cancer. Endocr. Rev. 2013; 34(1): 130-62.
  38. Kuhl H., Schneider H.P.G. Progesterone – promoter or inhibitor of breast cancer. Climacteric. 2013; 16(Suppl.1): 54-68.
  39. Fournier A., Berrino F., Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res. Treat. 2008; 107(1): 103-11.
  40. Lyytinen H., Pukkala E., Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet. Gynecol. 2009; 113(1): 65-73.
  41. Fournier A., Fabre A., Mesrine S., Boutron-Ruault M.C., Berrino F., Clavel-Chapelon F. Use of different postmenopausal hormone therapies and risk of histology- and hormone receptor-defined invasive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2008; 26(8): 1260- 8.
  42. Wood C.E., Register T.C., Lees C.J., Chen H., Kimrey S., Cline J.M. Effects of estradiol with micronized progesterone or medroxyprogesterone acetate on risk markers for breast cancer in postmenopausal monkeys. Breast Cancer Res. Treat. 2007; 101(2): 125-34.
  43. Wood C.E., Register T.C., Cline J.M. Transcriptional profiles of progestogen effects in the postmenopausal breast. Breast Cancer Res. Treat. 2009; 114(2): 233-42.
  44. Courtin A., Communal L., Vilasco M., Cimino D., Mourra N. de Bortoli M. et al. Glucocorticoid receptor activity discriminates between progesterone and medroxyprogesterone acetate effects in breast cells. Breast Cancer Res. Treat. 2012; 131(1): 49-63.
  45. Murkes D., Conner P., Leifland K., Tani E., Beliard A., Lundström E., Söderqvist G. Effects of percutaneous estradiol-oral progesterone versus oral conjugated equine estrogens-medroxyprogesterone acetate on breast cell proliferation and bcl-2 protein in healthy women. Fertil. Steril. 2011; 95(3): 1188-91.
  46. Murkes D., Lalitkumar P.G., Leifland K., Lundström E., Söderqvist G. Percutaneous estradiol/oral micronized progesterone has less-adverse effects and different gene regulations than oral conjugated equine estrogens/medroxyprogesterone acetate in the breasts of healthy women in vivo. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28(Suppl.2): 12-5.
  47. Simon J.A. What if the Women’s Health Initiative had used transdermal estradiol and oral progesterone instead? Menopause. 2014; 21(7): 769-83.

About the Authors

Yureneva Svetlana Vladimirovna, MD, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79161797400. E-mail: syureneva@gmail.com

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.