Optimization of menopausal hormone therapy-related risks: Therapy with transdermal estrogens alone or in combination with micronized progesterone

Yureneva S.V.

Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
The correct choice of a treatment option for menopausal symptoms is of key value, by taking into account the broad spectrum of menopausal hormone therapy (MHT) drugs, including parenteral ones available in the arsenal of a modern-day physician.
Objective. To consider the impact of therapy with transdermal estrogens alone or in combination with micronized progesterone on metabolic parameters and the incidence of arterial thrombosis and cholelithiasis in postmenopausal patients.
Subject and methods. Proper-quality clinical and experimental studies published since 2002 on the safety of MHT for metabolic disorders, coronary heart disease, stroke, and cholelithiasis with focus on parental estradiol and micronized progesterone were reviewed.
Results. The studies given in the review show that the benefits and risks of MHT for metabolic disorders, coronary heart disease, and stroke are greatly different depending on the route of estradiol administration and the type of progestagen. The advantages of transdermal versus oral estrogens in increasing the risk of cholelithiasis are also of great importance for a population of postmenopausal women.
Conclusion. The correct choice of a drug and its administration route during MHT is particularly important due to the expansion of time frames for this therapy in women having indications for this treatment.

Keywords

menopausal hormone therapy
transdermal estrogens
micronized progesterone
metabolic syndrome
coronary heart disease
stroke
cholelithiasis
oestrogel
utrogestan

В нашей стране образование врачей по вопросам лечения менопаузальных расстройств остается низким, несмотря на четкие и в целом благоприятные рекомендации менопаузальных сообществ [1–3] и других авторитетных медицинских организаций [4]. В результате пациентки нередко слышат от своих врачей: «менопауза – естественное событие, а применение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) – не безопасно». Все типы МГТ продолжают рассматриваться как сходные по профилю пользы/риска («эффект класса препаратов»), хотя с момента опубликования первоначальных результатов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) в 2002 г. была четко показана значимость состава, дозы и пути введения гормонов.

Данные наблюдательных исследований последовательно и убедительно демонстрируют отсутствие корреляции между использованием трансдермального эстрадиола в виде монотерапии или в комбинации с микронизированным прогестероном и повышением риска венозной тромбоэмболии [5] или рака молочной железы [6, 7]. Меньше внимания уделяется преимуществам влияния этих форм половых гормонов у женщин с метаболическими расстройствами, профилактическому воздействию в отношении ишемической болезни сердца (ИБС) и нейтральному эффекту в отношении инсульта. В последнее время все чаще в списке неблагоприятных влияний пероральной МГТ упоминается повышение риска желчнокаменной болезни [8, 9] , однако этот вопрос большинство врачей вообще не обсуждают со своими пациентками перед началом гормональной терапии. Данный обзор посвящен рассмотрению этих важных вопросов в рамках общей стратегии оптимизации рисков МГТ при использовании монотерапии трансдермальными эстрогенами или в комбинации с микронизированным прогестероном.

Метаболические процессы

Во многих исследованиях было показано, что лица с метаболическим синдромом (МС) относятся к группе повышенного риска в отношении сердечно-сосудистых событий. Наиболее крупное недавнее исследование включало почти миллион пациентов (n=951 083), в результате которого было сделано заключение, что наличие МС связано с повышением в 2 раза риска сердечно-сосудистых событий и в 1,5 раза − общей смертности [10]. Важным аргументом в пользу трансдермальных эстрогенов, таких, например, как зарегистрированный в России трансдермальный гель эстрожель, по сравнению с пероральными препаратами является тот факт, что первичный пассаж последних через печень может вызывать ряд нежелательных метаболических эффектов, включающих повышение уровня триглицеридов (ТГ), образование некоторых факторов коагуляции, в то время как трансдермальные эстрогены не производят таких изменений [11, 12]. Следует помнить, что уровни ТГ и тромботических факторов часто повышены у лиц с сахарным диабетом и дополнительно не возрастают при использовании трансдермальных форм эстрогенов [13].

В WHI было показано, что МГТ способствует снижению риска развития новых случаев сахарного диабета [14] вне зависимости от величины индекса массы тела. В French E3N cohort [15] использование пероральных эстрогенов несколько больше снижало частоту новых случаев диабета (ОР 0,68; 95% ДИ 0,55–0,85) по сравнению с трансдермальными формами (ОР 0,87; 95% ДИ 0,75–1,00), тем не менее, последние лучше влияют на инсулинорезистентность. В четырехлетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) сравнивались эффекты низкодозированного перорального эстрогена – конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ) в дозе 0,45 мг/день) и трансдермальной формы (кожный пластырь с эстрадиолом в дозе в дозе 50 мкг/день) в комбинации с микронизированным прогестероном (утрожестан) у женщин возрасте 42–58 лет в ранней постменопаузе (≤3 лет) [16]. В ходе KEEPS выявлены ожидаемые изменения липидного обмена, связанные с первичным пассажем гормонов через печень перорального эстрогена и с отсутствием такового на фоне трансдермального эстрогена. Так, в первой группе женщин отмечено снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) холестерина и повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) холестерина, ТГ и С-реактивного белка. Трансдермальный эстрадиол оказывал нейтральное влияние на липиды. Показатели HOMA-IR были более благоприятными на фоне трансдермального эстрадиола. Авторы сделали следующее заключение: если у женщины имеется избыточный вес и/или МС, она получит большую пользу от трансдермального эстрогена, на фоне которого не повышается уровень ТГ, С-реактивного белка и улучшается инсулинорезистентность. Ранее эксперты Европейского общества по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society) в своих рекомендациях подчеркнули, что трансдермальные эстрогены являются препаратом первого выбора у женщин с избыточным весом/ожирением, имеющих показания для назначения МГТ [17].

Артериальное давление

Повышение уровня артериального давления (АД) у пациенток нормотензией или с гипертензией (хотя отмечается нечасто) наблюдается только при использовании пероральных форм эстрогенов за счет повышения активности ренин-ангиотензиновой системы и продукции ангиотензиногена во время первичного пассажа через печень. Результаты суточного мониторирования АД в рандомизированном двойном слепом исследовании показали, что трансдермальный эстрадиол снижает уровень систолического и диастолического АД и способствует восстановлению нормальной амплитуды циркадного ритма АД у женщин с умеренной гипертензией [18].

Артериальный тромбоз

Доказано, что МС, главным фактором которого является инсулинорезистентность, даже в отсутствии исходных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета 2-го типа или артериальной гипертензии повышает риск развития неблагоприятных событий ИБС при назначении МГТ [19, 20]. Результаты изучения скандинавской базы данных [21] выявили более низкий риск инфаркта миокарда при использовании монотерапии трансдермальными эстрогенами (ОР 0,61; 95% ДИ 0,41–0,91), но не у пациенток, получавших монотерапию пероральными эстрогенами (ОР 1,02; 95% ДИ 0,9–1,16).

В WHI не было установлено достоверного повышения риска ишемического инсульта у женщин в возрасте 50–59 лет [22, 23]. Дополнительный риск инсульта составил 1–2 случая на 10 000 женщин/лет, тем не менее, этот вопрос при рассмотрении баланса пользы/риска МГТ остается важным. До недавнего времени проблеме инсультов в женской популяции уделялось меньше внимания, чем ИБС, но постепенно взгляд на эту патологию меняется. В обновленных клинических рекомендациях Американской ассоциации сердца (American Heart Association (AHA) по профилактике ССЗ особо подчеркивается, что у женщин относительно молодого возраста отмечается более высокое соотношение частоты инсультов к частоте инфарктов [24]. Поэтому обсуждение влияния препарата на риск развития инсульта является важным фактором при выборе оптимального режима МГТ.

Ранее в наиболее крупном наблюдательном «Исследовании здоровья медсестер» (NHS) обнаружена статистически значимая корреляция между дозой гормона и риском инсульта, который не повышался на фоне низкой дозы КЭЭ (0,3 мг) по сравнению со стандартной дозой (0,6 мг) (ОР=0,93) [25]. Это согласуется с результатами нескольких крупных исследований, показавших, что риск ишемического инсульта не повышается при использовании трансдермальной формы МГТ или низких доз пероральных эстрогенов [26, 27]. Эти благоприятные результаты свидетельствуют в пользу гипотезы, выдвинутой рядом экспертов о различном генезе ИБС (коронарного атеросклероза) и ишемического инсульта у женщин в ранней постменопаузе. Церебральный атеросклероз развивается намного позднее коронарного атеросклероза (примерно на 10 лет). Поэтому представляется сомнительным, что повышение риска ишемического инсульта, если таковой имеется, у женщин в ранней постменопаузе на фоне МГТ связано с церебральным атеросклерозом. Скорее всего, это осложнение объясняется повышением коагуляционного потенциала крови при использовании пероральных эстрогенов и ряда прогестинов, особенно при наличии латентной тромбофилии или факторов риска инсульта [28, 29]. Доказательства преимущества трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона (утрожестана) в отношении тромботических рисков получены во многих наблюдательных исследованиях [5].

Желчнокаменная болезнь

Желчнокаменная болезнь достаточно распространена в развитых странах, и различные связанные с нею осложнения представляют частую причину для госпитализации, повышают общую заболеваемость и экономические затраты органов здравоохранение [30, 31]. Наиболее высокий риск развития этого заболевания отмечается у женщин старше 50 лет [32], когда обычно рассматривается возможность назначения МГТ.

В связи с этим немаловажно, что использование трансдермальных эстрогенов связано с более низким риском развития холелитиаза, холецистита и холецистэктомии по сравнению с пероральными формами гормонов, что подтверждено доказательствами, полученными в 2 крупных наблюдательных исследованиях в различных популяциях женщин [8, 9], имеющими под собой биологическую базу.

На фоне трансдермальных эстрогенов, например эстрожеля, отмечается более физиологическое соотношение эстрадиола и эстрона (Е2/Е1) в пользу эстрадиола. При использовании пероральных эстрогенов оно смещается в пользу эстрона, что в случае первичного пассажа гормонов через печень предрасполагает к образованию камней в желчном пузыре. Кроме того, повышение уровня эстрона может способствовать снижению синтеза желчных кислот при одновременном повышении коэффициента насыщения желчи этими кислотами и их растворимости.

Во французской популяции женщин использование МГТ было связано с повышением риска холецистэктомии (скорректированный ОР (скоро. ОР) 1,10, 95% ДИ 1,01–1,20) по сравнению с женщинами, не получавшими эту терапию [8]. Важно отметить, что такая взаимосвязь четко прослеживалась только на фоне монтерами персональными эстрогенами (скоро. ОР 1,38, 95% ДИ 1,14–1,67). В течение более чем 5 лет лечения отмечался 1 дополнительный случай холецистэктомии на 150 женщин, получавших монотерапия персональными формами по сравнению с женщинами, не получавшими такого лечения.

В Million Women Study (MWS) риск развития желчнокаменный болезни был дозозависимым и более высоким на фоне КЭЭ (ОР 1,64; 95% ДИ 1,58 –1,69; p<0,001) по сравнению с трансдермальным эстрадиолном (ОР 1,17; 95% ДИ 1,10–1,24 статистически не значимо); при этом добавление прогестагена не оказывало клинически значимого эффекта. Результаты MWS позволили подсчитать, что в течение 5 лет лечения удалось избежать 1 случая холецистэктомии на 140 пользователей трасдермального эстрогена по сравнению с персональными формами [9].

Таким образом, риск холецистэктомии увеличивается у женщин, получающих персональные эстрогены в составе МГТ, особенно в виде монтерами. Желчнокаменная болезнь должна быть добавлена к списку потенциальных неблагоприятных событий на фоне персональных эстрогенов, которые следует рассматривать при оценке баланса пользы/риска, связанных с МГТ у конкретной пациентки.

Гипотиреоз

В том случае если пациентка с гипотиреозом начинает получать терапию персональными эстрогенами, следует несколько раз измерить уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в течение 6–8 недель, поскольку дозу тироксина, возможно, придется увеличить [33]. Пероральный (но не трансдермальные) эстрогены повышают уровень тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), который в свою очередь снижает уровень свободного тироксина. После прекращения терапии персональными эстрогенами уровень ТТГ также следует повторно проверить через 6–8 недель, поскольку дозу, возможно, придется уменьшить. Трансдермальные эстрогены не оказывают влияния на уровень ТСГ, поэтому при выборе этого режима отсутствуют неудобства, связанные с титулованием дозы тироксина.

Пора менять приоритеты

Трансдермальные эстрогены широко используются в европейских странах, особенно во Франции, где приблизительно 70% пользователей терапии эстрогенами останавливают свой выбор на трансдермальной форме 17b-эстрадиола [34], в то время как, например, в США только 5–10% женщин используют трансдермальные эстрогены среди других форм МГТ. До недавнего времени в США в качестве гестагена почти исключительно использовался медроксипрогестерона ацетат, в то время как в Европе, например, во Франции чаще всего врачи назначают микронизированный прогестерон (например утрожестан) [34]. По-видимому, эта практика в ближайшие годы будет меняться. Учитывая вышеизложенные преимущества трансдермальных форм эстрадиола, необходимо отметить широкие возможности применения препарата эстрпжель в схеме применения менопаузальной гормональной терапии. В вышеупомянутом KEEPS, наряду с низкой дозой КЭЭ, применялась трансдермальная форма эстрадиола в комбинации с микронизированным прогестероном [16]. В другом исследовании пациентки рандомизированно получали пероральный микронизированный 17b-эстрадиол в дозе 1 мг/день (после гистерэктомия) или 17b-эстрадиол в той же дозе и вагинальный гель с микронизированным прогестероном в циклическом режиме [35]. Не все препараты пока имеются на нашем рынке, однако современный врач должен проявлять гибкость и использовать весь арсенал имеющихся в его распоряжении средств с целью оптимизации возможных метаболических и сердечно-сосудистых рисков МГТ.

Заключение

В последних рекомендациях Международного общества по менопаузе подчеркивается, что MГT – это не стандартный режим лечения, назначенный стандартной женщине [1]. Польза и риски терапии значительно отличаются в зависимости от конкретных клинических обстоятельств. Проведенные за прошлое десятилетие исследования помогли понять, что риски могут быть минимизированы с помощью выбора оптимального препарата и режима терапии. Этот вопрос приобретает особую значимость, потому что в настоящее время раздвигаются временные рамки использования МГТ у женщин, имеющих показания для этой терапии. В последних рекомендациях IMS говорится: «Нет никаких причин накладывать произвольные ограничения на продолжительность МГТ» [1]. В документе для практических врачей эксперты Американской коллегии акушеров-гинекологов (ACOG) отмечают: «Поскольку некоторые женщины в возрасте старше 65 лет продолжают нуждаться в системной гормональной терапии для лечения вазомоторный симптомов, ACOG не рекомендует рутинное прекращение лечения у таких женщин» [36].

Оптимистическую ноту по этому вопросу добавило руководство Североамериканского общества по менопаузе (NAMS), которое только что опубликовало на своем сайте заявление о возможном продолжении МГТ у женщин после 65 лет [37].

References

  1. de Villiers T.J., Pines A., Panay N., Gambacciani M., Archer D.F., Baber R.J. et al.; International Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric. 2013; 16(3): 316-37.
  2. Santen R.J., Allred D.C., Ardoin S.P., Archer D.F., Boyd N., Braunstein G.D. et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95(7,Suppl.1): s1-66.
  3. North American Menopause Society. The 2012 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2012; 19(3): 257-71.
  4. Stuenkel C.A., Gass M.L., Manson J.E., Lobo R.A., Pal L., Rebar R.W., Hall J.E. A decade after the Women’s Health Initiative—the experts do agree. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97(8): 2617-8.
  5. Canonico M., Fournier A., Carcaillon L., Olié V., Plu-Bureau G., Oger E. et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism results from the E3N cohort study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30(2): 340-5.
  6. Fournier A., Berrino F., Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res. Treat. 2008; 107(1): 103-11.
  7. Lyytinen H., Pukkala E., Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet. Gynecol. 2009; 113(1): 65-73.
  8. Racine A., Bijon A., Fournier A., Mesrine S., Clavel-Chapelon F., Carbonnel F., Boutron-Ruault M.C. Menopausal hormone therapy and risk of cholecystectomy: a prospective study based on the French E3N cohort. Can. Med. Assoc. J. 2013; 185(7): 555-61.
  9. Liu B., Beral V., Balkwill A., Green J., Sweetland S, Reeves G.; Million Women Study Collaborators. Gallbladder disease and use of transdermal versus oral hormone replacement therapy in postmenopausal women: prospective cohort study. Br. Med. J. 2008; 337: a386.
  10. Mottillo S., Filion K.B., Genest J., Joseph L., Pilote L., Poirier P. et al. The metabolic syndrome and cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 56(14): 1113-32.
  11. Modena M.G., Sismondi P., Mueck A.O., Kuttenn F., Lignières Bd., Verhaeghe J. et al. New evidence regarding hormone replacement therapies is urgently required transdermal postmenopausal hormone therapy differs from oral hormone therapy in risks and benefits. Maturitas. 2005; 52(1): 1-10.
  12. L’Hermite M., Simoncini T., Fuller S., Genazzani A.R. Could transdermal estradiol + progesterone be a safer postmenopausal HRT? A review. Maturitas. 2008; 60(3-4): 185-201.
  13. The North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2010; 17(2): 242-55.
  14. Margolis K.L., Bonds D.E., Rodabough R.J., Tinker L., Phillips L.S., Allen C. et al. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia. 2004; 47(7): 1175-87.
  15. de Lauzon-Guillain B., Fournier A., Fabre A., Simon N., Mesrine S., Boutron-Ruault M.C. et al. Menopausal hormone therapy and new-onset diabetes in the French Etude Epidémiologique de Femmes de la Mutuelle Générale de l’Education Nationale (E3N) cohort. Diabetologia. 2009; 52(10): 2092-100.
  16. Harman S.M., Black D.M., Naftolin F., Brinton E.A., Budoff M.J., Cedars M.I. et al. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2014; 161(4): 249-60.
  17. Tremollieres F., Brincat M., Erel C.T., Gambacciani M., Lambrinoudaki I., Moen M.H. et al.; European Menopause and Andropause Society. EMAS position statement: Managing menopausal women with a personal or family history of VTE. Maturitas. 2011; 69(2): 195-8.
  18. Mercuro G., Zoncu S., Piano D., Pilia I., Lao A., Melis G.B., Cherchi A. Estradiol-17 β reduces blood pressure and restores the normal amplitude of the circadian blood pressure rhythm in postmenopausal hypertension. Am. J. Hypertens. 1998; 11(8,Pt1): 909-13.
  19. Yun B.H., Chon S.J., Lee Y.J., Han E.J., Cho S., Choi Y.S. et al. Association of metabolic syndrome with coronary atherosclerosis in non-diabetic postmenopausal women. Climacteric. 2015; 18(2): 284-9.
  20. Chedraui P., Escobar G.S., Pérez-López F.R., Palla G., Montt-Guevara M., Cecchi E. et al. Angiogenesis, inflammation and endothelial function in postmenopausal women screened for the metabolic syndrome. Maturitas. 2014; 77(4): 370-4.
  21. Løkkegaard E., Andreasen A.H., Jacobsen R.K., Nielsen L.H., Agger C., Lidegaard Ø. Hormone therapy and risk of myocardial infarction: a national register study. Eur. Heart J. 2008; 29(21): 2660-8.
  22. Manson J.E., Chlebowski R.T., Stefanick M.L., Aragaki A.K., Rossouw J.E., Prentice R.L. et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended post stopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA. 2013; 310(13): 1353-68.
  23. Rossouw J.E., Manson J.E., Kaunitz A.M., Anderson G.L. Lessons learned from the Women’s Health Initiative trials of menopausal hormone therapy. Obstet. Gynecol. 2013; 121(1): 172-6.
  24. Mosca L., Benjamin E.J., Berra K., Bezanson J.L., Dolor R.J., Lloyd-Jones D.M. et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women–2011 update: a guideline from the American Heart Association. Circulation. 2011; 123(11): 1243-62.
  25. Grodstein F., Manson J.E., Stampfer M.J., Rexrode K. Postmenopausal hormone therapy and stroke: role of time since menopause and age at initiation of hormone therapy. Arch. Intern. Med. 2008; 168(8): 861-6.
  26. Sare G.M., Gray L.J., Bath P.M. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur. Heart J. 2008; 29(16): 2031-41.
  27. Renoux C., Dell’aniello S., Garbe E., Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. Br. Med. J. 2010; 340: c2519. doi: 10.1136/bmj.c2519.
  28. Lobo R.A., Clarkson T.B. Different mechanisms for benefit and risk of coronary heart disease and stroke in early postmenopausal women: a hypothetical explanation. Menopause. 2011; 18(2): 237-40.
  29. Carcaillon L., Alhenc-Gelas M., Bejot Y., Spaft C., Ducimetière P., Ritchie K. et al. Increased thrombin generation is associated with acute ischemic stroke but not with coronary heart disease in the elderly. The Three-City Cohort Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31(6): 1445-57.
  30. Portincasa P., Moschetta A., Palasciano G. Cholesterol gallstone disease. Lancet. 2006; 368(9531): 230-9.
  31. Ruhl C.E., Everhart J.E. Gallstone disease is associated with increased mortality in the United States. Gastroenterology. 2011; 140(2): 508-16.
  32. Heaton K.W., Braddon F.E., Mountford R.A., Hughes A.O., Emmett P.M. Symptomatic and silent gall stones in the community. Gut. 1991; 32(3): 316-20.
  33. Birkhauser M., Barlow D., Notelovitz M., Rees M. Health plan for the adult woman: management handbook. London, New York: Taylor&Francis; 2005.155p.
  34. Canonico M. Hormone therapy and hemostasis among postmenopausal women: a review. Menopause. 2014; 21(7): 753-62.
  35. Hodis H.N. ELITE – Does the trial outcome confirm or refute the timing hypothesis of hormone therapy? In: Presented at the14th World Congress on Menopause of the International Menopause Society, May 1-4, 2014, Cancun, Mexico.
  36. ACOG Practice Bulletin no. 141: management of menopausal symptoms. Obstet. Gynecol. 2014; 123(1): 202-16.
  37. http://www.menopause.org/docs/default-source/2015/2015-nams-hormone-therapy-after-age-65.pdf

About the Authors

Yureneva Svetlana Vladimirovna, MD, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79161797400. E-mail: syureneva@gmail.com

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.