Certain acute-phase proteins and cytokines in the serum and follicular liquid of infertile patients with grades 1–2 external genital endometriosis

Likhacheva V.V., Krasnopolskaya K.V., Bazhenova L.G., Zorina R.M., Markdorf A.G., Renge L.V., Tretyakova T.V., Shramko S.V.

1) Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Training of Physicians, Branch, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia, Novokuznetsk, Russia; 2) Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Moscow, Russia; 3) “Mother and Child” Group of Companies, “Medica-2” Clinic of Women’s Health and Human Reproduction, Novokuznetsk, Russia
Objective. To study the levels of certain acute-phase proteins (α2-macroglobulin (α2-MG), α1-antitrypsin (α1-AT)); lactoferrin (LF) and albumin (ALB), cytokines (tumor necrosis factor-α (TNF-α); interleukin-6 and 8 (IL-6 and IL-8), interferon-γ (IFN-γ), as well as total protein (TP) in the infertile patients’ serum and follicular fluid as possible diagnostic markers for grades 1-2 external genital endometriosis (EGE), as well as in the prognosis of in vitro fertilization (IVF).
Subjects and methods. Examinations were made in 32 infertile patients with grades 1-2 EGE (a study group) and in 37 healthy women with male factor infertility (a control group) who had undergone IVF treatment for fertility recovery in the Medica-2 Clinic, “Mother and Child” Group of Companies, Novokuznetsk (Russia). The investigators measured the levels of α2-MG and α1-АТ by quantitative rocket immunoelectrophoresis; LF and cytokines by enzyme immunoassay; ALB and TP by biochemical assays (based on bromocresol green and biuret reagents, respectively). The results obtained were statistically analyzed in a free software environment for statistical data processing using the R version 3.4.
Results. The infertile patients with grades 1-2 ЕGE versus the women in the control group were noted to have elevated serum levels of acute-phase proteins (α2-MG, α1-AT, and ALB), TP, and IFN-γ. The specific feature of the composition of follicular fluid in this patient group was an increase in the concentration of IFN-γ and a decrease in LF and IL-8. The serum ALB concentration above 47.5 g/l on the day of follicle puncture in patients with grades 1-2 EGE is an unfavorable background for the occurrence of pregnancy and is associated with the negative outcome of the IVF program.
Conclusion. The increased concentrations of acute-phase proteins and cytokines (α2-MG, α1-АТ, and IFN-γ), and TP in the blood of infertile women with grades 1-2 EGE can serve as additional diagnostic markers of the disease. The serum albumin level above 47.5 g/l on the day of follicle puncture was associated with the negative outcome of the IVF program in 80% of patients with grades 1-2 EGE, which allows one to recommend that this protein be identified as an additional criterion for predicting the effectiveness of IVF programs in order to expand indications for cryopreservation or delayed embryo transfer in more favorable conditions.

Keywords

infertility
endometriosis
in vitro fertilization
lactoferrin
α2-macroglobulin
albumin
tumor necrosis factor-α

Эндометриоз сегодня прочно лидирует, входя в пятерку наиболее распространенных гинекологических заболеваний. Среди женщин репродуктивного возраста данная патология выявляется у каждой 10-й, приводя к тазовой боли и субфертильности [1]. Связь между эндометриозом и бесплодием неоднозначна [2], однако данные эпидемиологических исследований убедительно доказывают, что частота обнаружения эндометриоза у бесплодных женщин в 6–8 раз выше, чем у фертильных. Вероятность наступления беременности в течение одного менструального цикла у здоровых пар составляет 15–20%, тогда как у пациенток с эндометриозом она снижена до 2–10% [3]. Механизмы инфертильности при эндометриозе точно не установлены, среди них предполагаются эндокринные расстройства, изменение состава перитонеальной жидкости, патология эндометрия [4], а при выраженной распространенности процесса к перечисленным факторам присоединяются нарушение анатомии органов малого таза и снижение количественных и качественных характеристик ооцитов [2, 5]. Наличие заболевания связано с изменениями иммунного ответа, васкуляризации, нервной функции, перитонеальной среды и эутопического эндометрия, что свидетельствует о системном, а не локализованном патологическом процессе [6]. Клеточная и молекулярная теория этиологии эндометриоза как воспаления и эстроген-зависимого нарушения улучшили понимание сути заболевания [7], но не дали ключа к решению проблемы бесплодия. Основной метод лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ) – тщательная лапароскопическая эксцизия и коагуляция патологических очагов, к сожалению, малоэффективна в отношении восстановления фертильности, поэтому в большинстве случаев требуется применение более эффективных методик, таких как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) [8]. Попытки выявления системных биомаркеров НГЭ и прогностических маркеров исхода программ ЭКО активно проводятся в последние годы, но данные их весьма противоречивы [9]. Одни авторы указывают на статистически значимое повышение уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста при умеренно/тяжелых стадиях заболевания [10], а также интерлейкина (ИЛ) -6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей (ФНО)-α при НГЭ, что ведет к снижению качества ооцитов и эмбрионов в программе ЭКО у пациенток с эндометриозом [11, 12]; другие указывают на отсутствие значимых различий в уровнях данных показателей [13–15]. Использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) позволяет решить проблему эндометриоз-ассоциированного бесплодия лишь частично. Данные исследований показали, что результативность программ ЭКО при НГЭ отличаются более низкой эффективностью [16, 17], а частота осложнений беременности (выкидыши, преждевременные роды, преэклампсия, задержка роста плода) гораздо выше [3] ввиду присутствия локальных и системных нарушений, свойственных данной патологии. Взаимосвязь данного заболевания с параметрами врожденного иммунитета заставляет искать пути решения проблемы фертильности у пациенток с НГЭ путем изучения в крови, фолликулярной и перитонеальных жидкостях различных медиаторов иммунных реакций (цитокины и факторы роста), а также острофазовых белков, обладающих иммунорегуляторными свойствами. К числу таких белков относятся альфа2-макроглобулин (α2-МГ), альфа1-антитрипсин (α1-АТ) и лактоферрин (ЛФ). Все три белка являются не только острофазовыми (а2-МГ – отрицательный реактант, α1-АТ и ЛФ – положительные), α2-МГ и α1-АТ – основные ингибиторы протеиназ. α2-МГ – полифункциональный белок, компонент врожденного иммунитета: транспортирует и презентирует цитокины, гормоны и другие биологически активные вещества, принимает участие в регуляции гомеостаза. Кроме того, видоизмененный в результате окисления при воспалительных реакциях белок меняется структурно, становится частично чужеродным и приобретает массу других свойств [18]. ЛФ является не только транспортером железа с выраженной противовирусной и противомикробной активностью, но и медиатором взаимодействий врожденного и адаптивного иммунного ответов [19, 20].

Цель исследования – оценка содержания острофазовых белков: α2-МГ, α1-АТ, ЛФ, альбумина (АЛБ); цитокинов: ФНО-α, ИЛ-6 и 8; интерферона (ИФН)-γ в сыворотке крови и фолликулярной жидкости инфертильных пациенток с НГЭ 1–2 степени как возможных маркеров заболевания и их значимости в прогнозе результативности программ ЭКО.

Материалы и методы

В исследование включены 32 инфертильные пациентки с верифицированным диагнозом НГЭ 1–2 степени (минимальная и легкая) согласно классификации Американского общества по репродуктивной медицине (r-ASRM) (основная группа) и 37 здоровых женщин с бесплодием мужского генеза (группа контроля), проходившие лечение по восстановлению фертильности методом ЭКО на базе клиники «Медика-2» г. Новокузнецк (Россия). Показанием к проведению программы ЭКО в основной группе было отсутствие эффекта от ранее проводимой терапии бесплодия (лапароскопическая коагуляция очагов эндометриоза с последующим периодом отслеживания наступления беременности в течение 1 года, без проведения дополнительной гормональной терапии). Критериями включения в исследование были: возраст пациенток от 20 до 35 лет; отсутствие противопоказаний для процедуры ЭКО; изолированный фактор бесплодия; наличие бластоцисты высокого качества (не ниже 3–5 АВ согласно шкале Гарднера) на 5-е сутки культивирования. Критериями исключения были: гипоплазия эндометрия менее 7 мм в день эмбриотрансфера; индекс массы тела (ИМТ) пациенток 34,9 и более кг/м2; инфекционные, аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования любой локализации в анамнезе или в настоящее время. Всем пациенткам проводилось комплексное обследование в соответствии с приказом №107н от 30.08.2012г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» [21]. Верификация диагноза НГЭ 1–2 степени проводилась на основании данных лапароскопии. Индукцию суперовуляции в обеих группах проводили по стандартному протоколу с использованием антагонистов гонадотропин рилизинг гормона [22]. В качестве триггера финального созревания ооцитов применяли хорионический гонадотропин человека в дозе 6.500 ед. Оплодотворение ооцитов производили методом ЭКО в основной группе, ИКСИ – в группе контроля. Селективный перенос не более 2 бластоцист высокого класса качества – на 5-е сутки культивирования. От всех принимавших в исследовании женщин было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Сбор сывороток венозной крови из локтевой вены осуществляли перед вступлением в программу ЭКО и в день трансвагинальной пункции фолликулов. Получение фолликулярной жидкости (ФЖ) осуществляли во время проведения трансвагинальной пункции преовуляторных фолликулов. В случае попадания проводной крови в ФЖ исследование данного материала не проводилось. Биологический материал замораживали при температуре -20 ºС и хранили для дальнейших иммунологических исследований. Содержание α2-МГ, α1-АТ определяли методом количественного ракетного иммуноэлектрофореза, концентрацию ЛФ и цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-α, ИФН-γ) – методом иммуноферментного анализа с использованием соответствующих коммерческих тест-систем (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск, Россия), уровень АЛБ и ОБ в сыворотке крови и ФЖ изучали биохимическими методами (с бромкрезоловым зеленым и биуретовым методами соответственно).

Статистический анализ полученных результатов проводилси в свободно распространяемой программной среде статистической обработки данных R v.3.4. Распределение большинства показателей было отлично от нормального (проверяли с помощью критерия Шапиро–Уилкса), в связи с этим описательная статистика представлена медианой и интерквартильным размахом – Me(Q1;Q3). Для выявления различий в двух связанных выборках применялся критерий Вилкоксона (W), в двух несвязанных – критерий Манна–Уитни (U). Описательная статистика качественных признаков представлена относительными (%) и абсолютными (число пациентов с признаком/общее число пациентов в группе) показателями, анализ различий проводился с помощью критерия Хи-квадрат. Различия считались статистически значимыми при p≤0,05. Для выявления критического значения показателя применяли однофакторную логистическую регрессию [23].

Результаты

Все пролеченные пациентки были сопоставимы по возрасту, паритету, длительности бесплодия, основным характеристикам индуцированного фолликулогенеза (продолжительности стимуляции, курсовой дозе ФСГ, количеству растущих фолликулов), количеству и качеству полученных ооцитов, проценту оплодотворения и количеству бластоцист. Отличительным признаком в группе инфертильных пациенток с НГЭ 1–2 степени было некоторое повышение уровня эстрадиола сыворотки крови в день введения триггера финального созревания ооцитов, равнозначное в подгруппах как забеременевших, так и незабеременевших в последующем пациенток, однако, данные отличия были недостоверны (табл. 1).

104-2.jpg (287 KB)

Концентрации малоизученных иммунорегуляторных белков (α2-МГ, α1-АТ и ЛФ), транспортного белка АЛБ и цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-α, ИФН-γ) исследовались в сыворотке крови (до вступления в программу ЭКО и в день трансвагинальной пункции фолликулов) и ФЖ 32 инфертильных пациенток с НГЭ 1–2 степени. Полученные данные сравнивали с аналогичными значениями 37 женщин группы контроля (с мужским фактором бесплодия).

Оценка результативности программ ЭКО проводилась по частоте наступления клинической беременности (ЧНБ) и составила 37,5% (12/32) в группе НГЭ 1-2 степени и 38% (14/37) в группе контроля, что не имело статистически значимых отличий (χ2=0,01, p=0,94).

Для выявления возможного влияния изучаемых показателей, а также их динамики в процессе индукции суперовуляции на ЧНБ у пациенток с НГЭ 1–2 степени проведен анализ полученных значений в зависимости от исхода программы ЭКО (наступление или отсутствие беременности после переноса эмбриона). Изучаемые показатели сравнивали с аналогичными значениями группы контроля. Полученные данные представлены в табл. 2.

105-1.jpg (580 KB)

Анализ полученных данных продемонстрировал достоверно повышенные сывороточные значения α2-МГ, α1-АТ, ИФН-γ, ОБ, близко к достоверному повышение уровня АЛБ и сниженный уровень ИЛ-6 у инфертильных пациенток с НГЭ 1–2 степени по сравнению с показателями женщин группы контроля.

После проведенной индукции суперовуляции в группе пациенток с НГЭ 1–2 степени сохранялись повышенные относительно группы контроля значения α2-МГ, α1-АТ, ИФН-γ, ОБ и сниженный уровень ИЛ-6 без влияния на результативность программ ЭКО. Динамика изучаемых показателей выражалась в снижении сывороточных значений ИЛ-8 и была аналогичной группе контроля. Необходимо отметить, что концентрации ИЛ-8, как до, так и после проведения индукции суперовуляции, были сопоставимы с аналогичными показателями пациенток группы контроля и не оказывали влияния на факт наступления беременности. Тогда как динамика сывороточного уровня АЛБ, определяемого в повышенных концентрациях у пациенток с НГЭ 1–2 степени до вступления в программу ЭКО, была ассоциирована с результативностью данных программ. Нами отмечено, что благоприятным фактором в отношении наступления беременности после эмбриотрансфера у инфертильных пациенток с НГЭ 1–2 степени было динамическое снижение концентрации сывороточного АЛБ до значений, сопоставимых с группой контроля. И наоборот, сохранение повышенной концентрации АЛБ сыворотки крови в день трансвагинальной пункции обусловливало отсутствие имплантации перенесенного в полость матки эмбриона.

104-1.jpg (53 KB)Для расчета критических значений уровня АЛБ сыворотки крови у инфертильных пациенток с НГЭ 1–2 степени проведен анализ чувствительности с помощью однофакторной логистической регрессии. Результаты проведенного анализа свидетельствуют о статистически значимой взаимосвязи уровня АЛБ сыворотки крови и исхода программы ЭКО: коэффициент B=0,32, статистика Вальда W=4,3, p=0,04, ОШ и его 95%ДИ ОШ=1,4[1,1–1,9], площадь под ROC-кривой AUC=0,75. Критическое значение АЛБ определялось по уровню чувствительности (вероятность отрицательного исхода 80% и более) и составило 47,5 г/л (рисунок).

Для оценки взаимосвязи изучаемых показателей с результативностью программы ЭКО концентрации острофазовых белков, обладающих иммунорегуляторными свойствами, а также уровни цитокинов и ОБ определяли в составе ФЖ инфертильных пациенток с НГЭ 1–2 степени в день трансвагинальной пункции. Полученные значения сравнивали с аналогичными показателями женщин группы контроля. Результаты проведенного исследования представлены в табл. 3.

106-1.jpg (398 KB)

Проведенный нами анализ полученных данных продемонстрировал наличие статистически значимых отличий в составе ФЖ у инфертильных пациенток с НГЭ 1–2 степени и женщин группы контроля в виде сниженных значений ИЛ-8, ЛФ и повышенных концентраций ОБ и ИФН-γ при НГЭ 1–2 степени. Однако статистически значимых отличий в содержании изучаемых иммунологических показателей в ФЖ забеременевших и незабеременевших в программах ЭКО пациенток с НГЭ 1–2 степени не выявлено.

Обсуждение

Таким образом, по результатам проведенного исследования к числу диагностических маркеров, сопровождающих инфертильность женщин с НГЭ 1–2 степени, относятся повышенные сывороточные уровни острофазовых белков, обладающих иммунорегуляторными свойствами (α2-МГ, α1-АТ) и цитокина – ИФН-γ, а также повышенные концентрации острофазового, транспортного белка – АЛБ и ОБ. Снижение на этом фоне в сыворотке крови инфертильных пациенток с НГЭ 1–2 степени концентраций ИЛ-6 (стимулятора синтеза негативных реактантов воспаления: АЛБ и α2-МГ), по всей вероятности, свидетельствует о задержке в кровотоке и дефекте утилизации белков при данной патологии. Одной из причин данного явления могут быть нарушения в механизмах утилизации белков на уровне клеточных рецепторов эндоцитоза (LRP). Косвенным подтверждением этому является значимое повышение в крови ИФН-γ, который реэкспрессирует данные рецепторы. Динамика изученных параметров от вступления в программу ЭКО ко дню трансвагинальной пункции в контрольной группе характеризовалась статистически значимым снижением сывороточных концентраций АЛБ и ИЛ-8. Данные изменения не оказывали влияния на результативность программ ЭКО, что позволяет расценивать данную ситуацию как нормальный иммунный ответ на индукцию суперовуляции в программе ЭКО препаратами ФСГ и введение хорионического гонадотропина в качестве триггера финального созревания ооцитов. Динамическое снижение содержания АЛБ сыворотки крови, являющегося транспортным белком, на наш взгляд, может быть также итогом его повышенного расходования в условиях усиленного стероидогенеза, в процессе проводимой индукции суперовуляции. Результаты нашего исследования продемонстрировали также снижение почти в два раза уровня сывороточного ИЛ-8 у женщин группы контроля в день трансвагинальной пункции фолликулов по сравнению с концентрацией до начала индукции суперовуляции. При этом содержание данного хемокина в ФЖ в несколько десятков раз превышало его сывороточные значения. Это обстоятельство доказывает активное участие ИЛ-8 не только в иммунных процессах, но и в регуляции фолликулогенеза и овуляции. Динамика изученных показателей пациенток с НГЭ 1–2 степени была аналогичной группе контроля относительно содержания ИЛ-8, но имела и свои отличия. Особенностью динамики исследованных показателей у инфертильных пациенток с НГЭ 1–2 степени с неудавшейся имплантацией был сохраняющийся ко дню трансвагинальной пункции повышенный уровень АЛБ сыворотки крови выше 47,5 г/л, в 80% случаев ассоциирующийся с отрицательным исходом программы ЭКО у пациенток данной группы.

Особенностями локального иммунного профиля инфертильных пациенток с НГЭ 1–2 степени было повышение концентрации ИФН-γ (как и в сыворотке крови), а также снижение уровня ЛФ и ИЛ-8 (кофакторы, синтез которых взаимозависим) в составе ФЖ, однако выявленные изменения не оказывали влияния на исход программы ЭКО. Повышенные концентрации ИФН-γ в составе ФЖ, на наш взгляд, дополнительное подтверждение высказанного раннее предположения о наличии системного нарушения в рецептивности клеточного аппарата при данной патологии. Полученные данные частично перекликаются с результатами исследований ряда авторов [24], которые отмечают не только изменение концентрации ИЛ-8 при НГЭ, но и влияние его уровня на исход программы ЭКО. Некоторые исследователи относят НГЭ к аутоиммунным эстрогензависимым процессам [25, 26]; возможно именно поэтому резкая активация стероидогенеза в ходе индукции суперовуляции у части пациенток с НГЭ 1–2 степени ведет к усилению активности патологических очагов, дисфункции регуляторных цитокиновых молекул и ростовых факторов, инициирующих каскад сигнального ответа и опосредующих дистанционное влияние патологического очага на яичники [27], сбою межклеточной двунаправленной коммуникации в граафовом пузырьке.

Заключение

Повышенные концентрации острофазовых белков и цитокинов (α2-МГ, α1-АТ, АЛБ, ИФН-γ), а также ОБ в крови женщин с НГЭ 1–2 степени могут служить дополнительными диагностическими маркерами заболевания. По всей вероятности, накопление данных белков в кровотоке свидетельствует о нарушении их утилизации, как из-за структурно видоизмененных молекул, что наблюдается при воспалительной реакции (особенно α2-МГ), так и в результате нарушения их связывания с рецепторами эндоцитоза (LRP), на что указывает повышенная концентрация ИФН-γ, блокирующая экспрессию рецепторов. Сниженные в ФЖ уровни ИЛ-8 и ЛФ и повышенные концентрации ИФН-γ – дополнительное подтверждение нарушений рецептивности клеточного аппарата при НГЭ 1–2 степени. Усугубляющим фактором является индуцированная гиперэстрогенемия, стимулирующая патологическую активность очагов эндометриоза, оказывающую негативное влияние на процесс имплантации эмбриона в программе ЭКО. Предиктором отрицательного исхода программы ЭКО пациенток с НГЭ 1–2 степени является повышенный уровень сывороточного АЛБ выше 47,5 г/л в день пункции фолликулов, что позволяет рекомендовать определение данного показателя в качестве дополнительного прогностического критерия результативности программы ЭКО у данной категории инфертильных пациенток и расширения показаний к криоконсервации и отсроченному переносу эмбрионов в более благоприятных условиях.

References

  1. Adamson G.D., Pasta D.J. Endometriosis fertility index: the new, validated endometriosis staging system. Fertil. Steril. 2010; 94 (5): 1609–15.https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.09.035
  2. Brichant G., Audebert A., Nisolle M. Minimal and mild endometriosis: wich impact on fertility? Rev. Med. Liege. 2016; 71(5): 236–41.
  3. Радзинский В.Е., ред. Бесплодный брак: версии и контраверсии. М.: Геотар-Медиа, 2018. 115–24. [Infertile marriage: versions and contraversion. Radzinsky V.E., ed. M.: Geotar-Media, 2018: 115–24. (In Russ.)].
  4. Адамян Л.В., Салимова Д.Ф., Кондратович Л.М. Патогенетические аспекты эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Проблемы репродукции. 2015; 21(6): 90-96. [Adamyan L.V., Salimova D.F., Kondratovich L.M.Pathogenetic aspects of endometriosis-associated infertility. Problemy reprodukcii. 2015; 21(6): 90-96. (In Russ.)]. htts://doi.org/10.17116/repro201521682-88
  5. Singh N., Lata K., Naha M., Malhotra N. Effect of endometriosis on implantation rates when compared to tubal factor in fresh non donor in vitro fertilization cycle. J Hum Reprod. Sci.2014; 7(2): 143–7. https://doi.org/10.4103/0974-1208.138874
  6. Giudice L.C. The Wiley-Blackwell Handbook of Schema: Therapy: Theory, Research, and Practic Science and Practice. Wiley-Blackwell, 2012; 552.
  7. Guinard E., Collinet P., Lefebvre C., Robin G. Menegement of infertile women with pelvic endometriosis: a literature review. Minerva Ginecol. 2017; 69(2): 178–89. https://doi.org/ 10.23736/S0026–4784.16.03989–7
  8. Somigliana E., Vigano P., Benaglia L., Busnelli A., Berlanda N., Vercellini P. Management of Endometriosis in the Infertile Patient. Semin Reprod Med. 2017; 35(1): 31–7. https://doi.org/10.1055/s-0036-1597125.
  9. Nisenblat V., Bossuyt P.M., Shaikh R., Farquhar C. Biood biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 5: CD012179. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012179
  10. Mohamed M.L., Behery M.M., Mansour S.A. Comparative study between VEGF-A and CA-125 in diagnosis and follow-up of advanced endometriosis after conservative laparoscopic surgery. Arch Gynecol Obstet. 2013; 287(1): 77–82. https://doi.org/10.1007/s00404-012-2539-4.
  11. Foda A.A., AbdelAal I.A. Metformin as a new therapy for endometriosis, its effects on both clinical picture and cytokines profile. Middle East Fertility Society J. 2012; 17(4): 262–7. https://doi.org/10.1016/j.mefs.2012.09.001
  12. Younis A., Hawkins K., Mahini H., Butler W., Garelnabi M. Serum tumor necrosis factor-α, interleukin-6, monocyte chemotactic protein-1 and paraoxonase-1 profiles in women with endometriosis, PCOS, or unexplained infertility. J Assist Reprod Genet. 2014; 31(11): 1445–51. https://doi.org/10.1007/s10815-014-0237-9
  13. da Silva C.M., Vilaça B.A., Passos A.S., Peixoto C. P., Ferreira M., Lopes da Silva-Filho A., Mendonça C.M. Identification of local angiogenic and inflammatory markers in the menstrual blood of women with endometriosis. Biomed Pharmacother. 2014; 68(7): 899–904. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2014.08.005
  14. Paiva P., Lappas M., Barker G. Using symptom scores, lifestyle measures and biochemical markers to create a test for endometriosis. Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders. 2014; 6(3): 135–43. https://doi.org/10.5301/je.5000194
  15. Suen J.L., Chang Y., Chiu P.R., Hsieh T.H., Hsi E., Chen Y.C., Chen Y.F., Tsai E.M. Serum level of IL-10 is increased in patients with endometriosis, and IL-10 promotes the growth of lesions in a murine model. Send toAm J Pathol. 2014; 184(2): 464–71. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2013.10.023
  16. Singh N., Lata K., Naha M., Malhotra N. Effect of endometriosis on implantation rates when compared to tubal factor in fresh non donor in vitro fertilization cycle. J Hum Reprod Sci. 2014; 7(2): 143–7. https://doi.org/10.4103/0974-1208.138874.
  17. Maignien C., Santulli P., Gayet V., Lafay-Pillet M.C., et al. Prognostic factors for assisted reproductive technology in women with endometriosis related infertility. Am J Obstet Gynecol. 2017; 216(3): 280.e1-280.e9. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.11.1042
  18. Зорин Н.А., Зорина В.Н. Эволюция белков семейства макроглобулинов – от бактерий до приматов. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2017; 53(6): 389–97. [Zorin N.A., Zorina V.N. Evolution of the macroglobulin protein family: from bacteria to primates. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2017; 53(6): 439–49.(in Russ.)].
  19. Siqueiros-Cendón T., Arévalo-Gallegos S., Iglesias-Figueroa B.F., García-Montoya I.A., Salazar-Martínez J., Rascón-Cruz Q. Immunomodulatory effects of lactoferrin. Acta Pharmacol Sin. 2014; 35(5): 557-66. doi: 10.1038/aps.2013.200.
  20. Actor J.K., Hwang S.A., Kruzel M.L. Lactoferrin as a natural immune modulator. Curr Pharm Des. 2009; 15(17): 1956–73.
  21. Приказ №107 н от 30.08.2012 г. О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению. Министерство здравоохранения РФ. [Order No. 107 n of 30.08.2012 on the use of assisted reproductive technologies, contraindications and limitations to their use. Ministry of Health.(In Russ.)]
  22. Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников. Mосква: МЕДпресс. 2015; 272. [Nazarenko T.A. Stimulation of ovarian function. Moscov: MEDpress Publ. 2015; 272 (In Russ.).]
  23. Harris M., Taylor G. Medical statistics made easy. London: Taylor and Francis. 2006; 114.
  24. Sarapik A., Velthut A., Haller-Kikkatalo K. Follicular proinflammatory cytokines and chemokines as markers of IVF success. Clin Dev Immunol. 2012; 606459. https://doi.org/ 10.1155/2012/606459
  25. Gajbhiye R., Bendigeri T. Panel of Autoimmune Markers for Noninvasive Diagnosis of Minimal−Mild Endometriosis Reprod Sci. 2017; 24(3): 413–20. https://doi.org/ 10.1177/1933719116657190
  26. Bernardi L.A., Dyson M.T., Tokunaga H., Sison C., Oral M., Robins J.C., Bulun S.E. The Essential Role of GATA6 in the Activation of Estrogen Synthesis in Endometriosis. Reprod Sci. 2018; 1: 1933719118756751. https://doi.org/10.1177/1933719118756751
  27. Смольникова В.Ю., Калинина Е.Ф., Краснощека О.Е., Сухих Г.Т., Донников А.Е., Бурменская О.Е., Трофимов Д.Ю. Возможности неинвазивной оценки состояния ооцита и эмбриона при проведении программ ВРТ по профилю экспрессии мРНК факторов роста в фолликулярной жидкости. Акушерство и гинекология. 2014; 9: 36–43. [Smolnikova V.Yu.,Kalinina E.F., Krasnoshcheka O.E., Sukhikh G.T., Donnikov A.E., Burmenska O.E., Trofimov D.Yu. Possibilities of a non-invasive assessment of the state of the oocyte and embryo when carrying out ART programs on the expression profile of growth factor mRNA in the follicular fluid. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2014; 9: 36–43. (In Russ.)].

Received 13.01.2020

Accepted 07.02.2020

About the Authors

Victoria V. Likhacheva, PhD (medical science), teaching assistant of Department of obstetrics and gynecology in Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine.
654005; Russia, Novokuznetsk, Stroiteley, 5.
Xenia V. Krasnopol’skaya, Corresponding Member, Russian Academy of Science, M.D. (Doctor of medical science), Professor, Head of Reproductive Medicine Dept.,
Moscow Regional Obstetrics and Gynecology Scientific Research Institute 101000; Russia, Moscow, Pokrovka st., 22.
Lyudmila G. Bazhenova, M.D. (Doctor of medical science), Professor, Head of Department of obstetrics and gynecology in Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine. 654005; Russia, Novokuznetsk, Stroiteley ave., 5.
Raisa M. Zorina, D.Sc. (Doctor of biological science), Principal Research fellow of Research Laboratory of Immunology in Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine. 654005; Russia, Novokuznetsk, Stroiteley ave., 5.
Arkadiy G. Markdorf, PhD (medical science), medical director of the Clinic «Medica» Group of Companies «Mother and Child» Novokuznetsk.
654041, Russia, Novokuznetsk, Sechenova, 30.
Lyudmila V. Renge, MD (Doctor of medical science) Professor of Department of obstetrics and gynecology in Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine Medicine. 654005; Russia, Novokuznetsk, Stroiteley ave, 5.
Tat’yana V. Tret’yakova, PhD (medical science), teaching assistant of Department of obstetrics and gynecology in Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine Medicine. 654005; Russia, Novokuznetsk, Stroiteley ave. 5. 
Svetlana V. Shramko, PhD (medical science) Associate Professor of Teaching assistant of Department of obstetrics and gynecology in Novokuznetsk State Institute
for Further Training of Physicians – Branch Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy
of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation.
654005; Russia, Novokuznetsk, Stroiteley ave. 5.

For citation: Likhacheva V.V., Krasnopolskaya K.V., Bazhenova L.G., Zorina R.M., Markdorf A.G., Renge L.V., Tretyakova T.V., Shramko S.V. Certain acute-phase proteins and cytokines in the serum and follicular liquid of infertile patients with grades 1-2 external genital endometriosis.
Akusherstvo i Ginekologiya/ Obstetrics and gynecology. 2020; 3: 100-9. (In Russian).
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.3.100-109

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.