Endometrial molecular biological changes in women with external genital endometriosis

Tikhonchuk E.Yu., Asaturova A.V., Adamyan L.V.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Objective. To carry out a systematic analysis of the data available in modern literature on molecular changes in the eutopic endometrium of women with external genital endometriosis.
Materials and methods. The review included the data of foreign and Russian papers published in 2011-2016 and found in Pubmed on this topic. These papers were the basis for this review; however, for a better understanding of the topic, we expanded searches and included older, but widely quoted articles.
Results. This review describes the basic theories of the pathogenesis of endometriosis, which are known at the moment. There is an update on differences in the eutopic endometrium of healthy women and in that of women with endometriosis and endometrioid heterotopias, which include changes in the expression of the factors of adhesion, invasion, angiogenesis, morphogenesis, receptivity, and oncogenesis, as well as hormonal and immune factors.
Conclusion. The established differences in the endometrium of healthy women and in that of women with endometriosis and endometrioid heterotopias can not only expand knowledge of the pathogenesis of endometriosis, but also prove to be important therapeutic targets for its treatment. The findings may be also useful in the early diagnosis and prediction of genital endometriosis.

Keywords

endometriosis
eutopic endometrium
ectopic endometrium
pathogenesis
adhesion
invasion
angiogenesis
receptivity
oncogenesis
hormonal factors
biomarkers

Эндометриоз – одно из наиболее распространенных гинекологических заболеваний. Эндометриоз поражает 5–10% женщин репродуктивного возраста, однако, среди женщин с тазовой болью и бесплодием его частота составляет 35–50% [1, 2]. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает 3-е место после воспалительных заболеваний и миомы матки, приводя к значительным нарушениям репродуктивной функции, стойкому болевому синдрому (71–87%) и бесплодию (21–47%). Эти симптомы сильно влияют на социальную жизнь, сексуальное и психологическое благополучие, снижая качество жизни больных женщин [1, 2].

Эндометриоз характеризуется присутствием и ростом за пределами полости матки, ткани, по морфологическому строению и функциям, подобной маточному эндометрию и, также как эндометрий, отвечающей на циклические изменения яичниковых гормонов [1–7]. Очаги эктопического эндометрия обычно локализуются на брюшине малого таза и тазовых органах [7, 8]; значительно более редко они могут быть найдены на других органах, таких как плевра, перикард, почки, мочевой пузырь, легкие и даже головной мозг [7, 9].

Предложено множество теорий, объясняющих патогенез эндометриоза: теория ретроградной менструации, метаплазия мезотелия брюшины, влияние половых гормонов, оксидативный стресс и воспаление, иммунная дисфункция, супрессия апоптоза, изменение клеточной гибели в клетках эндометриоидных очагов, происхождение эндометриоидных очагов из стволовых клеток (таблица) [2–16]. Ни одна из них окончательно не подтверждена [7].

Различные теории патогенеза эндометриоза указывают на то, что механизм развития эндометриоза представляет собой сложный многофакторный процесс и включает гормональный, генетический, иммунный и экологический компоненты [7]. Ретроградная менструация может быть основным инициирующим фактором в патогенезе поверхностного эндометриоза, а генетические и микроэкологические факторы препятствуют элиминации эктопических очагов и способствуют ремоделированию брюшины, которые важны для распространения эндометриоидных очагов [2, 5–8, 16]. Эндометриоз, как предполагают, распространяется благодаря изменению состава перитонеальной жидкости, как результат генетических, гормональных факторов и факторов окружающей среды [7]. В данном обзоре мы рассматриваем и обобщаем современные данные, касающиеся молекулярных изменений в эндометрии женщин с генитальным эндометриозом.

Предполагают, что эндометриоз связан с аномальной иммунной системой в эутопическом эндометрии. Таким образом, имеет место патологическое изменение функции иммунной системы не только в эндометриоидных очагах, но и в пределах эутопического эндометрия женщин с эндометриозом, что выражается в изменении жизнеспособности и функции эутопического эндометрия [17]. В результате исследования иммунного ответа эутопического эндометрия женщин с эндометриозом было выявлено, что пациенток с эндометриозом отличает от женщин, не страдающих данным заболеванием, распределение макрофагов в эутопическом эндометрии [17].

Значительную роль в развитии эндометриоза, как полагают, играют и воспалительные изменения в эндометрии. Хронический эндометрит – это постоянное воспаление слизистой оболочки тела матки с поражением как функционального, так и базального слоя. Известно, что для диагностики хронического эндометрита необходимо наличие плазматических клеток в строме эндометрия [17]. Кроме того, при хроническом эндометрите имеют место следующие морфологические признаки: лимфоидные инфильтраты, фиброз стромы, склеротические изменения спиральных артерий. В эндометрии снижается количество рецепторов к половым гормонам, результатом чего становится неполноценность превращений слизистой оболочки матки в течение менструального цикла. Клиническое течение хронического эндометрита латентное. Недавние исследования показали, что хронический эндометрит связан с бесплодием и привычным невынашиванием беременности [18]. Он был выявлен у 12–46% бесплодных женщин, у 30% женщин с повторными неудачными имплантациями в программах ЭКО, у 28% женщин при бесплодии неясного генеза и у 12% – при необъясненных повторяющихся самопроизвольных абортах [18].

При сопоставлении заболеваемости хроническим эндометритом пациенток с эндометриозом и без него было выявлено существенное различие: воспалением слизистой оболочки тела матки страдали 52,94% пациенток с эндометриозом и всего 27,02% – без эндометриоза [17]. Хронический эндометрит был найден в 40,0% при первой стадии эндометриоза, в 50,0% – при второй стадии, в 70,0% – при третьей и в 46,7% – при четвертой. Не было выявлено значительной разницы между ранними стадиями (первой и второй) и поздними стадиями (третьей и четвертой) [17].

По данным других исследований, в эутопическом эндометрии от женщин с эндометриозом приблизительно в 19,9% (35 из 176) наблюдался полип эндометрия, включая 32 случая полипа эндометрия и 3 случая сочетания атипической гиперплазии эндометрия с полипом эндометрия; в 4,0% (7 из 176) случаев у пациенток с эндометриозом диагностирована атипическая гиперплазия эндометрия. Уровень патологических изменений в эутопическом эндометрии составил 22,2% (39 из 176) [19]. Среди пациентов с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, уровень патологических изменений в эутопическом эндометрии составил 35,9%, что было значительно выше по сравнению с женщинами с сохранной репродуктивной функцией (16,3%) [19].

Кроме того, у пациенток с эндометриозом в эутопическим эндометрии изменена генная экспрессия и секреция протеинов. Исследование экспрессии генов выявило ряд кандидатных генов, которые различно экспрессированы при эндометриозе. Исследование генетических полиморфизмов, ассоциированных с предрасположенностью к развитию эндометриоза, сфокусировано на генах, вовлеченных в процессы адгезии, миграции и инвазии, воспаления, в регуляцию, биосинтез и детоксикацию стероидных гормонов, сосудистую функцию и ремоделирование ткани [2, 5–7].

Факторы адгезии

Эндометриальные клетки, которые при ретроградной менструации попадают в брюшную полость, могут непрерывно экспрессировать молекулы, в частности ламинины, участвующие в инвазии и миграции, приводя к развитию эндометриоза. Ламинин также способствует адгезии и миграции моноцитов, которые могут приводить к изменению функционирования иммунной системы у пациентов с эндометриозом. Ламинины – семейство крупных адгезивных гликопротеинов, они являются ключевыми компонентами базальных мембран и выполняют множество функций. Выявлено 3-кратное увеличение уровня mRNA LAMC2 в эутопическом и эктопическом эндометрии женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами без этого заболевания. Схожие данные получены при иммуногистохимическом исследовании экспрессии гамма 2 цепи ламинина эутопического эндометрия женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами без этого заболевания [20].

Кроме того, экспрессия mRNA LAMC1 была уменьшена в эндометрии от пациентов с эндометриозом по сравнению с эндометрием пациенток из группы контроля в пролиферативную фазу [21]. Это может способствовать адгезии менструального эндометрия к брюшине в течение пролиферативной фазы цикла [21, 22].

ApoE был идентифицированный как маркер клеточного выживания и пролиферации, которые являются важными для выживаемости очагов эндометриоза. JAM-1 относится к семейству адгезивных молекул. Экспрессия генов ApoE и JAM-1 была уменьшена на протяжении всего менструального цикла в эндометрии женщин с эндометриозом по сравнению с эндометрием пациенток из группы контроля [21, 22]. Экспрессия белка ITGB2 также различалась в эпителиальных клетках эндометрия здоровых женщин и больных эндометриозом в секреторную фазу.

Факторы инвазии

Инвазия в ткань происходит под действием матриксных металлопротеиназ (MMP) с последующей пролиферацией клеток и образованием эндометриоидных гетеротопий, под действием факторов роста и стероидных гормонов. Уровень экспрессии МMP-1, MMP-2 и MMP-9 в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом был значительно выше по сравнению с женщинами без этого заболевания [23–25].

Факторы ангиогенеза

Известно, что эндометриальные фрагменты, попадающие в брюшную полость при ретроградной менструации первоначально не имеют собственного кровоснабжения. Развитие очагов эндометриоза зависит от гипоксия-индуцированной регуляции проангиогенных факторов роста, и последующее формирование новых микроваскулярных участков ведет к быстрой васкуляризации. Это необходимое требование для длительного выживания и роста фрагментов эндометрия в эктопических очагах. При эндометриозе экспрессия белков сосудистоэндотелиального фактора роста (VEGF)-A, VEGF-B и VEGF-C в эутопическом и эктопическом эндометрии была увеличены по сравнению с эндометрием от женщин без эндометриоза. Также было выявлено, что mRNA VEGF-A в эктопическом эндометрии и mRNA VEGF-C в эктопическом и эутопическом эндометрии были значительно увеличены при сравнении с эндометрием от здоровых женщин из группы контроля. В других исследованиях также было выявлено изменение экспрессии VEGF-C и VEGF-D в эндометрии от женщин с эндометриозом [26–28]. Однако существует множество исследований, в которых связи между экспрессией VEGF и эндометриозом обнаружено не было [25, 29, 30]. Среди изученных 84 генов, связанных с ангиогенезом, уровень экспрессии был значительно выше у AKT1(RAC-alpha serine/threonine-protein kinase, Protein kinase B alpha), TYMP (Thymidine Phosphorylase – тимидинфосфорилаза), JAG1 (Jagged1), LAMA5 и TIMP1 в эутопическом эндометрии от женщин с эндометриозом в сравнении с пациентами без эндометриоза. Белковая экспрессия была значительно выражена только для AKT1. Изменения в экспрессии отобранных генов могли быть связаны с ранним дефектом в физиологической деятельности пролиферативного эндометрия и, в конечном счете, могли привести к его чрезмерно быстрому росту вне полости матки [30].

Факторы морфогенеза и дифференцировки тканей эмбриона, влияющие на рецептивность эндометрия

Гены гомеобокса HOXA10 и HOXA11 являются регуляторами морфогенеза и дифференцировки тканей эмбриона, влияют на рост и дифференцировку эндометриальных клеток, рецептивность, децидуализацию и восприимчивость к эмбриональной имплантации [24]. Ген HOXA10, как известно, играет важную роль в развитии эндометриоза и связанного с ним бесплодия, влияя на рецептивность эндометрия. Определена значительно более низкая экспрессия HOXA-10 и HOXA-11 у женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами без эндометриоза [24, 31]. Авторы предполагают, что отклонение в экспрессии HOXA-10 и HOXA-11 генов оказывает негативное влияние на реконструкцию и рецептивность эндометрия [24]. Более низкая экспрессия гена HOXA10 в эутопической и эктопической эндометриальной ткани от женщин с эндометриозом может быть связана с патогенезом эндометриоза и бесплодием, ассоциированным с эндометриозом [24].

Факторы онкогенеза

В настоящее время накоплены данные о том, что эндометриоз, который рассматривается как доброкачественное заболевание, связан с возрастанием риска злокачественной трансформации приблизительно у 1,0% всех пораженных женщин. Так, взаимосвязь между эндометриозом и раком яичников подтверждается эпидемиологическими исследованиями и общими генетическими изменениями [32]. Ген RhoC участвует в процессах реорганизации цитоскелета и клеточной адгезии, а также играет определенную канцерогенную и метастатическую роль в некоторых злокачественных опухолях [33]. Увеличение экспрессии RhoC было обнаружено в эндометриоидных очагах и эутопическом эндометрии от женщин с генитальным эндометриозом, по сравнению с эндометрием от здоровых женщин во все фазы менструального цикла. Изменения экспрессии RhoC могут быть среди основных элементов, вовлеченных в происхождение и развитие эндометриоза [33].

Принимая во внимание вовлечение сложных клеточных и молекулярных механизмов в формирование и прогрессию эндометриоза, а также взаимосвязь эндометриоза с онкогенезом и метастазированием, была выдвинута гипотеза о возможной связи между функцией теломеразы и развитием/прогрессией эндометриоза [34]. Фермент теломераза восстанавливает теломеры и их синтез, что ведет к приобретению клеткой неограниченного потенциала деления, она активна в клетках, обладающих потенциалом к неограниченному делению. Теломеразная активность не обнаруживается в обычных соматических тканях. В нормальном организме теломераза образуется лишь в стволовых эмбриональных клетках – клетках-предшественниках сперматоцитов и ооцитов, обладающих неограниченным числом делений. Средняя экспрессии hTERT mRNA (теломераза) в эктопическом и эутопическом эндометрии от женщин с эндометриозом была значительно выше по сравнению с эутопическим эндометрием женщин без этого заболевания, что подтверждает связь между экспрессией теломеразы и развитием эндометриоза [34].

KAI-1 – трансмембранный белок, фактор супрессии метастазов. KAI-1 связывается с протеинами, играющими роль в миграции клеток, такими как молекулы клеточной адгезии, и подавляет их активность, уменьшая таким образом миграцию клеток. Экспрессия белка KAI-1 значительно снижена в эутопическом эндометрии от пациентов с эндометриозом по сравнению с женщинами без этого заболевания [35].

Регулятор апоптоза, Bcl-2, способствующий ингибированию апоптоза в эндометрии, значительно увеличен в эндометрии от женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами без этого заболевания [36].

Гормональные факторы

Значительную роль в патогенезе наружного генитального эндометриоза играют изменения в биосинтезе стероидных гормонов [2, 3, 5, 6]. Основными ферментами, участвующими в биосинтезе эстрогенов, являются ароматаза Р450 и 17-β гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD) 1, 2, 3, 5, 7 и 12-го типов, а также стероидная сульфатаза (STS), которая конвертирует сульфатированные эстрогены в биологически активные эстрогены [2, 3, 5–7].

Стероидогенный фактор 1 (SF-1) – это транскрипционный фактор, важный для активации стероидогенных генов для эстрогенового биосинтеза в эндометриоз-подобных стромальных клетках. Метилирование кодирующей последовательности экзон/интрон в гене SF-1 положительно регулирует его экспрессию при эндометриозе, тогда как его гипометиляция в нормальном эндометрии была связана со значительно более низким уровнем SF-1 [37–40].

Эстрогеновый метаболизм, включающий ароматазу и 17β-HSD 2-го типа (фермент, который инактивирует эстрадиол в эстрон), изменен в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом по сравнению с эутопическим эндометрием женщин без этого заболевания [7, 41]. Уровень экспрессии ферментов синтезирующих эстрадиол (мРНК ароматазы, мРНК 17β-HSD 1 типа) в нормальном эндометрии очень низкий [6, 42]. Транскрипты мРНК 17β-HSD 1-го типа в эндометрии здоровых женщин не были обнаружены. Это может быть объяснено тем, что транскрипты быстро разрушаются или синтезируются в небольшом количестве [42]. Отмечен значительно более низкий уровень 17β-HSD 2-го типа в эндометрии женщин с эндометриозом по сравнению с эндометрием фертильных женщин без этого заболевания, а также в очагах эндометриоза по сравнению с эутопическим эндометрием [43, 44] и в эндометрии женщин с другими доброкачественными эстроген-зависимыми заболеваниями в секреторную фазу цикла. Согласно данным S. Colette и состав., уровень mRNA 17β-HSD 2-го типа был выше в секреторной фазе менструального цикла в эндометрии женщин без эндометриоза, по сравнению с эутопическим эндометрием пациентов с эндометриозом, в то время как, mRNA 17β-HSD 1 типа была одинаково экспрессирована в различных исследованных тканях [45].

Простагландин Е синтаза (PTGES) – фермент, вовлеченный в синтез простагландина Е2, чрезмерно экспрессируется в эндометриоидных очагах [46]. Простагландин Е2 является потенциальным индуктором CYP19A1. Сообщается о чрезмерной экспрессии гена CYP19A1 в эндометриоидных очагах, а также о повышении в 34 раза экспрессии белка ароматазы Р450 в эндометриоидных очагах по сравнению с эндометрием здоровых женщин. PTGS2 – изоформа простагландин эндопероксид синтазы 2 (также известная как циклооксигеназа) участвующая в ферментативной конвертации арахидоновой кислоты в простаноиды. Простаноиды обеспечивают важный гомеостатический контроль в нормальных тканях и регулируют воспаление [47]. Экспрессия PTGS2 значительно увеличена в эутопическом и эктопическом эндометрии, по сравнению со здоровой тканью (9,6 и 6,3-кратное увеличение соответственно; р=0,001). Иммунореактивность PTGS2 постепенно увеличивалась от нормального эндометрия к эутопическому и эктопическому эндометрию (96,7±55,0, 128,3±66,1, и 226,7±62,6, соответственно, р<0,001). Экспрессия рецепторов простагландина Е2, 3 и 4 (PTGER2, PTGER3 и PTGER4) увеличивалась значительно и постепенно от нормального к эутопическому и эктопическому эндометрию, тогда как экспрессия рецептора простагландина Е1 (PTGER1) осталась неизменной [48]. Простагландиновый путь сильно дисрегулирован в эутопическом и эктопическом эндометрии от женщин с эндометриозом за счет увеличения экспрессии PTGS2 [48].

Изменение активности рецепторов эстрадиола (ERβ, ERα) и прогестерона, локальное снижение экспрессии фактора роста и цитокинов вызывает пролиферацию клеток эндометрия, перитонеальную адгезию и воспаление очагов эндометриоза [49]. Увеличение экспрессии изоформ А и В прогестеронового рецептора (PR-A, PR-B) было выявлено в течение пролиферативной и ранней секреторной фазы в эутопическом эндометрии от женщин с эндометриозом, по сравнению с эндометрием от женщин без этого заболевания [3, 5, 6, 49]. Увеличенная экспрессия белков ERβ, ERα, TrkB (тирозинкиназный рецептор B) и SGPL1 (сфингозин-1-фосфатная лиаза 1) была определена в пролиферативную фазу в эутопическом эндометрии от женщин с эндометриозом яичников. Экспрессия белков TrkB, BDNF (brain-derived neurotrophic factor) и SGPL1 в эндометрии от здоровых женщин не наблюдалась вообще [46].

Было показано участие суперсемейства трансформирующего фактора роста b (TGF-b) в клеточной пролиферации, иммунной функции и апоптозе при эндометриозе [50]. Антимюллеров гормон (AMH) является членом суперсемейства TGF-β, играя значительную роль в половой дифференцировке. Экспрессия AMH и AMHRII mRNA была значительно выше в эндометрии пациентов с эндометриозом, по сравнению с эндометрием женщин из контрольной группы, не показывая существенных изменений в течение менструального цикла [50].

Заключение

В данном обзоре мы привели современные данные, касающиеся отличий клеток здорового эндометрия, эндометрия женщин с эндометриозом и эндометриоидных гетеротопий, которые включают в себя изменения в экспрессии факторов адгезии, инвазии, ангиогенеза, морфогенеза, рецептивности, онкогенеза, а также гормональных и иммунных факторов. Полученные данные способствуют расширению знаний о патогенезе эндометриоза, выявлению возможных терапевтических мишеней, а также повышению эффективности методов ранней диагностики и прогнозирования течения генитального эндометриоза.

Supplementary Materials

  1. Table. The theories in the pathogenesis of endometriosis

References

1. Adamyan L.V., Spitsyn V.A. Andreeva E.N. Genetic aspects of gynecological diseases. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. 215p. (in Russian)

2. Adamyan L.V., Aznaurova Ya.B. Molecular aspects of the pathogenesis of endometriosis. Problemy reproduktsii. 2015; 21(2): 67-77. (in Russian)

3. Kondratovich L.M., Kozachenko A.V., Kogan E.A., Faizullina N.M., Adamyan L.V. The clinical and morphological features of an adhesive process in patients with uterine myoma. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2014; (8): 71-5. (in Russian)

4. Burlev V.A., Pavlovich S.V., Ilyasova N.A. Apoptosis and proliferative activity in the endometrium in peritoneal endometriosis. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny. 2006; 141(2): 165-8. (in Russian)

5. Zayratyants O.V., Adamyan L.V., Andreeva E.N., Maksimova Yu.V., Murdalova Z.H., Opalenov K.V., Movtaeva H.R., Sonova M.M. Molecular-biological features of ectopic and eutopic endometrium in genital endometriosis. Arkhiv patologii. 2010; 72(5): 6-12. (in Russian)

6. Zayratyants O.V., Adamyan L.V., Somova M.M., Borzenkova I.P., Opalenov K.V., Barsanova T.G., Movtaeva X.R. The expression of aromatase cytochrome P-450 in ectopic and eutopic endometrium of endometriosis. Arkhiv patologii. 2008; 70(5): 16-20. (in Russian)

7. Sourial S., Tempest N., Hapangama D.K. Theories on the pathogenesis of endometriosis. Int. J. Reprod. Med. 2014; 2014: 179515. doi: 10.1155/2014/179515.

8. Burney R.O., Giudice L.C. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil. Steril. 2012; 98(3): 511-9. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.06.029.

9. Augoulea A., Alexandrou A., Creatsa M., Vrachnis N., Lambrinoudaki I. Pathogenesis of endometriosis: the role of genetics, inflammation and oxidative stress. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 286(1): 99-103. doi: 10.1007/s00404-012-2357-8.

10. Osuga Y., Koga K., Hirota Y., Hirata T., Yoshino O., Taketani Y. Lymphocytes in endometriosis. Am. J. Reprod. Immunol. 2011; 65(1): 1-10. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00887.x.

11. Laschke M.W., Giebels C., Menger M.D. Vasculogenesis: a new piece of the endometriosis puzzle. Hum. Reprod. Update. 2011; 17(5): 628-36. doi: 10.1093/humupd/dmr023.

12. Taniguchi F., Kaponis A., Izawa M., Kiyama T., Deura I., Ito M. et al. Apoptosis and endometriosis. Front. Biosci. (Elite Ed). 2011; 3: 648-62.

13. Albertsen H.M., Chettier R., Farrington P., Ward K. Genome-wide association study link novel loci to endometriosis. PLoS One. 2013; 8(3): e58257. doi: 10.1371/journal.pone.0058257.

14. Khan M.A., Sengupta J., Mittal S., Ghosh D. Genome-wide expressions in autologous eutopic and ectopic endometrium of fertile women with endometriosis. Reprod. Biol. Endocrinol. 2012; 10: 84. doi: 10.1186/1477-7827-10-84.

15. Maruyama T., Yoshimura Y. Stem cell theory for the pathogenesis of endometriosis. Front. Biosci. (Elite Ed). 2012; 4: 2854-63.

16. Nasu K., Yuge A., Tsuno A., Nishida M., Narahara H. Involvement of resistance to apoptosis in the pathogenesis of endometriosis. Histol. Histopathol. 2009; 24(9): 1181-92.

17. Takebayashi A., Kimura F., Kishi Y., Ishida M., Takahashi A., Yamanaka A. et al. The association between endometriosis and chronic endometritis. PLoS One. 2014; 9(2): e88354. doi: 10.1371/journal.pone.0088354. eCollection 2014.

18. Johnston-MacAnanny E.B., Hartnett J., Engmann L.L., Nulsen J.C., Sanders M.M., Benadiva C.A. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2010; 93(2): 437-41. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.131.

19. Tong J.L., Lang J.H., Zhu L., Feng R.E., Cui Q.C. Study on pathological characteristics of eutopic endometrium in endometriosis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2012; 47(11): 829-32.

20. Locci R., Nisolle M., Angioni S., Foidart J.M., Munaut C. Expression of the gamma 2 chain of laminin-332 in eutopic and ectopic endometrium of patients with endometriosis. Reprod. Biol. Endocrinol. 2013; 11: 94. doi: 10.1186/1477-7827-11-94.

21. Sundqvist J., Andersson K.L., Scarselli G., Gemzell-Danielsson K., Lalitkumar P.G. Expression of adhesion, attachment and invasion markers in eutopic and ectopic endometrium: a link to the aetiology of endometriosis. Hum. Reprod. 2012; 27(9): 2737-46. doi: 10.1093/humrep/des220.

22. Li X., Zhang Y., Zhao L., Wang L., Wu Z., Mei Q. et al. Whole-exome sequencing of endometriosis identifies frequent alterations in genes involved in cell adhesion and chromatin-remodeling complexes. Hum. Mol. Genet. 2014; 23(22): 6008-21. doi: 10.1093/hmg/ddu330.

23. Huang Y., Shen L., Cai A., Xiao J. Effect of warming Yang and removing blood stasis method on matrix metalloproteinases / tissue inhibitor metalloproteinases levels secreted by cultured endometrial cells from patients with endometriosis. J. Tradit. Chin. Med. 2015; 35(5): 571-6.

24. Jana S.K., Banerjee P., Mukherjee R., Chakravarty B., Chaudhury K. HOXA-11 mediated dysregulation of matrix remodeling during implantation window in women with endometriosis. J. Assist. Reprod. Genet. 2013; 30(11): 1505-12. doi: 10.1007/s10815-013-0088-9.

25. Trovó de Marqui A.B. Genetic polymorphisms and endometriosis: contribution of genes that regulate vascular function and tissue remodeling. Rev. Assoc. Med. Bras. 2012; 58(5): 620-32.

26. Xu H., Zhang T., Man G.C., May K.E., Becker C.M., Davis T.N. et al. Vascular endothelial growth factor C is increased in endometrium and promotes endothelial functions, vascular permeability and angiogenesis and growth of endometriosis. Angiogenesis. 2013; 16(3): 541-51. doi: 10.1007/s10456-013-9333-1.

27. Hey-Cunningham A.J., Markham R., Fraser I.S., Berbic M. Dysregulation of vascular endothelial growth factors and their neuropilin receptors in the eutopic endometrium of women with endometriosis. Reprod. Sci. 2013; 20(11): 1382-9. doi: 10.1177/1933719113485299.

28. Cho S., Choi Y.S., Jeon Y.E., Im K.J., Choi Y.M., Yim S.Y. et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptor-1 in endometriosis. Microvasc. Res. 2012; 83(2): 237-42. doi: 10.1016/j.mvr.2011.12.004.

29. Saliminejad K., Memariani T., Ardekani A.M., Kamali K., Edalatkhah H., Pahlevanzadeh Z., Khorram Khorshid H.R. Association study of the TNF-α -1031T/C and VEGF +450G/C polymorphisms with susceptibility to endometriosis. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29(11): 974-7. doi: 10.3109/09513590.2013.824956.

30. Laudanski P., Charkiewicz R., Kuzmicki M., Szamatowicz J., Świątecka J., Mroczko B., Niklinski J. Profiling of selected angiogenesis-related genes in proliferative eutopic endometrium of women with endometriosis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 172: 85-92. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.10.007.

31. Deng K.X., Liu X.C., Zheng Y.H., Hu L.Q., Luo R.H., Qiang R. Expression and significance of HOXA10 gene in the eutopic and ectopic endometrium of endometriosis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2011; 46(11): 813-6.

32. Forte A., Cipollaro M., Galderisi U. Genetic, epigenetic and stem cell alterations in endometriosis: new insights and potential therapeutic perspectives. Clin. Sci. (London). 2014; 126(2): 123-38. doi: 10.1042/CS20130099.

33. Meola J., Dentillo D.B., Rosa e Silva J.C., Hidalgo Gdos S., Paz C.C., Ferriani R.A. RHOC: a key gene for endometriosis. Reprod. Sci. 2013; 20(8): 998-1002. doi: 10.1177/1933719112472743.

34. Mafra F.A., Christofolini D.M., Cavalcanti V., Vilarino F.L., André G.M., Kato P. et al. Aberrant telomerase expression in the endometrium of infertile women with deep endometriosis. Arch. Med. Res. 2014; 45(1): 31-5. doi: 10.1016/j.arcmed.2013.12.002.

35. Timologou A., Zafrakas M., Grimbizis G., Miliaras D., Kotronis K., Stamatopoulos P., Tarlatzis B.C. Immunohistochemical expression pattern of metastasis suppressors KAI1 and KISS1 in endometriosis and normal endometrium. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016; 199: 110-5. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.02.004.

36. Harada T., Taniguchi F., Izawa M., Ohama Y., Takenaka Y., Tagashira Y. et al. Apoptosis and endometriosis. Front. Biosci. 2007; 12: 3140-51.

37. Xue Q., Zhou Y.F., Zhu S.N., Bulun S.E. Hypermethylation of the CpG island spanning from exon II to intron III is associated with steroidogenic factor 1 expression in stromal cells of endometriosis. Reprod. Sci. 2011; 18(11): 1080-4. doi: 10.1177/1933719111404614.

38. Xue Q., Xu Y., Yang H., Zhang L., Shang J., Zeng C. et al. Methylation of a novel CpG island of intron 1 is associated with steroidogenic factor 1 expression in endometriotic stromal cells. Reprod. Sci. 2014; 21(3): 395-400. doi: 10.1177/1933719113497283.

39. Xue Q., Bai L., Li T., Dong Y., Zhang Y., Zhou Y.F. Expression of steroidogenic factor 1 in ovarian endometriosis and adenomyosis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2011; 46(11): 831-3.

40. Noël J.C., Borghese B., Vaiman D., Fayt I., Anaf V., Chapron C. Steroidogenic factor-1 expression in ovarian endometriosis. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2010; 18(3): 258-61. doi: 10.1097/PAI.0b013e3181c06948.

41. Kitawaki J., Kado N., Ishihara H., Koshiba H., Kitaoka Y., Honjo H. Endometriosis: the pathophysiology as an estrogen dependent disease. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2002; 83: 149-55.

42. Dassen H., Punyadeera C., Kamps R., Delvoux B., Van Langendonckt A., Donnez J. et al. Estrogen metabolizing enzymes in endometrium and endometriosis. Hum. Reprod. 2007; 22(12): 3148-58.

43. Margarit L., Taylor A., Roberts M.H., Hopkins L., Davies C., Brenton A.G. et al. MUC1 as a discriminator between endometrium from fertile and infertile patients with PCOS and endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95(12): 5320-9. doi: 10.1210/jc.2010-0603.

44. Jones C.J., Nardo L.G., Litta P., Fazleabas A.T. Peritoneal ectopic lesions from women with endometriosis show abnormalities in progesterone-dependent glycan expression. Fertil. Steril. 2009; 91(4, Suppl.): 1608-10. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.11.032.

45. Colette S., Defrère S., Van Kerk O., Van Langendonckt A., Dolmans M.M., Donnez J. Differential expression of steroidogenic enzymes according to endometriosis type. Fertil. Steril. 2013; 100(6): 1642-9. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.08.003.

46. Yu X., Ren H., Liu T., Yong M., Zhong H. Expression and significance of ERβ and TrkB in endometriosis. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2016; 43(1): 75-81.

47. Chishima F., Hayakawa S., Yamamoto T., Sugitani M., Karasaki-Suzuki M., Sugita K., Nemoto N. Expression of inducible microsomal prostaglandin E synthase in local lesions of endometriosis patients. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 57(3): 218-26.

48. Santulli P., Borghese B., Noël J.C., Fayt I., Anaf V., de Ziegler D. et al. Hormonal therapy deregulates prostaglandin-endoperoxidase synthase 2 (PTGS2) expression in endometriotic tissues. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(3): 881-90. doi: 10.1210/jc.2013-2950.

49. Wölfler M.M., Küppers M., Rath W., Buck V.U., Meinhold-Heerlein I., Classen-Linke I. Altered expression of progesterone receptor isoforms A and B in human eutopic endometrium in endometriosis patients. Ann. Anat. 2016; 206: 1-6. doi: 10.1016/j.aanat.2016.03.004.

50. Carrarelli P., Rocha A.L., Belmonte G., Zupi E., Abrão M.S., Arcuri F. et al. Increased expression of antimüllerian hormone and its receptor in endometriosis. Fertil Steril. 2014; 101(5): 1353-8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.01.052.

Received 26.08.2016

Accepted 02.09.2016

About the Authors

Ekaterina Yuryevna Tikhonchuk, PhD student, Department of Surgical Gynecology, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 119997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954387783. E-mail: best-kauty@mail.ru
Alexandra Vyacheslavovna Asaturova, PhD, senior scientific researcher of pathology department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 119997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382311. E-mail: a_asaturova@oparina4.ru
Leila Vladimirovna Adamyan, MD, professor, academician of RAS; deputy director on science, head of department of operative gynecology, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology; head of department of reproductive medicine and surgery, faculty of postgraduate education, Moscow State University of Medicine and Dentistry. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954387783. E-mail: l_adamyan@oparina4.ru

For citations: Tikhonchuk E.Yu., Asaturova A.V., Adamyan L.V. Endometrial molecular biological changes in women with external genital endometriosis. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (11): 42-8. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.11.42-8

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.