Эндометриоз – это эстрогензависимое, хроническое заболевание, встречающееся, по разным данным, у 10,8–18,6% женщин репродуктивного возраста. Однако необходимо отметить, что распространенность заболевания среди женщин, страдающих бесплодием, достигает 20–50%, а также более 70% среди женщин с синдромом хронической тазовой боли [1, 2]. Установить истинную распространенность не представляется возможным, поскольку данные широко варьируются в зависимости от выборки населения и диагностических подходов [3]. Хотя в редких случаях эндометриоз и может протекать бессимптомно, но хроническая тазовая боль, дисменорея, диспареуния, дисхезия и бесплодие являются ключевыми симптомами заболевания и серьезно влияют на качество жизни пациенток [1–5]. Кроме того, примерно 60–70% женщин с эндометриозом страдают различными формами сексуальной дисфункции, последствия которых несут в себе ощутимое снижение качества жизни, депрессию или тревожность [5].
Несмотря на то что эндометриоз продолжает оставаться одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний, в научном мире сохраняются масштабные дискуссии относительно его диагностики и лечения. Эндометриоидные гетеротопии создают условия для персистенции хронического воспаления со свойственным ему повышением уровней цитокинов и простагландинов [6, 7]. Очаги эндометриоза также способны к инвазии и раздражению нервных волокон тазового дна, приводя к миофасциальной дисфункции и формированию замкнутого круга хронического тазового болевого синдрома центрального генеза [7–9]. Сложная природа синдрома хронической тазовой боли [10–13] – центральная сенситизация, способная приводить к симптомам даже в отсутствие тяжелых форм заболевания [14], помогает объяснить, почему степень эндометриотического поражения плохо коррелирует с выраженностью боли в большинстве исследований [15].
Комбинирование медикаментозных методов до и/или после операции является одним из наиболее распространенных подходов к лечению эндометриоза [2]. Рекомендованная руководствами и протоколами медикаментозная терапия боли, ассоциированной с эндометриозом, включает комбинированные оральные контрацептивы (КОК) (комбинации эстрогенов-прогестинов), монотерапию прогестинами, даназол, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), нестероидные противовоспалительные средства и ингибиторы ароматазы [6, 8, 16, 17]. КОК уникальны тем, что, кроме контрацептивной цели, их часто назначают в качестве эмпирического лечения при подозрении на эндометриоз, в то время как для назначения других линий терапии необходим установленный диагноз, выявленный во время лапароскопии с последующим гистологическим подтверждением. Однако на сегодняшний день рандомизированных контролируемых исследований высокой степени доказательности в поддержку применения КОК проведено достаточно мало [8, 16]. Кроме того, различные опасения по поводу потенциального стимулирующего влияния эстрогена в составе КОК на эндометриоз и негативного – на фертильность в долгосрочной перспективе, а также риск тромбоэмболии в определенных группах населения привели к некоторым разногласиям по поводу того, следует ли рассматривать эти препараты как средства первой линии терапии [13, 18].
Результаты исследования Chapron et al. (2011) на базе одной из университетских клиник Франции привели к репрессиям их использования в разных странах мира [18]. Авторы изучали взаимосвязь между использованием пациентками КОК в прошлом с возникновением тяжелых форм эндометриоза, ими были сделаны следующие выводы: во-первых, для женщин, использовавших КОК в прошлом, была характерна более высокая распространенность эндометриоза – практически в 3 раза (отношение шансов (ОШ) 2,79; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,74–5,12), а во-вторых, установлена связь между использованием КОК с целью коррекции тяжелой первичной дисменореи (ОШ 5,6; 95% ДИ 3,1–9,8) и реализацией глубоких инфильтративных форм эндометриоидной болезни (ОШ 16,2; 95% ДИ 7,8–35,3) [18]. Однако в представленном исследовании нет никакой информации о составе использованных КОК и режимах их дозирования. В то время как поколение и фармакодинамика гестагена в составе КОК также имеют принципиальное значение. Впоследствии подробный анализ этого исследования выявил грубые ошибки в дизайне, так как изначально среди женщин, принимающих КОК для купирования болевой симптоматики в области малого таза, уже был верифицирован эндометриоз, в особенности его инфильтративные формы, и они имели явные показания к хирургическому лечению и были прооперированы [18]. Таким образом, результаты подобных исследований не следует ложно интерпретировать в пользу причинно-следственной связи между приемом КОК в анамнезе и развитием или прогрессированием эндометриоза [13, 18], так как они не могут служить основанием для формирования противопоказаний для использования этой группы препаратов с целью надежной контрацепции.
Еще в 2016 г. КОК не были представлены в качестве эмпирической терапии и профилактики в клинических рекомендациях Минздрава РФ по лечению и диагностике эндометриоза, однако множество проведенных исследований наверняка позволило включить оральные контрацептивы в обновленные рекомендации 2020 г.: «рекомендовано применение КОК у пациенток с эндометриозом для контрацепции, в качестве эмпирической терапии и профилактики рецидивов заболевания после хирургического лечения – с уровнем убедительности рекомендаций С, достоверности доказательств – 5» [17]. Руководство ESHRE относит назначение КОК для уменьшения диспареунии, дисменореи и неменструальных болей к классу B. С другой стороны, для постоянного применения КОК у женщин, страдающих от боли, связанной с эндометриозом, были получены доказательства класса С [19]. Преимущества использования КОК для лечения эндометриоза включают хорошую переносимость, а также низкую стоимость и надежный контрацептивный эффект. КОК снижают объем менструальных выделений, вызывают децидуализацию эндометриотических гетеротопий и снижают их клеточную пролиферацию [20]. Происходит подавление функции яичников, а также метаболизма арахидоновой кислоты в простагландины, что приводит к уменьшению выраженности тазовой боли и дисменореи. Перечисленные выше эффекты детерминированы прогестагенным компонентом КОК, однако более интересна и противоречива роль этинилэстрадиола в их составе в терапии эндометриоза.
В настоящем обзоре будут рассмотрены новые данные относительно фармакодинамики КОК, а также результаты проспективных клинических исследований (сравнительных и несравнительных) эффективности КОК в терапии эндометриоза.
Особенности фармакодинамики этинилэстрадиола в составе комбинированных оральных контрацептивов в терапии эндометриоза
Морфофункциональные характеристики эутопического эндометрия значительно отличаются от эктопического эндометрия. Общеизвестен факт, что апоптоз является ключевым фактором в динамике физиологического эндометриального клеточного цикла и влияет на процесс циклической десквамации эндометрия во время менструации [21]. В эктопическом эндометрии по сравнению с эутопическим эндометрием здоровых женщин обнаружены повышенная пролиферация и снижение апоптоза, а также изменения активности ферментов и уровня рецепторов стероидных гормонов [22, 23]. Снижение апоптоза эктопического эндометрия можно объяснить резистентностью к прогестерону, которая снижает способность эндометрия подвергаться циклическим изменениям [21]. Это нарушение вызвано повышением регуляции антиапоптотических факторов и снижением регуляции проапоптотических факторов и является одним из ключевых звеньев патогенеза распространения и персистенции эктопической эндометриоидной ткани [24]. Более того, резистентность к прогестерону обусловлена снижением экспрессии рецептора прогестерона В, который подавляет циклические изменения и снижает апоптоз в эктопическом эндометрии [25, 26]. Bono et al. культивировали иммортализованные эпителиальные клеточные линии и оценивали эффект прогестинов отдельно или в комбинации с этинилэстрадиолом. Их результаты показали, что этинилэстрадиол усиливает действие прогестинов на подавление роста эпителиальных клеток через эстрогеновый рецептор α и путем стимулирования экспрессии рецептора прогестерона B [27], чем может быть обусловлена высокая эффективность КОК в терапии эндометриоза в клинической практике.
Параллельно с вышеописанным было продемонстрировано, что КОК блокируют выработку эндогенного Е2 яичниками и овуляцию и создают гормональную среду с преобладанием эффекта прогестинов, что снижает местный ответ рецептора Е, способствующего пролиферации эндометриотических поражений [28, 29]. Было показано, что гормональная среда с преобладанием эффекта прогестинов снижает плотность нервных волокон и подавляет ангиогенез в эндометриотических поражениях [30, 31]. Эти исследования также подтверждают клинические доказательства пользы, наблюдаемой в испытаниях КОК для лечения боли, связанной с эндометриозом.
Результаты проспективных исследований
Накопленные на сегодняшний день данные демонстрируют, что терапия эндометриоза КОК, назначаемая циклически или непрерывно, приводит к клинически и статистически значимому снижению боли, связанной с эндометриозом, по сравнению с исходным уровнем. Неоднократно было продемонстрировано снижение выраженности дисменореи по 100-миллиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАШ) во множестве исследований [32–39]. В то же время КОК приводят к клинически значимому уменьшению выраженности хронической тазовой боли [34–37, 40] и диспареунии [34–36]. Лечение КОК также приводит к значительному улучшению качества жизни по сравнению с исходным уровнем в большинстве исследований, в которых оценивался этот показатель [34, 41–45]. Многие исследования также продемонстрировали, что КОК предотвращают и уменьшают частоту и тяжесть рецидивирующей дисменореи и рецидива эндометриоза после оперативного лечения [46–50]. Установлен факт, что непрерывное применение КОК после операции дает лучшие результаты в сравнении с циклическим [47, 50, 51].
Однако стоит отметить, что ассоциированное с лечением снижение параметров боли по шкале ВАШ по сравнению с исходным уровнем хотя и является информативным, может также вводить в заблуждение из-за эффекта плацебо, особенно в исследованиях небольшой продолжительности [52]. Интерпретация результатов исследований боли, связанной с эндометриозом, и их клиническое применение также затруднены многими сопутствующими состояниями, которые могут способствовать возникновению тазовой боли у женщин с эндометриозом [10], и тем, что различные типы эндометриотических поражений могут по-разному реагировать на лечение, что не учитывается в клинических испытаниях [53]. Кроме того, многие женщины без лапароскопических признаков эндометриоза имеют симптомы и реагируют на лечение так же, как и женщины с эндометриозом на ранних стадиях. Большинство рандомизированных клинических исследований, оценивающих эффективность КОК в терапии тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, неслепые, что также представляет собой потенциальный источник предвзятости. Кроме того, предвзятость отбора в этих исследованиях могла привести к включению в исследование участниц с более тяжелыми формами эндометриоза.
Таким образом, несмотря на широкое применение КОК и доказанную во множестве исследований высокую морфологическую и клиническую эффективность, для полной оценки роли КОК в лечении боли, связанной с эндометриозом, необходимы дальнейшие исследования.
Выбор прогестинового компонента
Поскольку именно прогестаген в составе КОК несет в себе ключевую терапевтическую функцию, необходимо подобрать тот идеальный вариант, который сможет обеспечить желаемые результаты с минимальными побочными эффектами. Диеногест, производное 19-нортестостерона, является самым современным прогестином, доступным и имеющим в качестве монотерапии показания для лечения эндометриоза согласно инструкции по применению. Согласно ряду доказательств, при длительном лечении диеногест значительно снижает выраженность болевой симптоматики, связанной с эндометриозом [54]. Как хирургически, так и клинически диагностированные пациентки описывали сопоставимое уменьшение боли в исследованиях [55]. Что касается влияния диеногеста на различные фенотипы эндометриоза, то он вызывает значительное уменьшение объема эндометриальных гетеротопий, в том числе при наличии эндометриоидных кист яичника, в то время как овариальный резерв, по-видимому, сохраняется [56]. Среди женщин с выявленными при УЗИ эндометриомами, наблюдавшихся в течение 12 месяцев, терапия диеногестом позволила уменьшить объем кист до 76% от исходного размера. Кроме того, наблюдалось уменьшение дисменореи на 74,05%, диспареунии – на 42,71% и хронической тазовой боли – на 48,91% [57].
Диеногест также эффективен в борьбе с болью, вызванной ректовагинальным эндометриозом [58], эндометриозом мочевого пузыря [59, 60] и глубокими инфильтративными формами [61]. В проспективном когортном исследовании, включавшем 30 женщин с сонографическим диагнозом инфильтративный эндометриоз (кишечник и задний свод влагалища), получавших диеногест в течение 12 месяцев, лечение показало высокий результат в аспектах контроля симптомов боли, связанных с эндометриозом (дисменорея, диспареуния, дисхезия), улучшения качества жизни даже в случае сохранения объема гетеротопий [62].
Пациентки, получавшие лечение диеногестом, также продемонстрировали улучшение сексуальных функций [58] и качества жизни [55, 62]. Терапия диеногестом статистически значимо снизила баллы по шкале Endometriosis Health Profle-30 (EHP-30) во всех оцениваемых областях, особенно был улучшен показатель «боль» – у 78,4% пациенток. В рамках 24-недельного рандомизированного контролируемого исследования пациенток с эндометриозом диеногест обеспечил значительно большее уменьшение тазовой боли, связанной с эндометриозом, чем плацебо, и сохранил или усилил эффективность после 28 недель лечения [63].
Диеногест также является эффективным средством в качестве послеоперационной терапии, так как его назначение позволяет уменьшить количество рецидивов, избежать повторных вмешательств и контролировать болевые симптомы. Диеногест так же эффективен и переносим, как агонист ГнРГ с add-back терапией, в течение 6 месяцев для профилактики рецидивов тазовой боли после лапароскопической операции по поводу эндометриоза [64]. В проспективном когортном исследовании женщин, перенесших операцию по поводу эндометриоза яичников и получавших послеоперационную терапию диеногестом в течение 24 месяцев, не было выявлено ни одного случая рецидива [65].
Суммируя приведенные выше данные, препаратом выбора в качестве терапии эндометриоза КОК можно рекомендовать сочетание 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста (например, «Силует»).
Заключение
Эндометриоз – это хроническое заболевание, требующее пожизненного лечения. На сегодняшний день множество фундаментальных исследований продемонстрировали явный эндокринный патогенез эндометриоза, поэтому гормональная терапия должна стать краеугольным камнем в его лечении как терапия первой линии до и после операции и для снижения риска рецидива. Современный подход к лечению эндометриоза требует подбора пожизненного индивидуального плана ведения с целью разработки терапии, которая может быть безопасно назначена даже без гистологического подтверждения заболевания. Медикаментозное гормональное лечение также должно быть первой линией терапии пациенток, у которых нет репродуктивных планов в ближайшие годы.
