Functional disorders of the liver in the first trimester of pregnancy

Kryshnia M.A., Mozgovaya E.V.

1) Multidisciplinary Medical Holding “SM-Clinic”, St. Petersburg, Russia; 2) D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, St. Petersburg, Russia; 3) St. Petersburg State University, St. Petersburg, Russia
Any abnormal liver function can simultaneously present with the onset of pregnancy. This may be a pre-existing chronic liver disease or liver dysfunction associated with pregnancy. Consultation for liver disease in pregnancy is a challenge for both the hepatologist and gynecologist, since the normal physiological changes during pregnancy can mimic chronic liver disease. Pregnancy-specific liver diseases are the main causes of abnormal tests of the hepatic panel. In this case, as much as 3% of all pregnant women in developed countries suffer from liver diseases to unrelated pregnancy. The main factors determining the prognosis of the course of pregnancy for the mother are the type of liver disease and the degree of synthetic, metabolic, and excretory liver dysfunctions. This paper deals with a systematic approach to diagnosing and treating pregnancy-specific liver diseases in the first trimester, which includes an understanding of normal outcomes during pregnancy, exclusion of liver diseases nonspecific to pregnancy, consideration of the early onset of blood biochemical changes, and use of clinical data for early diagnosis and timely treatment.
Conclusion: The studied data on the etiology and pathogenesis, diagnosis and principles of treatment of functional disorders of the liver in the first trimester of pregnancy can serve as a reason for further in-depth studies of hepatopathy in order to expand the understanding of the prevalence and etiopathogenesis, prediction and drug correction of this pathology for the prevention of maternal and perinatal morbidity.

Keywords

liver diseases
pregnancy
hyperemesis gravidarum
drug-induced hepatopathies
non-alcoholic fatty liver disease

В последние годы в мире, а также и в Российской Федерации ежегодно увеличивается средний возраст беременных, что приводит к увеличению роста заболеваемости со стороны многих органов и систем, в том числе и со стороны печени. Существует мало информации об эпидемиологии заболеваний печени у беременных, в том числе в нашей стране. Заболевания печени у беременных встречаются у 3% общего числа женщин с соматическими заболеваниями в развитых странах и могут привести к фатальным осложнениям как со стороны матери, так и со стороны ребенка. Заболевания гепатобилиарной системы, связанные с беременностью, в основном клинически манифестируют во второй половине беременности, наиболее опасными из них являются преэклампсия с печеночной дисфункцией (1,8%), эклампсия (0,6%), HELLP-синдром (0,24%), вирусная инфекция (0,19%) [1, 2].

Вместе с тем уже в I триместре у беременных могут наблюдаться функциональные расстройства печени, часто без клинических проявлений, которые в дальнейшем сказываются на течении беременности [3]. При этом даже умеренное увеличение уровней показателей функции печени на ранних сроках беременности или перед ее наступлением может быть взаимосвязано с развитием серьезных осложнений в III триместре [4, 5]. Поэтому необходимо своевременно и адекватно диагностировать и корригировать даже незначительные нарушения функции печени. В I триместре изменения в «печеночной панели» могут быть связаны преимущественно с рвотой беременных (РБ), лекарственными гепатопатиями и сопутствующей неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Кроме того, у беременных с функциональными расстройствами печени часто при ультразвуковой диагностике выявляется дискинезия желчевыводящих путей, которая может усугублять тяжесть вышеописанных состояний. Тщательная оценка жалоб и соматического анамнеза позволяет дифференцировать данные состояния. Так, при аномальных результатах биохимического анализа крови и отсутствии жалоб, но при наличии анамнестических данных о приеме беременной большого количества препаратов, необходимо задуматься о лекарственных гепатопатиях. При наличии у беременной дислипидемии и/или ожирения в совокупности с изменениями в печеночной панели высока вероятность неалкогольной жировой болезни печени. Сдвиги в биохимическом анализе крови на фоне жалоб на гиперсаливацию, тошноту и рвоту сигнализируют о тяжелом течении РБ [6].

Физиологические изменения во время беременности

Влияние беременности на функцию печени до сих пор до конца не изучено. В I триместре изменения в гепатобилиарной системе, как правило, имеют стертую клиническую и лабораторную картину. Очень часто изменения в биохимических показателях крови, входящих в состав «печеночной панели», оказываются случайной находкой при постановке женщины на учет по беременности. При этом до настоящего времени нет единого мнения, насколько данные показатели могут изменяться в диапазоне физиологических изменений, характерных для беременности. Так, в международных исследованиях считается, что на протяжении всей беременности печеночные ферменты должны быть в пределах лабораторных норм, а их повышенный уровень может свидетельствовать только о заболеваниях печени [7]. При этом ряд исследований, проведенных в Российской Федерации, определили следующие физиологические изменения, характерные для I триместра: повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) на 20% выше верхнего предела лабораторной нормы; отсутствие изменений активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) при сохранении коэффициента де Ритиса (АСТ/АЛТ) в рамках референтных значений. Концентрация материнской щелочной фосфатазы (ЩФ) увеличивается по мере ее производства плацентой и созревания костей плода, поэтому ее повышение характерно для II триместра; уровень желчных кислот при беременности не изменяется в течение всей беременности [8].

Изменения претерпевает и синтез липидов, что отражается в повышении уровней холестерина, фосфолипидов, триглицеридов в плазме [9]. Физиологические изменения в желчевыводящей системе выражаются в увеличении вязкости, сгущении желчи и снижении тонуса желчевыводящих путей из-за расслабляющего влияния прогестерона на гладкомышечные структуры; повышается проницаемость желчных капилляров, что суммарно может приводить к возникновению холестаза беременных, более характерного для II и III триместра беременности. Примечательно, что вышеописанные изменения, не диагностированные ранее, могут проявиться уже в I триместре беременности [10].

Кроме того, из-за повышенного уровня эстрогенов во время беременности физиологично могут появляться телеангиэктазии, паутинные ангиомы и пальмарная эритема, которые можно наблюдать и при хронических заболеваниях печени. Вследствие увеличения объема плазмы и гемодилюции во время беременности наблюдается умеренное снижение гематокрита и альбумина, часто наблюдаются анемия и гипоальбуминемия. Такие состояния требуют проведения дифференциальной диагностики [6, 11].

Все же, ориентируясь на выводы большинства международных исследований, следует считать, что уровни АЛТ, АСТ, общего билирубина и протромбиновое время при беременности не должны выходить за пределы референсных значений, при этом ЩФ и альфа-фетопротеин обычно повышаются [7, 8, 12].

Этиология повышения биохимических маркеров повреждения печени в I триместре (после исключения инфекционных и аутоиммунных причин) часто неясна. Однако известно, что повышение уровня АЛТ до беременности связано с 1,2-кратным увеличением риска развития преэклампсии [4, 5, 12]. Прегравидарные расстройства печеночной функции и физиологические гестационные изменения в гепатобилиарной системе могут быть взаимно отягощающими факторами и впоследствии приводить к развитию акушерских осложнений [2]. Поэтому важно тщательно и персонализированно подходить к анализу отклонений показателей «печеночной панели», учитывая жалобы и анамнез пациентки, данные осмотра и лабораторных исследований в каждом конкретном клиническом случае. При этом необходимо определить, связаны ли выявленные патологические изменения непосредственно с беременностью или они существовали ранее как хроническая патология печени и усугубились на фоне беременности [13].

К заболеваниям печени, не связанным с беременностью, относят: НАЖБП, хронические вирусные гепатиты, гемохроматоз, лекарственный гепатит, болезнь Вильсона–Коновалова, алкогольное поражение печени, аутоиммунный гепатит, цирроз печени, рак печени, трансплантацию печени и другие. Острые заболевания печени, в первую очередь острый вирусный гепатит, одинаково часто встречаются как у беременных, так и небеременных женщин [14]. Для исключения состояний, не связанных с беременностью, необходимо выполнить диагностику, которая должна быть такой же, как и у небеременной пациентки, и стандартно начинаться с анамнеза, общего осмотра. Также обязательно следует выяснить полный список приема беременной потенциально опасных лекарств и веществ, в зависимости от результатов анамнеза и физического обследования [15].

В нашей стране все беременные, состоящие на учете в женских консультациях, проходят обследование на гепатиты В и С, что ускоряет дифференциальную диагностику вирусных заболеваний гепатобилиарной системы [16]. При исключении вирусной этиологии изменения в биохимическом анализе крови являются показанием для визуализации паренхимы печени, билиарной системы и печеночной сосудистой сети. Ультразвуковое исследование (УЗИ) с допплерографией или без нее безопасно для матери и плода и рекомендуется в качестве метода визуализации первой линии для оценки аномальных печеночных тестов [17].

Таким образом, после получения отрицательных результатов на вирусные гепатиты, при аномальных печеночных тестах (в первую очередь повышенный уровень трансаминаз) рекомендовано УЗИ печени и желчного пузыря. В европейских и американских публикациях также предлагают определять антинуклеарные антитела, антитела против гладкой мускулатуры, общий сывороточный иммуноглобулин G, сывороточный ферритин, процент насыщения трансферрина, альфа-1-антитрипсина и церулоплазмина. Иммуноглобулины M и G гепатита Е рекомендуют определять в отдельных случаях, когда этиология гепатита остается неясной [1, 3]. Пациентам с подозрением на первичный склерозирующий холангит и первичный билиарный холангит следует исследовать антимитохондриальные антитела. После родов ряд женщин могут нуждаться в расширенном диагностическом поиске вплоть до биопсии печени [18].

После исключения вирусных и аутоиммунных заболеваний следует поставить вопрос о наличии функциональных расстройств в гепатобилиарной системе. Наиболее частыми причинами функциональных расстройств печени в I триместре являются РБ, лекарственная гепатопатия и НАЖБП как результат неуклонного роста ожирения в популяции.

Рвота беременных – специфичное заболевание для I триместра беременности

РБ – самое распространенное осложнение I триместра с симптомами, ослабевающими к 20 неделям беременности, но значительно ухудшающими качество жизни женщин и снижающими их работоспособность. При явно выраженных жалобах на рвоту, тошноту, гиперсаливацию затруднений с постановкой диагноза не возникает. Данное состояние встречается у 50–90% беременных, частота тяжелых форм не превышает 2–3%. Необходимость в госпитализации возникает в 14–19% наблюдений, в особенности при формировании неукротимой (чрезмерной) рвоты, которая проявляется примерно у 10% беременных с РБ [19]. Отличительными симптомами неукротимой РБ являются сильная тошнота и рвота, приводящие к обезвоживанию, кетоацидозу, потере 5% или более массы тела, дегидратации, нарушению электролитного баланса, дефициту питательных веществ [20]. РБ не является заболеванием печени, но около 50% случаев сопряжены с ее функциональными нарушениями, проявляющимися синдромом цитолиза. Биохимические изменения при РБ включают повышение уровней АСТ и АЛТ, которые, как правило, слабо повышены, но в ряде случаев могут повышаться до 1000 ед. Желтуха редко присутствует у пациенток с РБ, может наблюдаться только при формировании неукротимой РБ [21].

В настоящее время отсутствуют единые представления об этиологии и патогенезе РБ. Предполагается, что симптомы РБ обусловлены неадекватным взаимодействием ряда факторов: генетических, нейрорефлекторных, гормональных, плацентарных, биохимических, иммунологических, включая активацию провоспалительных цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли альфа [22]. Также развитие РБ связывают с наличием сопутствующих заболеваний (гипертиреоза, сахарного диабета, ожирения) и отягощающих факторов (голодания, изменения моторики желудочно-кишечного тракта, гормональных изменений). Кроме того, РБ связывают с наличием ассоциированных психических состояний, определенным личностным типом [23].

Современная литература указывает также на генетическую предрасположенность и наличие инфекции Helicobacter рylori (H. pylori) в патогенезе данного заболевания. Было высказано предположение, что H. pylori может усугублять гормонально-индуцированные изменения в нервном и электрическом функционировании желудка, увеличивая риск возникновения и более тяжелого течения РБ. Рекомендован скрининг на H. pylori для пациенток с РБ, особенно с длительными состояниями, которые рефрактерны к традиционному лечению, а также в случаях, которые распространяются на II триместр [24].

Функциональные расстройства печени встречаются у половины беременных с неукротимой РБ, и клинические проявления прямо коррелируют со степенью повышения активности АЛТ, которое может варьировать от незначительных значений до повышения в 20 раз. Неукротимая РБ, как правило, обратимое состояние, но может повторяться при последующих беременностях [25].

При РБ возможно возникновение следующих осложнений: транзиторного гипотиреоза, острого повреждения почек, дисфункции печени. В редких случаях могут наблюдаться пневмомедиастинум, разрыв пищевода и энцефалопатия Вернике. У новорожденного впоследствии повышается риск задержки развития. Страдает и психическое состояние женщин, чаще диагностируются депрессии, посттравматическое стрессовое расстройство, неврологические расстройства [25, 26].

Осложнения РБ обусловлены электролитным дисбалансом и обезвоживанием, приводящим к повреждению почек и кетонурии. Дефицит тиамина редко возникает при длительной рвоте и приводит к энцефалопатии Вернике, включающей неврологические симптомы, варьирующие от летаргии и спутанности сознания до гипорефлексии, атаксии и глазодвигательных симптомов, включая нистагм и офтальмоплегию. Смертность при РБ связана с энцефалопатией [26].

Результаты кокрейновского обзора 2014–2015 гг. (37 исследований, примерно 5500 беременных) показали ряд мероприятий по борьбе с тошнотой и рвотой во время беременности, при этом указали на ограниченность исследований в области медикаментозного лечения этих патологических состояний [27]. Также у беременных, перенесших ранний токсикоз, чаще выявляются поздние осложнения беременности, такие как преждевременные роды, преэклампсия и плацентарная недостаточность [28]. На сегодняшний день не существует стандартизированного алгоритма лечения тошноты и РБ. Терапия РБ является поддерживающей, фокусируясь на гидратации, пополнении электролитов и контроле симптомов. Рекомендуется применять инфузии физиологического и солевых растворов, но не использовать растворы, содержащие декстрозу, в связи с потенциальной опасностью дефицита тиамина [29].

Существуют различные рекомендации по противорвотной терапии, и кокрейновский метаанализ показал, что ни один противорвотный препарат не превосходит другие [30, 31]. Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) и Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) рекомендуют пиридоксин отдельно или в комбинации с доксиламином в качестве терапии первой линии [32, 33]. Однако королевский колледж акушеров и гинекологов (RCOG) не рекомендует использовать пиридоксин из-за отсутствия доказательств эффективности [34]. Кортикостероиды рекомендуется использовать только после неудачного стандартного лечения, хотя доказательства их эффективности противоречивы. Для предотвращения энцефалопатии Вернике требуется добавление тиамина, что рекомендовано AASLD, RCOG, ACOG и EASL [30–33]. Продолжающаяся рвота, несмотря на медикаментозную терапию, должна побудить к рассмотрению энтерального или парентерального питания. Нет установленных критериев для начала их назначений. Однако энтеральное питание с помощью назогастральных, назодуоденальных или назоеюнальных трубок считается безопаснее, чем парентеральное. Полное парентеральное питание должно применяться только при неэффективности всех вышеперечисленных средств [31–33].

Из нетрадиционных средств лечения РБ больше всего данных о позитивном эффекте применения корня имбиря. В систематическом обзоре и метаанализе 2014 г. (1278 беременных женщин) выявлено, что имбирь уменьшал тошноту по сравнению с плацебо, но не уменьшал рвоту [34]. Среди прочих методов лечения тошноты применимы методики точечного массажа, иглоукалывание, не дающие побочных эффектов, но по эффективности сравнимые с плацебо [35]. Психотерапия может быть полезной вспомогательной терапией [23]. Отмечено положительное влияние на тошноту приема витаминов и микроэлементов: В1, В6, мультивитаминов с фолиевой кислотой, магния, кальция и фосфора; однако при содержании в мультивитаминном комплексе железа такой препарат следует отменить [35].

Прогноз при РБ благоприятен. Отмечается, что уровни ферментов печени возвращаются к нормальным после разрешения токсикоза или при медикаментозном лечении, не приводя к долгосрочным последствиям для функционирования печени. РБ обычно разрешается к 20 неделям беременности, но в редких случаях может сохраняться на протяжении всей беременности и может привести к преждевременным родам, рождению детей с задержкой роста, маловесных для гестационного возраста и с низкими баллами по шкале Апгар [36]. Рецидив РБ при последующих беременностях является распространенным явлением.

Лекарственные гепатопатии

При отсутствии явных жалоб беременной, данных анамнеза, изменений при проведении УЗИ печени и желчевыводящих путей, но при повышенных уровнях АЛТ и АСТ, функциональное расстройство печени может быть связано с приемом женщиной большого количества лекарственных средств и/или биологически активных добавок. В последние годы актуализировалась проблема лекарственных гепатопатий (ЛГП), встречаемых при беременности. Ввиду развития фармакологической индустрии разрабатывается все больше и больше схем медикаментозного лечения, что часто приводит к полипрагмазии. Врачи недооценивают риск поражения печени у беременных женщин, принимающих растительные и биологически активные препараты [6, 37]. Большая часть доступной литературы о ЛГП во время беременности представлена в виде отчетов о случаях; хотя ЛГП стали ведущей причиной острой печеночной недостаточности в Соединенных Штатах и Европе, до сих пор не существует единого реестра таких случаев [38].

Повреждение печени, вызванное лекарственными препаратами, может быть прямым, идиосинкразическим или косвенным. Прямая форма является наиболее распространенной и стала ведущей причиной острой печеночной недостаточности в западных странах [37]. Прямая форма связана с фармакологическими свойствами препарата, является дозозависимой и может повлиять на любого человека. Идиосинкразическая форма непредсказуема, встречается редко, имеет вариабельные признаки и, соответственно, сложно прогнозируется и диагностируется. Непрямая форма возникает из-за препарата, усугубляющего ранее существовавшее заболевание печени или вызывающего клиническое проявление субклинического заболевания печени [39].

Известно, что препараты, считающиеся безопасными для применения во время беременности, могут вызывать идиосинкразическую ЛГП, что связано с измененной работой самой печени во время беременности и малым количеством проведенных исследований препаратов на беременных. Физиологические изменения, происходящие во время беременности, влияют на фармакокинетику лекарственных средств. В частности, важны изменения печеночного кровотока, уровня активности микросомальных ферментов, распределения жидкости в организме и уровня сывороточного альбумина. Наблюдается значительное увеличение печеночного кровотока, в основном за счет увеличения венозного возврата, что влияет на метаболизм лекарственных средств с высокой печеночной экстракцией [39, 40]. Активность большого числа цитохромных ферментов при беременности повышена, но наблюдается снижение активности CYP1A2 и CYP2C1, что влияет на гепатотоксический потенциал лекарственных средств и их метаболизм [40]. Согласно теории Toyoda Y. (2012), возможным механизмом повреждения гепатоцитов при ЛГП у беременных является активация иммунных реакций в ответ на высокие концентрации эндогенного прогестерона в крови и препаратов прогестеронового ряда [41]. Также сопутствующие заболевания, такие как недоедание, ожирение, диабет и уже существующие заболевания печени, могут еще больше усилить риск развития ЛГП во время беременности. Другие факторы, которые могут способствовать возникновению ЛГП, включают наличие инфекции, состояние кишечного микробиома, потребление алкоголя, курение, загрязнение окружающей среды и социально-экономические условия [42]. В последние годы обсуждается риск функциональных расстройств печени у беременных после применения вспомогательных репродуктивных технологий, использования гормональных препаратов с целью профилактики невынашивания и других патологических состояний [19]. Так, в исследовании Kopylov U. (2013) отмечено, что частота нарушения печеночных тестов до 20 недель при естественно наступившей беременности составила 1,2%, а при применении вспомогательных репродуктивных технологий увеличивалась в 6,5 раза [43].

Не всегда возможно установить, является ли повреждение печени лекарственно-индуцированным; при этом ЛГП может быть классифицирована как гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный тип на основе начальных уровней печеночных ферментов на момент клинической картины. Тип ЛГП оценивается отношением АЛТ к ЩФ: значение ≥5 предполагает гепатоцеллюлярное повреждение, ≤2 – холестатическое повреждение; 3–4 – смешанную картину повреждения. Значения АСТ могут быть использованы для определения характера повреждения печени при отсутствии данных АЛТ, а гамма-глутамилтрансфераза считается менее подходящей заменой АЛТ [44]. Биохимические тесты могут быть дополнены визуализацией с помощью УЗИ и биопсией для определения гистологии печени для исключения альтернативных причин повреждения печени [42].

ЛГП является реальной проблемой во время беременности, хотя большинство случаев имеют благоприятный исход и требуют только отмены препарата. Определение тяжести ЛГП помогает в предоставлении соответствующей помощи и прогнозировании. Тяжелая ЛГП является одним из факторов, связанных со смертностью и хроническим повреждением печени, хотя большинство случаев полностью разрешаются [45].

Однако специфического лечения ЛГП, основанного на принципах доказательной медицины, не существует. При развитии ЛГП у беременных тактика аналогична таковому событию в популяции небеременных. После возникновения данного осложнения в первую очередь следует по возможности отменить всю медикаментозную терапию. К сожалению, во многих случаях, даже используя проверенные средства, можно получить серьезную ЛГП вплоть до острой печеночной недостаточности, что чаще подтверждает индивидуальную непредсказуемую реакцию организма, которую очень сложно предугадать врачу [38]. Учитывая мультифакторный патогенез ЛГП, возможно применение препаратов, способствующих восстановлению мембраны гепатоцитов, предотвращающих их апоптоз, останавливающих запуск перекисного окисления липидов клеток и имеющих минимальные взаимодействия с лекарственными средствами основной терапии.

Единых рекомендаций в мире по использованию конкретной гепатопротекторной терапии у беременных также нет. В Российской Федерации имеются данные исследований некоторых гепатопротекторов, в частности эффективности эссенциальных фосфолипидов при гепатопатиях у беременных [46].

Неалкогольная жировая болезнь печени

Среди заболеваний печени, не связанных с беременностью, стремительный рост во всем мире набирает НАЖБП, проявляющаяся жировыми накоплениями в печени, диагностируемыми при УЗИ (стеатоз печени), и биохимическими изменениями в «печеночной панели», а также дислипидемией. В одном исследовании показано, что у 52% беременных с ожирением присутствуют ультразвуковые признаки жировой дистрофии печени, при этом изменения в биохимическом анализе крови выявлялись только у 12% пациенток [47]. Более позднее исследование показало, что у беременных со стеатозом печени отмечаются достоверно более значимые изменения «печеночной панели» и липидограммы по сравнению с беременными, имеющими ожирение без НАЖБП [48]. Основные детерминанты, в том числе эпидемиологические аспекты, патогенез и принципы лечения этого заболевания, продолжают уточняться [49]. До сих пор данные об эпидемиологии НАЖБП сильно варьируют. По данным аутопсий, в индустриальных странах НАЖБП выявляют у 20–35% взрослого населения [50].

Распространенность НАЖБП во время беременности почти утроилась за последние 10 лет. Наличие НАЖБП во время беременности увеличивает риски как для матери, так и для ребенка. Часто это гипертонические осложнения беременности, послеродовые кровотечения и преждевременные роды [51]. В зарубежной литературе имеется несколько исследований, направленных на выявление неблагоприятных исходов беременности у женщин с НАЖБП. Так, исследование, проведенное в Швеции и охватившее 110 беременных женщин с НАЖБП, выявило повышенный риск преэклампсии, преждевременных родов [52]. Меньшее исследование из Шри-Ланки также идентифицировало НАЖБП как фактор риска наличия преэклампсии или гестационной гипертензии, хотя из-за скромного размера выборки более серьезные исходы не оценивались [53]. Таким образом, женщины с НАЖБП требуют предварительного консультирования и ведения беременности как в группе высокого риска [47].

НАЖБП считается печеночным проявлением метаболического синдрома и тесно связана с ожирением и сахарным диабетом (СД). В отечественном исследовании показано, что у беременных с ожирением и стеатозом печени гестационный СД развивается в 2 раза чаще, чем при изолированном ожирении, и требует инсулинотерапии в 4,5 раза чаще [48]. В последнем метаанализе также показано, что НАЖБП в ранние сроки беременности связана с развитием гестационного СД [54].

Механизмы, с помощью которых НАЖБП может способствовать неблагоприятным материнским и перинатальным событиям, четко не определены до сих пор. Резистентность к инсулину в условиях НАЖБП связана с печеночной продукцией медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухоли-альфа и интерлейкин-1β. Известно также, что резистентность к инсулину вне беременности способствует активации ренин-ангиотензин-альдостеронового пути, что приводит к повышению артериального давления. Активация этой системы у женщин с НАЖБП может способствовать повышенному риску гипертонических осложнений во время беременности [55].

Гетерогенность НАЖБП обусловливает отсутствие единого общепринятого стандарта лечения таких больных. Очень действенными являются изменение образа жизни и нормализация массы тела [47–52]. Правильное питание, достаточная физическая активность и нормализация массы тела – основа лечения инсулинорезистентности и НАЖБП. Большинство исследований посвящено положительному эффекту от снижения массы тела и поддерживающей диетотерапии [56].

Этиотропной терапии НАЖБП в настоящее время не существует. При ведении беременности у женщин с ожирением рекомендовано включать в обследование УЗИ печени и при выявлении ее жировой дистрофии назначать гепатопротекторы и мембраностабилизаторы на фоне применения гипокалорийной и низкожировой диеты [48].

Терапия НАЖБП направлена в первую очередь на прекращение действия факторов, способствующих ее развитию и прогрессированию, а также на коррекцию ассоциированных метаболических нарушений [57]. Отсутствие лечения стеатоза печени во время беременности, а также ее позднее начало, только с III триместра, приводит к достоверно более частому развитию акушерских осложнений. Показано, что терапия инозитолом на прегравидарном этапе и эссенциальными фосфолипидами, начиная с I триместра и в течение всей беременности, приводила к значительному уменьшению частоты поздних акушерских осложнений у беременных с НАЖБП (умеренной преэклампсии – в 6 раз, тяжелой преэклампсии – в 4 раза, задержки развития плода – в 4 раза) [48].

Заключение

Клиническое ведение беременной пациентки с заболеваниями печени является сложной задачей. При оценке заболеваний гепатобилиарной системы клиницисты должны сначала исключить заболевания печени, не связанные с беременностью, такие как заболевания желчевыводящих путей, вирусный гепатит и аутоиммунные заболевания и другие. При подозрении на функциональные расстройства печени необходимо расширенное исследование биохимической «печеночной панели», включающей, помимо АЛТ, АСТ и билирубина, лактатдегидрогеназу, глутаматдегидрогеназу, желчные кислоты и липидограмму, а также обязательное выполнение УЗИ печени.

Функциональные расстройства печени, которые диагностируют в I триместре, очень сложно распо­знавать и лечить, даже в наше время. Необходимо создание алгоритмов диагностики и лечения данных состояний. Этот обзор был сосредоточен пре­имущественно на диагностических проблемах, стоящих перед врачом, и доступных вариантах лечения. Ранняя диагностика и начало соответствующей терапии с использованием междисциплинарного подхода важны для профилактики развития поздних акушерских осложнений, ухудшающих перинатальные исходы.

References

  1. García-Romero C.S., Guzman C., Cervantes A., Cerbón M. Liver disease in pregnancy: medical aspects and their implications for mother and child. Ann. Hepatol. 2019; 18(4): 553-62. https://dx.doi.org/10.1016/j.aohep.2019.04.009.
  2. Westbrook R.H., Dusheiko G., Williamson C. Pregnancy and liver disease. J. Hepatol. 2016; 64(4): 933-45. https://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.030.
  3. Tran T.T., Ahn J., Reau N.S. ACG clinical guideline: liver disease and pregnancy. Am. J. Gastroenterol. 2016; 111(2): 176-94; quiz 196.https://dx.doi.org/10.1038/ajg.2015.430.
  4. Lee S.M., Park J.S., Han Y.J., Kim W. Elevated alanine aminotransferase in early pregnancy and subsequent development of gestational diabetes and preeclampsia. J. Korean Med. Sci. 2020; 35(26): e198. https://dx.doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e198.
  5. Cho G.J., Kim H.Y., Park J.H., Ahn K.H., Hong S.C., Oh M.J., Kim H.J. Prepregnancy liver enzyme levels and risk of preeclampsia in a subsequent pregnancy: A population-based cohort study. Liver Int. 2018; 38(5): 949-54. https://dx.doi.org/10.1111/liv.13617.
  6. Пальгова Л.К., Мозговая Е.В., Жесткова Н.В. Болезни печени, связанные с беременностью: Клинические рекомендации общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и СЗФО и Санкт-Петербургского общества гастроэнтерологов, гепатологов и диетологов. СПб.: Эко-Вектор; 2017. 47с. [Palgova L.K, Mozgovaya E.V., Zhestkova N.V. Liver diseases associated with pregnancy: Clinical recommendations of the Society of Obstetricians and Gynecologists of St. Petersburg and the Northwestern Federal District and the St. Petersburg Society of Gastroenterologists, Hepatologists and Nutritionists. St. Petersburg: Eco-Vector; 2017. 47 p. (in Russian)].
  7. Mikolasevic I., Filipec-Kanizaj T., Jakopcic I., Majurec I., Brncic-Fischer A., Sobocan N. et al. Liver disease during pregnancy: a challenging clinical issue. Med. Sci. Monit. 2018; 24: 4080-90. https://dx.doi.org/10.12659/MSM.907723.
  8. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. М.: МИА; 2018: 841-3. [Podymova, S.D. Liver diseases: A guide for doctors. 5th ed., reprint. and add. M.: LLC "Medical Information Agency"; 2018: 841-83. (in Russian)].
  9. Committee Opinion No. 723: Guidelines for diagnostic imaging during pregnancy and lactation. Obstet. Gynecol. 2017; 130(4): e210-6.https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0000000000002355.
  10. Henry F., Quatresooz P., Valverde-Lopez J.C., Piérard G.E. Blood vessel changes during pregnancy: a review. Am. J. Clin. Dermatol. 2006; 7(1): 6569.https://dx.doi.org/10.2165/00128071-200607010-00006.
  11. Новрузова Д.Р., Соснова Е.А. Особенности состояния гепатобилиарной системы при физиологическом течении беременности и на фоне приёма лекарственных препаратов. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2018; 5(2): 60-4. https://dx.doi.org/10.18821/2313-8726-2018-5-2-60-64. [Novruzova D.R., Sosnova E.A. Features of the state of the hepatobiliary system during the physiological course of pregnancy and against the background of taking medications. Archive of Obstetrics and Gynecology named after V.F. Snegirev. 2018; 5(2): 60-4. (in Russian)].https://dx.doi.org/10.18821/2313-8726-2018-5-2-60-64.
  12. Lee N.M., Brady C.W. Liver disease and pregnancy. World J. Gastroenterol. 2009; 15(8): 897-906. https://dx.doi.org/10.3748/wjg.15.897.
  13. Kwo P.Y., Cohen S.M., Lim J.K. ACG clinical guideline: evaluation of abnormal liver chemistries. Am. J. Gastroenterol. 2017; 112(1): 18-35.https://dx.doi.org/10.1038/ajg.2016.517.
  14. Terrault N.A., Levy M.T., Cheung K.W., Jourdain G. Viral hepatitis and preg-nancy. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021; 18(2): 117-30.https://dx.doi.org/10.1038/s41575-020-00361-w.
  15. Пальгова Л.К., Мозговая Е.В., Жесткова Н.В., Вишневская Е.Е., Пазенко Е.В. Болезни печени и беременность. Анализ актуальных клинических рекомендаций и собственный опыт. Часть первая. Болезни печени, связанные с беременностью. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 151(3): 105-14. [Palgova L.K., Mozgovaya E.V., Zhestkova N.V., Vishnevskaya E.E., Pazenko E.V. Liver diseases and pregnancy. Analysis of current clinical recommendations and own experience. Part one. Liver diseases associated with pregnancy. Experimental and clinical gastroenterology. 2018;151(3):105-14. (in Russian)].
  16. Приказ Минздрава России от 20.10.2020 N1130н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология"(зарегистрирован в Минюсте России 12.11.2020 N 60869). [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated 20.10.2020 N1130n "On approval of the Procedure for providing medical care in the profile "obstetrics and gynecology" (registered with the Ministry of Justice of the Russian Federation on 12.11.2020 N 60869).(in Russian)].
  17. Ghany M.G., Morgan T.R.; AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C guidance 2019 update: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C virus infection. Hepatology. 2020; 71(2): 686-721. https://dx.doi.org/10.1002/hep.31060.
  18. Ma K., Berger D., Reau N. Liver diseases during pregnancy. Clin. Liver Dis. 2019; 23(2): 345-61. https://dx.doi.org/10.1016/j.cld.2018.12.013.
  19. Popa S.L., Barsan M., Caziuc A., Pop C., Muresan L., Popa L.C., Perju-Dumbrava L. Life-threatening complications of hyperemesis gravidarum. Exp. Ther. Med. 2021; 21(6): 642. https://dx.doi.org/10.3892/etm.2021.10074.
  20. Jansen L.A.W., Koot M., Hooft J., Dean C., Bossuyt P.M.M., Ganzevoort W. et al. The windsor definition for hyperemesis gravidarum: a multistakeholder international consensus definition. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2021; 266: 15-22. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.09.004.
  21. Ahmed K.T., Almashhrawi A.A., Rahman R.N., Hammoud G.M., Ibdah J.A. Liver diseases in pregnancy: diseases unique to pregnancy. World J. Gastroenterol. 2013; 19(43): 7639-46. https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v19.i43.7639.
  22. Bustos M., Venkataramanan R., Caritis S. Nausea and vomiting of pregnancy - What's new? Auton. Neurosci. 2017; 202: 62-72. https://dx.doi.org/10.1016/j.autneu.2016.05.002.
  23. Вишневская Е.Е., Мозговая Е.В., Петрова Н.Н. Характеристика личностно-психологических особенностей психического состояния беременных с ранним токсикозом. Журнал акушерства и женских болезней. 2014; 63(5): 22-8. https://dx.doi.org/10.17816/JOWD63522-28. [Vishnevskaya E.E., Mozgovaya E.V., Petrova N.N. The characteristics of personal and psychological factors and mental condition of pregnant women with early toxemia. Journal of obstetrics and women's diseases. 2014; 63(5): 22-8. (in Russian)].https://dx.doi.org/10.17816/JOWD63522-28.
  24. Ng Q.X., Venkatanarayanan N., De Deyn M.L.Z.Q., Ho C.Y.X., Mo Y., Yeo W.S. A meta-analysis of the association between Helicobacter pylori (H.pylori) infection and hyperemesis gravidarum. Helicobacter. 2018; 23(1).https://dx.doi.org/10.1111/hel.12455.
  25. Heitmann K., Nordeng H., Havnen G.C., Solheimsnes A., Holst L. The burden of nausea and vomiting during pregnancy: severe impacts on quality of life, daily life functioning and willingness to become pregnant again - results from a cross-sectional study. BMC Pregnancy Childbirth. 2017; 17(1): 75.https://dx.doi.org/10.1186/s12884-017-1249-0.
  26. Birkeland E., Stokke G., Tangvik R.J., Torkildsen E.A., Boateng J., Wollen A.L. et al. Norwegian PUQE (pregnancy-unique quantification of emesis and nausea) identifies patients with hyperemesis gravidarum and poor nutritional intake: a prospective cohort validation study. PLoS One. 2015; 10(4): e0119962.https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0119962.
  27. Boelig R.C., Barton S.J., Saccone G., Kelly A.J., Edwards S.J., Berghella V. Interventions for treating hyperemesis gravidarum: a Cochrane systematic review and metaa-nalysis. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2018; 31(18): 2492-505. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2017.1342805.
  28. Oliveira L.G., Capp S.M., You W.B., Riffenburgh R.H., Carstairs S.D. Ondansetron compared with doxylamine and pyridoxine for treatment of nausea in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2014; 124(4): 735-42.https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0000000000000479.
  29. Italian Association for the Study of the Liver (AISF). AISF position paper on liver disease and pregnancy. Dig. Liver Dis. 2016; 48(2): 120-37.https://dx.doi.org/10.1016/j.dld.2015.11.004.
  30. Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. ACOG Practice Bulletin No. 189: nausea and vomiting of pregnancy. Obstet. Gynecol. 2018; 131(1): e15-30. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0000000000002456.
  31. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The management of nausea and vomiting of pregnancy and hyperemesis gravidarum: Green-Top Guideline No. 69. June 16 2016. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2017.1342805.
  32. Sarkar M., Brady C.W., Fleckenstein J., Forde K.A., Khungar V., Molleston J.P. et al. Reproductive health and liver disease: practice guidance by the American association for the study of liver diseases. Hepatology. 2021; 73(1): 318-65. https://dx.doi.org/10.1002/hep.31559.
  33. Popa S.L., Barsan M., Caziuc A., Pop C., Muresan L., Popa L.C., Perju-Dumbrava L. Life-threatening complications of hyperemesis gravidarum. Exp. Ther. Med. 2021; 21(6): 642. https://dx.doi.org/10.3892/etm.2021.10074.
  34. Veenendaal M.V.E., van Abeelen A.F.M., Painter R.C., van der Post J.A.,Roseboom T.J. Consequences of hyperemesis gravidarum for offspring: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2011; 118(11): 1302-13.https://dx.doi.org/10.1111/j.1471-0528.2011.03023.x.
  35. Mullin P.M., Ching C., Schoenberg F., MacGibbon K., Romero R., Goodwin T.M., Fejzo M.S. Risk factors, treatments, and outcomes associated with prolonged hyperemesis gravidarum. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012; 25(6): 632-6. https://dx.doi.org/10.3109/14767058.2011.598588.
  36. Jayaraman T., Lee Y.Y., Chan W.K., Mahadeva S. Epidemiological differences of common liver conditions between Asia and the West. JGH Open. 2020; 4(3): 332-9. https://dx.doi.org/10.1002/jgh3.12275.
  37. Reuben A., Koch D.G., Lee W.M.; Acute Liver Failure Study Group. Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study. Hepatology. 2010; 52(6): 2065-76. https://dx.doi.org/10.1002/hep.23937.
  38. Hoofnagle J.H., Björnsson E.S. Drug-induced liver injury - types and phenotypes. N. Engl. J. Med. 2019; 381(3): 264-73. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1816149.
  39. Fontana R.J. Pathogenesis of idiosyncratic drug-induced liver injury and clinical perspectives. Gastroenterology. 2014; 146(4): 914-28.https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2013.12.032.
  40. Jeong H. Altered drug metabolism during pregnancy: hormonal regulation of drug-metabolizing enzymes. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2010; 6(6): 689-99. https://dx.doi.org/10.1517/17425251003677755.
  41. Toyoda Y., Endo S., Tsuneyama S., Miyashita T., Yano A., Fukami T. et al. Mechanism of exacerbative effect of progesterone on drug-induced liver injury. Toxicol. Sci. 2012; 126(1): 16-27. https://dx.doi.org/10.1093/toxsci/kfr326.
  42. Sandhu N., Navarro V. Drug-induced liver injury in GI practice. Hepatol. Commun. 2020; 4(5): 631-45. https://dx.doi.org/10.1002/hep4.1503.
  43. Kopylov U., Avidan B., Papageorgiou N.P., Katz L.H., Sivan E., Zimlichman E. et al. Idiopathic liver function test abnormality in pregnancy is associated with assisted reproduction techniques. Fertil. Steril. 2013; 99(2): 377-81.https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.09.015.
  44. Aithal G.P., Watkins P.B., Andrade R.J., Larrey D., Molokhia M., Takikawa H. et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clin. Pharmacol. Ther. 2011; 89(6): 806-15. https://dx.doi.org/10.1038/clpt.2011.58.
  45. European Association for the Study of the Liver; Clinical Practice Guideline Panel: Chair; Panel members; EASL Governing Board representative. EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury. J. Hepatol. 2019; 70(6): 1222-61. https://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2019.08.008.
  46. Борисова И.В., Пальгова Л.К., Тарасова М.А., Жесткова Н.В. Применение эссенциальных фосфолипидов в лечении лекарственных поражений печени при беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66(2): 14-23. https://dx.doi.org/10.17816/JOWD66214-23. [Borisova I.V., Palgova L.K., Tarasova M.A., Zhestkova N.V. The use of essential phospholipids in the treatment of medicinal liver lesions during pregnancy. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2017; 66(2): 14-23. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17816/JOWD66214-23.
  47. Макаров И.О., Боровкова Е.И., Казаков Р.Д. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у беременных с ожирением. Акушерство, гинекология и репродукция. 2012; 6(4): 18-22. [Makarov I.O., Borovkova E.I., Kazakov R.D. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in pregnant women with obesity. Obstetrics, gynecology and reproduction. 2012; 6(4): 18-22. (in Russian)].
  48. Рзаева Р.Н., Мозговая Е.В., Пальгова Л.К., Прокопенко В.М., Тумасова Ж.Н. Особенности течения беременности у женщин при стеатозе печени и ожирении. Журнал акушерства и женских болезней. 2013; 62(6): 47-54. [Rzaeva R.N., Mozgovaya E.V., Palgova L.K., Prokopenko V.M., Tumasova Zh.N. Features of pregnancy in women with liver steatosis and obesity. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2013; 6: 47-54.(in Russian)].
  49. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания. Российские медицинские вести. 2010; 15(1): 41-6. [Nikitin I.G. Screening program to identify the prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and to determine risk factors for the development of the disease. Russian Medical News. 2010; 1: 41-6. (in Russian)].
  50. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease–metanalytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016; 64(1): 73-84.https://dx.doi.org/10.1002/hep.28431.
  51. Sarkar M., Grab J., Dodge J., Gunderson E.P., Rubin J., Irani R.A. et al. Non-alcoholic fatty liver disease in pregnancy is associated with adverse maternal and perinatal outcomes J. Hepatol. 2020; 73(3): 516-22.https://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.049.
  52. Schulman I.H., Zeng Q. Link between the renin–angiotensin system and insulin resistance: implications for cardiovascular disease. Vasc. Med. 2012; 17(5): 330-41. https://dx.doi.org/10.1177/1358863X12450094.
  53. Lee S.M., Kim B.J., Koo J.N., Norwitz E.R., Oh I.H., Kim S.M. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a risk factor for large-for-gestational-age birthweight. PLoS One. 2019; 14(8): e0221400. https://dx.doi.org/10.4236/cus.2018.61002.
  54. Park J.Y., Kim W.J., Chung Y.H., Kim B., Park Y., Park I.Y., Ko H.S. Association between pregravid liver enzyme levels and gestational diabetes in twin pregnancies: a secondary analysis of national cohort study. Sci. Rep. 2021; 11(1): 18695. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-021-98180-9.
  55. Hagström H., Höijer J., Ludvigsson J.F., Bottai M., Ekbom A., Hultcrantz R, et al. Adverse outcomes of pregnancy in women with non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2016; 36(2): 268-74. https://dx.doi.org/10.1111/liv.12902.
  56. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Charlton M., Cusi K., Rinella M. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67(1): 328-57. https://dx.doi.org/10.1002/hep.29367.
  57. Xian Y.X., Weng J.P., Xu F. MAFLD vs. NAFLD: shared features and potential changes in epidemiology, pathophysiology, diagnosis, and pharmacotherapy. Chin. Med. J. (Engl.). 2020; 134(1): 8-19. https://dx.doi.org/10.1097/CM9.0000000000001263.

Received 24.05.2022

Accepted 13.09.2022

About the Authors

Marina A. Kryshnia, obstetrician-gynecologist, multidisciplinary medical holding «SM-Clinic», +7(963)317-10-70, Marina._k@mail.ru,
192288, Russia, St. Petersburg, Dunaiskiy Ave, 47.
Elena V. Mozgovaya, Dr. Med. Sci., Head of the Department of Obstetrics and Perinatology, D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, 199034, Mendeleevskaya linia, 3, St. Petersburg, Russia; Professor at the Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, Medical Faculty, St. Petersburg State University, Russia, St. Petersburg, V.O., 21 Line, 8а, +7(911)929-99-47, elmozg@ mail.ru, WOS Research ID L-1432-2017,
Scopus Author ID 24822403200, https://orcid.org/0000-0002-6460-6816, SPIN 5622-5674.

Authors’ contributions: Mozgovaya E.V., Kryshnia M.A. – concept and design of the investigation; material collection and processing, writing the text; Mozgovaya E.V. – editing.
Conflicts of interest: The authors declare that there are no conflicts of interest.
Funding: The investigation has been performed at the D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology within the framework of state funding on Federal Tax Office topic No. FGWN-2022-0004.
For citation: Kryshnia M.A., Mozgovaya E.V.
Functional disorders of the liver in the first trimester of pregnancy.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2022; 11: 14-22 (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.11.14-22

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.