Андроген-продуцирующие опухоли – крайне редкая группа гормонально активных новообразований надпочечников, клиническое течение которых характеризуется гирсутизмом, нарушениями менструального цикла, угревой сыпью, вирилизацией и другими проявлениями гиперандрогении [1]. Дифференциальную диагностику необходимо проводить с такими заболеваниями как синдром поликистозных яичников (СПЯ), врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), синдром Иценко–Кушинга и адроген-продуцурующие опухоли яичников, для которых также характерен избыток андрогенов.
СПЯ – это мультифакториальное гетерогенное заболевание. Распространенность СПЯ составляет 5–20% [2]. Европейским обществом репродукции и эмбриологии человека (ESHRE) совместно с Американским обществом репродуктивной медицины (ASRM) в рамках международного симпозиума в Роттердаме (Нидерланды) в 2003 г. выделены три основные критерия СПЯ: олигоановуляция, гиперандрогения, увеличение размеров и изменение морфологической структуры яичников при исключении других источников гиперандрогении [3].
Всем пациенткам с признаками гиперандрогении и нарушениями менструального цикла и репродуктивной функции необходимо исследование уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОН-прогестерон или 17-OHP) для исключения неклассических форм ВДКН [4]. Диагноз ВДКН считается установленным при повышении базального уровня 17-OHP выше 30 нмоль/л, пограничные значения 17-OHP (базальный уровень 6–30 нмоль/л) не всегда свидетельствуют о наличии ВДКН и представляют особую диагностическую трудность. Постановка диагноза ВДКН данной группе пациентов без проведения генетического тестирования может приводить к гипердиагностике и выбору нерациональной тактики лечения [5].
Представляемый клинический случай является примером длительного наблюдения женщины репродуктивного возраста с клинической картиной гиперандрогении и нарушениями репродуктивной функции, получавшей неэффективное лечение по поводу неклассической формы ВДКН и СПЯ в различные периоды жизни. Мультистероидный гормональный анализ сыворотки крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС), генетическое тестирование в сочетании с высокоточными методами визуализации позволили установить диагноз андроген-продуцирующего образования надпочечника в качестве первопричины заболевания более чем через 20 лет после появления первых симптомов.
Клиническое наблюдение
Пациентка 38 лет была госпитализирована в ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в 2022 г. с жалобами на избыточное оволосение лица, живота, алопецию, отсутствие самостоятельных менструаций.
Пациентка считала себя больной с пубертата, когда впервые отметила нерегулярные менструации, оволосение по мужскому типу. Согласно данным медицинской документации, в 2008 г. в анализах определялись повышенные уровни 17-кетостероидов (17-КС) суточной мочи, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГАЭ-С), тестостерона крови (табл. 1). Учитывая повышение уровня 17-КС и других андрогенов, клиническую картину, заподозрена неклассическая форма ВДКН. Инициирована терапия глюкокортикоидами – метилпреднизолон 4–6 мг в сутки. На фоне проводимой терапии отмечалось снижение уровня ДГАЭ-С до референсных значений (7,8 мкмоль/л), уровень 17-КС суточной мочи оставался повышенным (56,4 мкг/сутки). В связи с возникшими на фоне проводимой терапии кушингоидными симптомами (набор веса, «лунообразное лицо», матронизм), прием глюкокортикоидов был отменен через 6 месяцев. По данным исследования 11 наиболее частых мутаций гена CYP21A2, патогенных и вероятно-патогенных вариантов обнаружено не было, в связи с чем диагноз неклассической формы ВДКН был исключен.
В 2009 г. по данным ультразвукового исследования брюшной полости и забрюшинного пространства выявлено образование в области правого надпочечника. Выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) надпочечников, визуализировано образование правого надпочечника размерами 1,66×1,88×2,3 см. Левый надпочечник не изменен. Данных за феохромоцитому, эндогенный гиперкортицизм, первичный гиперальдостеронизм не получено (табл. 1); опухоль сочтена гормонально-неактивной, рекомендовано продолжить дальнейший диагностический поиск причины гиперандрогении под наблюдением гинеколога.
В 2012 г. при обследовании по месту жительства диагностирован СПЯ, в связи с чем пациентка продолжила динамическое наблюдение у гинеколога. По поводу бесплодия проведено лапароскопическое вмешательство с электрокоагуляцией яичников. В 2014 г. на фоне стимуляции овуляции (кломифен, препараты хорионического гонадотропина) у пациентки наступила беременность, самостоятельные роды в 2014 г. В период 2012–2018 гг. проводилась терапия метформином, комбинированными оральными контрацептивами, на фоне которой сохранялись клинические и лабораторные признаки гиперандрогении. По данным МСКТ отмечался рост опухоли правого надпочечника до 4,16×3,34×3,38 см, высокая нативная плотность образования (до 37 HU). Левый надпочечник не изменен. В связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии, отрицательной динамикой по данным МСКТ и планированием повторной беременности пациентка была направлена в ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для дообследования и уточнения диагноза. При направлении пациентки в Центр одним из направительных диагнозов вновь выступил диагноз неклассической формы ВДКН с развитием вторичной опухоли надпочечника.
В 2018 и 2020 гг. пациентке был выполнен мультистероидный анализ сыворотки крови методом ВЭЖХ-МС/МС (табл. 2). Отмечена гиперпродукция андрогенов и их предшественников, вероятно, надпочечникового генеза. Данные изменения могли быть вызваны дефектами нескольких ферментов стероидогенеза. В 2018 г. проведено полное секвенирование гена CYP21A2 по Сенгеру, не обнаружившее патогенных и вероятно патогенных вариантов. По результатам обследования была заподозрена автономная секреция андрогенов опухолью и рекомендовано проведение односторонней адреналэктомии; однако с учетом мнения пациентки, было продолжено динамическое наблюдение, которое продолжалось до 2022 г. За период наблюдения отмечалось усиление проявлений гиперандрогении: удлинение менструального цикла с последующим развитием аменореи, поредением волос в теменной и лобной части головы.
В ноябре 2022 г., в ходе госпитализации в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», в правом надпочечнике визуализировано образование овальной формы неоднородной структуры, с четкими ровными контурами, размерами 5,1×3,3×3,6 см, плотностью в нативную фазу 41 HU, при контрастном усилении накапливающее контраст, плотность по фазам 75–99–58 HU (артериальная-венозная-отсроченная). Коэффициент абсолютного вымывания контрастного препарата – 71%, относительного – 41,4%. Левый надпочечник не изменен. Данные МСКТ представлены на рисунке 1.
Проведено повторное исключение гормональной активности данного образования (табл. 1). Сохранялись повышенные уровни тестостерона, ДГАЭ-С, 17-OH прогестерона. Впервые выявлены лабораторные признаки гиперкортицизма: отмечалось отсутствие подавления утреннего кортизола крови в ходе ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона (НПТ), повышение уровня кортизола вечерней крови без подавления уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ).
Учитывая ранее заподозренную автономную секрецию андрогенов опухолью в совокупности с ее неопределенным фенотипом по данным МСКТ проведено оперативное лечение в объеме правосторонней адреналэктомии с опухолью.
Гистологическая картина соответствовала аденоме надпочечника, 2 балла по шкале Weiss (диффузная архитектура, светлоклеточный компонент составляет менее 25% клеточной популяции). При иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании выявлена экспрессия SF-1, подтверждающая адренокортикальную природу опухоли, а также положительная реакция с эндотелиальным маркером CD34; признаков инвазии новообразования не обнаружено. Индекс пролиферации Ki67 составил до 1%. Данные патоморфологического исследования правого надпочечника представлены на рисунке 2.
В раннем послеоперационном периоде отмечена нормализация уровня ДГАЭ-С, 17-ОН-прогестерона, снижение тестостерона до 0,54 нмоль/л (табл. 1). Через месяц после адреналэктомии у пациентки развились признаки гипокортицизма (тахикардия, утренняя слабость, тошнота); данные лабораторных исследований подтвердили наличие надпочечниковой недостаточности (утренний кортизол 73 нмоль/л). Проведен повторный мультистероидный анализ сыворотки крови методом ВЭЖХ-МС/МС, подтвердивший нормализацию уровня андрогенов и их предшественников (табл. 2). Через полгода после оперативного лечения отмечена нормализация уровня кортизола (388,4 нмоль/л), что вместе с отсутствием клинических проявлений надпочечниковой недостаточности позволило судить о восстановлении у пациентки самостоятельной продукции кортизола.
На основании данных ИГХ, нормализации гормональных лабораторных показателей стероидогенеза, развития транзиторной надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде можно предположить автономную гиперпродукцию удаленной опухолью андрогенов и предшествующих метаболитов стероидогенеза.
Через 3 месяца после оперативного лечения пациентка отметила восстановление регулярного менструального цикла без медикаментозной терапии. Пациентка планирует беременность.
Обсуждение
Дифференциальная диагностики синдрома гиперандрогении многие годы остается актуальным вопросом для эндокринологов и гинекологов. Андроген-продуцирующие опухоли надпочечников являются крайне редкой причиной избытка андрогенов. В недавнем популяционном исследовании, включавшем 1287 человек с образованиями надпочечников, был зарегистрирован единственный случай андрогеномы (0,1%) [6]. По данным многолетнего одноцентового исследования Moreno S. et al., из 801 адреналэктомий только 19 было выполнено в связи с автономной гиперпродукцией андрогенов [7]. В результате другого исследования, включавшего 1205 пациентов с гиперандрогенией, андроген-продуцирующие опухоли были выявлены у 20 человек (1,7%) [8].
По данным систематического анализа, включившего 42 описанных в мировой научной литературе случая андроген-продуцирующих образований надпочечников, пик выявления доброкачественных андроген-продуцирующих опухолей у взрослых приходился на 21–30 лет, злокачественных – на 41–50 лет [9]. Более 95% случаев заболевания описано у женщин, что, вероятно, связано с трудностью диагностики гиперандрогении у мужчин и стертостью клинической картины. Самым распространенным проявлением заболевания у женщин выступил гирсутизм – 94,87%, что подтверждается данными более ранних исследований [7, 10, 11]; нарушения менструального цикла встречались у 42,5% пациенток. Злокачественные новообразования были выявлены в 26% случаев, что значительно превосходит частоту встречаемости злокачественных образований среди инциденталом надпочечника (8,6%) [6]. Для злокачественных опухолей надпочечников, секретирующих андрогены, характерны быстрое прогрессирование и выраженные проявления гиперандрогении, включая огрубение голоса, гипертрофию скелетных мышц, атрофию молочных желез, гипертрофию клитора [12]. Яркая клиническая картина в совокупности со значительным повышением уровня андрогенов в крови способствует более раннему выявлению злокачественного опухолевого генеза гиперандрогении в сравнении с андроген-продуцирующими доброкачественными образованиями.
Установлена положительная корреляция между размером образования надпочечника и его злокачественным потенциалом, хотя в научной литературе описаны единичные клинические наблюдения доброкачественных андроген-продуцирующих образований надпочечников до 10 см [13, 14]. В описываемом случае, несмотря на размер образования более 5 см, медленный рост опухоли в течение более 10 лет свидетельствовал в пользу ее доброкачественной природы, что было подтверждено гистологическим исследованием. Позитивная иммуноэкспрессия SF1 характерна для стероидпродуцирующих опухолей коры надпочечников, независимо от их потенциала злокачественности [15].
В представленном клиническом случае пациентка длительное время наблюдалась с диагнозом СПЯ, что стало причиной назначения стандартной для СПЯ медикаментозной терапии и проведения оперативного вмешательства для лечения первичного бесплодия. Хотя СПЯ является наиболее распространенной причиной гиперандрогении, необходимо помнить о том, что данное заболевание является диагнозом исключения. Согласно ESHRE\ASRM (2003) наличие двух из трех Роттердамских критериев определяет наличие СПЯ только при исключении других эндокринных нарушений, связанных с избытком андрогенов, которые могут привести к сходной клинической картине.
Обращает на себя внимание, что вторичная поликистозная морфология яичников неоднократно описана у пациенток с андроген-продуцирующими образованиями надпочечников [16, 17]. По данным исследования Mattox J.H. et al., до 45% пациенток с андроген-продуцирующими опухолями надпочечников перенесли необоснованное оперативное вмешательство по поводу СПЯ до постановки верного диагноза [18]. Причина развития поликистоза яичников при андроген-продуцирующих опухолях до конца не ясна; но схожесть клинической картины значительно затрудняет диагностический поиск первоисточника гиперандрогении у пациенток с сочетанием опухоли надпочечника и поликистозтозной морфологии яичников. Пациенткам, у которых не удается однозначно установить причину избытка андрогенов, может быть рекомендован анализ стероидного профиля крови методом ВЭЖХ-МС/МС для оценки возможных ферментных нарушений стероидогенеза. При подозрении на опухолевый генез гиперандрогении рекомендовано применение высокоточных методов для визуализации надпочечников и яичников (магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза, МСКТ забрюшинного пространства).
Была рассмотрена вероятность наличия у пациентки вторичной опухоли надпочечника на фоне длительной декомпенсации неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы. Согласно последним данным, развитие вторичных образований надпочечников и их гиперплазия является следствием избыточной стимуляции ткани надпочечников АКТГ на фоне продолжительной декомпенсации заболевания [19]. У пациентов с классической формой дефицита 21-гидроксилазы структурные изменения надпочечников выявляются в 11–82% случаев, причем частота выявления возрастает с возрастом [20]. По данным исследования Nermoen I. et al., образования надпочечников были выявлены у 29,3% пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы [19]. Среди 59 пациентов с сочетанием дефицита 21-гидроксилазы и образований надпочечников 40,9% имели вирильную форму заболевания, 45,5% – сольтеряющую, а у 13,6% была диагностирована неклассическая форма. Jaresch S. et al. также сообщают о высокой распространенности образований надпочечников (≥ 5 мм) у пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы: 82% – у пациентов с гомозиготными мутациями, и 45% – у пациентов с гетерозиготными вариантами [20]. Данные последних исследований свидетельствуют о более частой встречаемости ВДКН у пациентов с образованиями надпочечников по сравнению с общей популяцией (0,8–5,9% среди пациентов с образованиями надпочечников, 0,1–0,2% – в общей популяции) [21].
В представленном клиническом наблюдении диагноз неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы не был подтвержден на основании анамнестических данных об отсутствии подавления уровня кетостероидов андрогенового ряда на фоне терапии высокими дозами глюкокортикоидов и отрицательных результатов полного секвенирования гена CYP21A2.
Оценка стероидного профиля пациентки с применением хромато-масс-спектрометрических методов позволила выявить нарушение работы нескольких ферментов стероидогенеза, включая P450c21, 3βHSD2, P450C17, P450c21, P450c17+b5) (рис. 3). Такие мультиферментативные нарушения, характерные для андроген-продуцирующих опухолей, были описаны и другими авторами [15, 22]. Повышение уровня тестостерона является самым распространенным лабораторным нарушением у пациентов с андроген-продуцирующими опухолями, хотя и не позволяет судить о локализации опухолевого процесса [23]. Результаты ряда работ свидетельствуют о том, что повышение уровня ДГАЭ-С, вырабатываемого исключительно в сетчатой зоне коры надпочечников, и дегидроэпиандростерона, 50% которого также вырабатывается корой надпочечников, свидетельствуют о надпочечниковой этиологии гиперандрогении [24].
В описываемом клиническом случае в рамках предоперационного обследования было отмечено появление лабораторных признаков гиперкортицизма, которых не было выявлено при первоначальном обследовании, что, вероятно, связано с ростом опухоли и, как следствие, увеличением продукции метаболитов стероидогенеза. Отсутствие ферментативного блока, характерного для ВДКН, позволяет предшественникам андрогенов быть использованными для биосинтеза кортизола, пути образования которого не заблокированы.
Данный клинический случай интересен своим длительным периодом наблюдения за пациенткой врачами разных специальностей, меняющейся трактовкой диагноза и лечебной тактикой, предлагаемой пациентке. Клинические проявления доброкачественных андроген-продуцирующих опухолей характеризуются картиной, сходной с ВДКН и СПЯ, что в сочетании с малой распространенностью затрудняет диагностику и может приводить к позднему выявлению и лечению заболевания.
Заключение
Данное клиническое наблюдение представляет особенный интерес ввиду крайне малой распространенности опухолей надпочечников, продуцирующих андрогены. Отсутствие «золотого стандарта» для диагностики андроген-продуцирующих образований надпочечника в совокупности с редкостью данной патологии дополнительно осложняет дифференциальную диагностику и приводит к поздней постановке диагноза.
Эндокринные расстройства, характеризующиеся избытком андрогенов, имеют сходные клинические проявления, что может приводить к назначению нерациональной медикаментозной терапии и проведению необоснованных хирургических вмешательств. Перед установкой диагноза СПЯ пациенткам с поликистозной морфологией яичников и проявлениями гиперандрогении, необходимо исключить избыток андрогенов надпочечникового или опухолевого генеза путем проведения лабораторной оценки возможных гормональных нарушений, визуализации надпочечников и яичников (МРТ органов малого таза, МСКТ забрюшинного пространства) и генетического исследования на выявление мутаций гена CYP21A2 при необходимости. В качестве вспомогательного метода для установления источника гиперандрогении возможно проведение мультистероидного анализа крови методом ВЭЖХ-МС/МС, как для одновременной оценки содержания различных стероидных гормонов и их метаболитов, так и для выявления возможных ферментных нарушений стероидогенеза.
