Первое определение и классификация бронхолегочной дисплазии (БЛД) были даны в декабре 1967 г. молодым врачом Стенфордского университета W.Н. Northway с коллегами в оригинальном исследовании, представлявшем собой обзор историй болезней, данных рентгенограмм и патологоанатомических заключений 32 недоношенных детей, перенесших болезнь гиалиновых мембран и требовавших искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и кислородной поддержки в течение 24 ч и более. Наблюдавшиеся дети имели средний гестационный возраст 32 нед и среднюю массу тела
при рождении 2200 г. На основании этих данных W.Н. Northway сделал заключение о появлении
нового заболевания легких – БЛД, развитие которого он связывал с проведением ИВЛ и длительным (более 150 ч) использованием для дыхания 80–100%-ного кислорода. Первоначально БЛД была классифицирована как заболевание, проходящее четыре клинико-рентгенологические стадии, первые две из которых являются проявлением респираторного дистресс-синдрома (РДС), а последующие характеризуют формирование собственно БЛД [19].
За прошедшие десятилетия из ятрогенного заболевания с неблагоприятным прогнозом БЛД превратилась в наиболее частое хроническое заболевание легких детей грудного и раннего возрастов с благоприятным прогнозом [3]. Об этом свидетельствуют, в частности показатели летальности. В первоначально описанной группе из 32 детей только 13 выжили к 1 мес жизни, из них пятеро умерли на первом году жизни от легочного сердца [19]. В начале 1980-х гг. сообщалось о достаточно высоких
показателях смертности у детей грудного возраста с БЛД, достигающих 23–36% [17, 18, 25]. В контрасте с этими данными современные исследования демонстрируют значительное снижение
смертности у детей с БЛД. M. Palta и соавт (1998) провели когортное исследование 533 детей с массой тела менее 1500 г, которые родились в период с 1988 по 1990 г. и выжили к моменту выписки из стационара. Частота БЛД в этой группе детей составила 25%. Только 9 (1,7%) пациентов умерли
после выписки, однако отсутствуют достоверные сведения о том, что смерть наступила в связи с БЛД [21]. В исследовании, также проведенном в Финляндии, после выписки наблюдали 211 детей 1996–1997 гг. рождения с экстремально низкой массой тела при рождении. Несмотря на то что почти 39% детей имели БЛД, всего один пациент умер от причины, непосредственно связанной с БЛД (смертность 1,2%) [24].
Вероятно, эти факты можно объяснить широким применением антенатальной стероидной профилактики РДС, ранним введением экзогенного сурфактанта, использованием неинвазивных методов вентиляции. Отмечено увеличение числа выживших глубоко недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой (до 1000 г) массой тела, малым гестационным возрастом. Повсеместно стали регистрировать случаи развития БЛД, отличные по течению от «классических», описанных W.Н. Northway, у младенцев, не нуждавшихся в высоких концентрациях кислорода, длительной оксигенотерапии, ИВЛ и не имевших РДС. Таким образом, БЛД, согласно современным представлениям, рассматриваются как группа заболеваний с различной патофизиологией. Выделяют классическую и новую БЛД.
При классической БЛД, описанной W.Н. Northway, происходит повреждение незрелых легких кислородом, давлением, объемом, приводящее к воспалительной реакции, поражению дыхательных путей с развитием облитерирующего бронхиолита, фиброза и эмфиземы. Частота данной формы БЛД уменьшается с 70-х гг. прошлого века [20].
Средний гестационный возраст большинства детей, страдающих БЛД, в современных условиях составляет 28 нед, что значительно ниже гестационного возраста в первоначальной группе больных. В связи с изменившимся контингентом пациентов и картиной болезни в 1998 г. N. Hussain и соавт. впервые предложили термин «новая» БЛД, рассматривая ее как паренхиматозное легочное заболевание, сопровождающееся нарушением роста и развития альвеол и сосудов малого круга кровообращения в результате воздействия различных факторов на незрелое легкое [15]. Гистологическая картина данной формы заболевания характеризуется уменьшением числа и размера альвеол, сниженным числом капилляров, минимальными фиброзными изменениями [6]. Степень дыхательных расстройств и тяжесть РДС менее выражены, рентгенографические изменения минимальны, среднее давление в дыхательных путях и процент кислорода во вдыхаемой смеси ниже. [8]. У детей с новой БЛД отмечено быстрое улучшение респираторной функции при введении экзогенных сурфактантов. Ухудшение состояния больных часто связано с присоединением вторичной инфекции, функционированием открытого артериального протока или возникновением апноэ [13, 22].
Основные отличия классической и новой формы БЛД обобщены в таблице 1.
Таблица 1. Основные отличия классической и новой форм БЛД.
Использование сурфактанта приводит к выживанию пациентов, которые раньше погибали. Так, в 1980-е гг. выживал один из десяти детей с гестационным возрастом 28 нед. Уменьшение частоты
возникновения БЛД, более легкое ее течение, а также впечатляющее снижение летальности
от РДС новорожденных отмечается с начала 1990-х гг. после широкого внедрения в клиническую
практику сурфактанта [1].
Наиболее часто используемым препаратом экзогенного сурфактанта в неонатологии (86% пациентов) является порактант альфа (куросурф) [16]. Куросурф был разработан профессорами Торе Курстедтом и Бенгтом Робертсоном из Каролинского Института (Стокгольм, Швеция). Имена этих ученых дали название новому препарату. Первое многоцентровое рандомизированное исследование Collaborative European Multicenter
Surfactant, проведенное в отделениях интенсивной терапии новорожденных 8 стран Европы,
продемонстрировало влияние препарата куросурф на показатели оксигенации. Препарат получали
146 недоношенных детей с массой тела при рождении от 700 до 2000 г, имеющих клинические
и рентгенологические признаки РДС, нуждающихся в механической вентиляции, с FiO выше 0,60. Куросурф оказался значительно эффективнее в плане снижения фракции вдыхаемого кислорода по сравнению с ручной вентиляцией, при этом позитивное действие препарата куросурф на оксигенацию начиналось очень быстро (в первые 5 мин). Другим параметром, который продемонстрировал эффективность препарата куросурф, было быстрое и значимое трехкратное возрастание соотношения среднего парциального артериального давления кислорода и фракции вдыхаемого кислорода (PaO /FiO ). Через 6 ч данное соотношение сохранялось на уровне, превышающем таковой в контрольной группе на 98% (р<0,001). На фоне терапии препаратом куросурф статистически значимо по сравнению с контрольной группой отмечено снижение смертности среди новорожденных с 51 до 31% (р<0,05), частота развития пневмоторакса сооставила 18 и 35% (р<0,05) и интерстициальной эмфиземы легких (ИЭЛ) – 23 и 39% (р<0,05). Доля выживших детей с БЛД в группе, получавшей куросурф, была в два раза больше, чем в контрольной группе (55 и 26% соответственно, р<0,001) [10].
В последующем была установлена зависимость влияния препарата куросурф на частоту БЛД от времени введения лекарственного средства. При раннем применении препарата куросурф (немедленно пациентам с FiO2≥0,4) отмечено снижение показателей смертности от БЛД по сравнению с группой детей с поздним (через 48 ч при FiO ≥0,6) введением (18 и 34% соответственно, р<0,05) [9]. J. Egberts и соавт. (1997 г.) провели мета-анализ трех рандомизированных исследований, сравнивая эффекты режима профилактической терапии препарата куросурф с режимом его применения по неотложным показаниям. В группе выживших детей, которым была проведена профилактическая терапия, частота БЛД была меньше (24,4%), чем в группе выживших детей, получавших лечение по экстренным показаниям (37%, относительный риск 0,67 при 95% доверительном интервале, р<0,05)
[11]. Профилактическое введение препаратов экзогенного сурфактанта имеет определенные преимущества у детей с высоким риском развития РДС, так как способствует начальной аэрации легких, улучшает распределение сурфактанта на границе жидкости и воздуха, уменьшает баротравму и альвеолярно-капиллярное пропотевание ингибирующего сывороточного белка. Согласно современным рекомендациям, профилактическое введение сурфактанта (в первые 15 мин жизни) показано новорожденным с гестационным возрастом менее 26 нед, а также всем недоношенным новорожденным 26–28 нед, потребовавшим интубации в родильном зале, либо при отсутствии антенатальной стероидной профилактики РДС (категория доказательности А) [12].
Новая форма БЛД начала регистрироваться после 2002 г., что совпало с широким лечебным (2003–2007) и профилактическим (2008–2009) применением препарата куросурф. Так, частота
данной формы БЛД у детей, рожденных в 2003–2007 гг., составила 9,7%, а в группе детей, рожденных в 2008–2009 гг. – 29,7% [4].
Таким образом, препараты экзогенного сурфактанта у новорожденных с РДС обладают «острыми» (улучшение оксигенации, оптимизация механики дыхания), среднесрочными (уменьшение частоты ИЭЛ, пневмоторакса и продолжительности ИВЛ) и долгосрочными (увеличение выживаемости, уменьшение частоты и тяжести БЛД, развитие новой формы БЛД) эффектами. Сурфактантная терапия изменяет клиническую картину заболевания и качество жизни пациентов на протяжении их дальнейшего развития, являясь модифицирующим или контролирующим вмешательством [5]. Под наблюдением находились 258 недоношенных детей грудного и раннего возрастов с БЛД. У пациентов с классической и новой БЛД по мере роста ребенка установлено снижение частоты респираторных
проявлений и рентгенологических признаков заболевания (табл. 2).
Таблица 2. Частота респираторных проявлений, рентгенологических признаков БЛД и госпитализаций у детей с различными формами заболевания в первые три года жизни.
Вместе с тем дети с новой БЛД имели меньшее число клинических и рентгенологических проявлений заболевания, госпитализаций. По сравнению с классической формой в два раза чаще отмечалось легкое течение заболевания (35,9 и 71,1% соответственно, р<0,01) и в два раза реже наблюдалась задержка психомоторного развития (21,1 и 47,7%, р<0,01). По данным компьютерной томографии установлены более тяжелые и длительные изменения у детей, не получивших сурфактант при рождении [2]. Таким образом, результаты исследований показали, что сурфактантная терапия РДС уменьшает тяжесть рентгенологических проявлений БЛД.
Приведенные данные подтверждают регресс проявлений заболевания с возрастом, связанный с продолжающимся процессом постнатального роста легких, благоприятный прогноз при современном течении БЛД, клиническую гетерогенность заболевания и наибольшую выраженность его проявлений у детей первых двух лет жизни. У детей с БЛД отмечена зависимость содержания матриксных металлопротеиназ (ММП) и их ингибитора в сыворотке крови от заместительной терапии сурфактантом. Во всех возрастных группах (особенно у детей в возрасте 3–6 мес, р<0,001) у детей с БЛД, получивших сурфактант в первые дни проведения ИВЛ, установлено достоверное снижение содержания ММП-9 по сравнению с детьми основной группы, не получивших терапии сурфактантом. Концентрация ММП-1 и ММП-2 была снижена у детей первого полугодия жизни и у детей старше 1 года, лечившихся сурфактантом по сравнению с таковой у детей, не получивших терапии сурфактантом. Это может свидетельствовать о выраженной защитной функции экзогенного сурфактанта естественного происхождения, применяемого эндотрахеально у недоношенных новорожденных на фоне ИВЛ. Уменьшение сывороточного уровня ММП у таких детей можно рассматривать как фактор, снижающий риск развития фиброза легочной ткани. Следовательно, терапия сурфактантом в раннем неонатальном периоде способствует подавлению коллагенолитических процессов и уменьшению проявления РДС, приводит к более легкому течению БЛД у детей с ее новой формой [2].
Бронхолегочная дисплазия является полиэтиологическим заболеванием. Несмотря на многочисленность используемых лечебных и профилактических вмешательств, эффективность лишь небольшой части из них доказана в рандомизированных исследованиях. Кроме введения сурфактанта к таким вмешательствам, снижающим частоту БЛД, относят стероидную терапию, применение витамина А, кофеина, кислородотерапии для поддержания показателя насыщения гемоглобина кислородом (SaO ) на уровне 92–95%, высокочастотной струйной вентиляции [14, 23].
Вместе с тем использование некоторых из них, таких как системные стероиды, ассоциируется с серьезными побочными эффектами [7]. С 1998–1999 гг., появились научные работы, в которых были тщательно проанализированы и обобщены ближайшие и отдаленные последствия постнатального применения дексаметазона у детей с очень низкой массой тела при рождении. Наряду с известными ранними осложнениями терапии дексаметазоном (транзиторной супрессией функции надпочечников, повышением частоты нозокомиальных инфекций, в том числе кандидозов, перфораций и кровотечений желудочно-кишечного тракта, артериальной гипертензией, гипергликемией, гипертрофической кардиомиопатией), были описаны отдаленные осложнения. К ним относят задержку роста и увеличение окружности головы, снижение объема серого вещества головного мозга на 35%,
повышение частоты встречаемости детского церебрального паралича и ухудшение психомоторного развития с увеличением числа детей с низким коэффициентом интеллектуального развития IQ, слепоты. Токсичность наиболее выражена при применении дексаметазона в первые 96 ч жизни [7]. В связи с этим во всем мире использование системных стероидов для профилактики БЛД в настоящее время значительно сократилось. Если в 2001 г. данные препараты в разных центрах получали 13,8–23,6% пациентов, то в 2003 г. – лишь 2,6–9,9% [26]. Этим объясняется актуальность представленной в обзоре информации о профилактической эффективности сурфактанта в отношении БЛД в контексте общемедицинского принципа – «болезнь легче предупредить, чем лечить».
