Possibilities for prediction of preeclampsia

Grebennik T.K., Pavlovich S.V.

Academician V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
The paper presents data on the possibilities for early prediction of preeclampsia (PE). It considers the parameters reflecting the characteristics of hemodynamics and impaired vascular resistance, endocrine dysfunction of the fetoplacental unit, and renal dysfunction, and those characterizing endothelial dysfunction and oxidative stress. Analysis of the results of the performed studies dealing with the prediction of PE indicates that Doppler study, angiogenic and fetoplacental unit dysfunction factors hold the greatest promise for its early prediction.

Keywords

sFlt 1

Несмотря на успехи, достигнутые в фундаментальных научных дисциплинах, значительное число неблагоприятных исходов для матери и плода связывается с трудностями ранней доклинической
диагностики и недостаточно разработанными возможностями прогнозирования гипертензивных
осложнений и преэклампсии (ПЭ).

ПЭ и ее осложнения занимают одно из ведущих мест в структуре причин материнской смертности в РФ. Частота ПЭ практически не снижается и составляет 7–2% среди беременных [2]. Наряду с тем, что ПЭ является одной из ведущих причин материнской и перинатальной смертности, это заболевание и его осложнения обусловливают круг медицинских проблем: индуцированные преждевременные роды, в будущем заболевания у матери (инсульт, хроническая гипертензия, ишемическая болезнь сердца, мигрень, заболевания почек) [6, 36]. С середины – конца 1990-х гг. в ряде эпидемиологических исследований было убедительно продемонстрировано, что у людей, рожденных преждевременно, значительно увеличивается риск таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, гипертензия, диабет 2 типа, остеопороз и ряд других [35]. Нельзя не учитывать также и значительное число ресурсов, как медицинских, так и социальных, направляемых на лечение непосредственно заболевания, расходы в неонатологии и лечение отсроченных эффектов задержки роста плода, которые могли бы быть уменьшены при наличии эффективных методов прогнозирования, по возможности – успешной профилактики и лечения ПЭ.

Наряду с генетической предрасположенностью к ПЭ выделяют ряд параметров, которые могут быть выявлены задолго до клинического проявления заболевания. Это особенности гемодинамики, нарушения сосудистого сопротивления, фето-плацентарного комплекса и почек, а также эндотелиальная дисфункция и оксидантный стресс.

Параметры€‚, ƒ„отражающие особенности гемодинамики и нарушения сосудистого сопротивления… ‚‚ †‡ ‡

С целью прогнозирования ПЭ учитывают гемодинамические параметры. Прогностические возможности измерения АД в отношении развития ПЭ у беременных были обобщены в систематическом обзоре, в который было включено 34 исследования, содержащих информацию о 60 599 пациентках, у 3341 из которых зарегистрирована ПЭ [15]. В результате проведенного анализа установлено, что чувствительность определения диастолического АД и среднего АД (САД) в отношении развития ПЭ была одинаковой и составила 35%. В то время как чувствительность при измерении систолического АД – только 24%. Специфичность определения систолического, диастолического и САД была одинаковой – 90%. Оценка САД позволяет более точно прогнозировать развитие ПЭ в сравнении с измерением систолического и диастолического АД. По мнению авторов, в клинической практике оценка САД при первичном обращении может повысить точность прогнозирования развития ПЭ, однако метод должен использоваться в комбинации с оценкой других клинических, биофизических и биохимических маркеров [15].

Прогнозирование развития ПЭ, используя суточное мониторирование АД (СМАД), возможно по следующим показателям: при снижении систолического индекса менее чем на 10% с 30–32 нед беременности; при повышении пульсового АД более 50 мм рт. ст.; при превышении среднего диастолического давления 85 мм рт. ст. во II триместре беременности; повышении систолического
АД в ранние сроки беременности [3].

С целью раннего выявления нарушений в системе мать–плацента–плод, предрасполагающих к развитию ПЭ, начиная с 16–18-й нед беременности используют допплеровское исследование кровотока. Являясь легковоспроизводимым, доступным и неинвазивным методом, допплерометрия может использоваться как скрининг с целью выделения группы риска развития данной патологии, непосредственно определяющая начальные изменения в системе мать–плацента–плод. Относительный
риск развития ПЭ увеличивается в 6 раз при патологических показателях маточно-плацентарного кровообращения в сроки 24 нед беременности [12].

Оценка возможностей использования допплерометрии для прогнозирования ПЭ была проведена
в систематическом обзоре J.S. Cnossen [14]. Было проанализировано 74 исследования, в которые
суммарно включены около 80 тыс. беременных, из которых у 2 498 развилась ПЭ. Авторы показали, что прогностические возможности допплерометрии были менее точными в первом триместре беременности по сравнению со вторым. Пульсационный индекс изолированно (чувствительность составила 20–59%, специфичность – 56–100%) либо в комбинации с постоянной дикротической выемкой после 24 нед беременности (чувствительность – 5–42%, специфичность – 97–100%) является наиболее достоверным параметром допплерометрии для прогнозирования ПЭ.

Параметры€‚, ˆ‰ƒ„характеризующие эндотелиальную дисфункцию и оксидантный стрессŠ‹ƒ ŒŽƒ

Маркерами развивающейся эндотелиальной дисфункции могут служить сосудистые клеточные молекулы адгезии (VCAM), внутриклеточные молекулы адгезии (ICAM), эндотелин-1, фибронектин,
тромбоксан, простациклин, сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР), фактор роста плаценты (ФРП), специфический растворимый рецептор-1 тирозинкиназы (sFlt 1), гомоцистеин [4].

В настоящее время хорошо изучена роль нарушения баланса тромбоксан/простациклин в генезе сосудисто-тромбоцитарных нарушений, сопровождающихся гиперагрегацией тромбоцитов при ПЭ. Соотношение простациклин/тромбоксан < 3,0 в сроке 22‒26 нед беременности обладает высокой
диагностической точностью для прогноза развития
ПЭ до клинического проявления заболевания [10].

Анализ возможностей использования уровня фибронектина для прогнозирования ПЭ показал чувствительность около 50%, специфичность – 43–94%, что делает затруднительным использова-
ние данного маркера для прогнозирования развития ПЭ [26].

При рассмотрении молекулы адгезии для прогнозирования ПЭ установили, что для VCAM-1 чувствительность составила 27–91%, специфичность – 52–100%, для ICAM-1 чувствительность –
43–50%, специфичность – 33–98% [11, 33].

Ангиогенные факторы роста (ФР) – биологически активные соединения, стимулирующие или
подавляющие деление и дифференцировку различных клеток, являющиеся основным носителем
митогенного сигнала клетки. Одними из основных активаторов ангиогенеза в плацентарной ткани
являются СЭФР и ФРП. Эти факторы обладают эмбриотрофической активностью начиная с предимплантационного периода.

A. Hunter и соавт. в 2000 г. сообщили о значительном возрастании концентрации СЭФР в сыворотке
за несколько недель до клинических проявлений ПЭ. Впервые у женщин с ПЭ снижение сывороточного
уровня ФРП отмечено при сроке беременности менее 15 нед, что может использоваться в качестве показателя развития ПЭ до клинических проявлений [20].

С. Lam и соавт. [23] выявили высокий уровень специфического растворимого рецептора-1 sFlt 1,
низкие показатели свободных ФРП и СЭФР в сыворотке при ПЭ. Подобные изменения sFlt 1 отмечены не только при развившемся заболевании, но и в течение нескольких недель, предшествовавших
клинической манифестации. Поэтому авторы предлагают использовать sFlt 1 в качестве скринингового
маркера ПЭ.

Повышение концентрации гомоцистеина в крови приводит к активации и повреждению эндотелиальных клеток. L.E. Magnini [29] показал наличие высокой концентрации гомоцистеина у женщин с нормальными цифрами АД, у которых впоследствии развилась ПЭ, и с очень высокими цифрами АД у беременных с уже развившейся ПЭ. A. CondeAgudelo и соавт. [16] обобщили данные шести исследований с включением около 2500 женщин для оценки значения гомоцистеина с целью прогнозирования развития ПЭ. При значениях гомоцистеина более 5,5 ммоль/л чувствительность метода составила 36%, а специфичность – 88%. На основании полученных данных, по мнению авторов, определение в сыворотке гомоцистеина не может быть использовано для раннего прогнозирования ПЭ.

Параметры, отражающие дисфункцию почек

Принимая во внимание, что вазодилататор калликреин оказывает паракринное воздействие на изменения АД, изучена возможность его использования для прогнозирования развития ПЭ. У женщин с высоким уровнем АД и у женщин, у которых развилась ПЭ после 20 нед беременности значения калликреина в моче были значительно ниже, чем у беременных с нормальными значениями АД. Соотношение калликреин/креатинин меньше 200 в 16–20 нед беременности свидетельствовало о риске развития ПЭ в III триместре. Чувствительность составила 83%, специфичность – 99% [30]. Другие исследователи установили, что при соотношении калликреин/креатинин меньше 170
в 28 нед беременности чувствительность составила 80%, специфичность – 71% [22].

В мета-анализе, обобщившем данные 3148 беременных, по оценке отношения кальций/креатинин в моче установлена чувствительность метода 31–89% , специфичность – 55–95% [16].

В 2006 г. J.S. Cnossen и соавт. в систематическом обзоре определили возможность использования
мочевой кислоты в сыворотке крови для прогнозирования развития ПЭ. Анализ пяти публикаций показал, что повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в качестве
теста для прогнозирования развития ПЭ имеет низкие показатели чувствительности: от 0 до 56%;
и специфичности: от 77 до 95%. Таким образом, определение уровня мочевой кислоты не может
быть рекомендовано в качестве прогностического теста при ПЭ [13].

Микроальбуминурия как маркер прогнозирования ПЭ характеризуется чувствительностью от 7
до 90% и специфичностью от 29 до 97% соответственно [25, 38]. Сравнительный анализ микротрансферринурии и микроальбуминурии при сроке 10–12 нед беременности показал, что чувствительность микротрансферринурии составила 93,5%, а специфичность – 65%, для микроальбуминурии чувствительность – 50%, специфичность – 58% [40].

Параметры, отражающие нарушения эндокринной функции фето-плацентарного комплекса

Биохимическое определение содержания эмбриональных маркерных белков в крови беременной
используют как скрининг для выявления женщин высокого риска рождения детей с пороками развития и/или хромосомной патологией. В I триместре при сроке 11–14 нед беременности пренатальный
скрининг включает свободную b-субъединицу ХГЧ и ассоциированный с беременностью протеин-А
плазмы (РАРР-А). Во II триместре – альфа-фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин человека
(ХГЧ), свободный (неконъюгированный) эстриол, ингибин А. Существенные колебания этих показателей могут указывать и на наличие патологии, связанной с риском прерывания беременности, преждевременными родами, ПЭ, гипотрофией плода [1].

У беременных низкие значения PAPP-A в 11–14 нед беременности определяют среди женщин, у которых впоследствии развилась ПЭ [32]. Чувствительность метода (при PAPP-A менее 0,4 МоМ) для прогнозирования развития ПЭ составила 10%, специфичность – 94%. Изолированное определение РАРР-А характеризуется низкой прогностической точностью [17, 21, 34, 45]. Повышение концентрации ХГЧ в крови при скрининге в 15–18 нед беременности указывает на возможность возникновения в последующем ПЭ [27, 42]. Мета-анализ с включением около 60 тыс. женщин показал, что при значениях ХГЧ более 2 МоМ чувствительность прогнозирования ПЭ составляет 21%, специфичность – 91% [16].

Показатели АФП выше у женщин с ПЭ, развившейся до 32-й нед беременности, чем у женщин
с ПЭ, развившейся после 32-й нед беременности [41]. Высокий уровень АФП (более 2 МоМ) как тест
для прогнозирования ПЭ в III триместре беременности характеризуется чувствительностью в 11%
и специфичностью в 96% [18].

Результаты исследований по оценке развития ПЭ в III триместре беременности у женщин с низким
уровнем эстриола во II триместре беременности показали, что чувствительность данного параметра составляет 6‒33%, а специфичность ‒ 75‒96% [18, 39, 46].

В 11–14 нед беременности показатели ингибина А (1,55 МоМ) в группе женщин, у которых
развилась ПЭ, достоверно выше, чем в группе контроля (0,98 МоМ) [7]. Повышенные концентрации
ингибина А в сыворотке крови беременных женщин во II триместре тесно связаны с последующим
развитием ПЭ и статистически выше, чем у беременных без ПЭ. При концентрации ингибина
А более 2 МоМ чувствительность составила 22%, специфичность – 96% [18, 21].

Точность прогнозирования ПЭ можно повысить при сопоставлении данных допплерометрии
и концентрации ингибина А в сыворотке крови [8]. Использование биохимических маркеров позволит спрогнозировать наступление ПЭ с вероятностью до 95% в 16 нед беременности [24]. Комбинированное использование нескольких маркеров позволит осуществить прогнозирование ПЭ
с большей точностью.

В последние годы опубликованы данные о возможностях использования в качестве прогно стического
маркера при ПЭ плацентарного белка 13 (РР13). Содержание PP13 снижено в I триместре беременности среди женщин, у которых в III триместре развилась ПЭ, по сравнению с неосложненной беременностью. Снижение этого параметра характерно для раннего начала ПЭ. Чувствительность составила 80–90%, специфичность – 44–90% [9, 31, 44]. R. Gonen и соавт. [19] изучали концентрацию PP13 в сыворотке крови в 6–10, 16–20 и 24–28 нед беременности. В 6–10 нед беременности содержание PP13 в сыворотке крови было значительно снижено у женщин с ПЭ, развившейся в III триместре беременности, чем у беременных с нормальными значениями АД. При PP13 менее 0,4 МоМ чувствительность метода составила 80%, специфичность – 20%.

В исследовании, которое включили 50 беременных с ПЭ и 250 без ПЭ, значения PP13 в I триместре
беременности были значительно ниже у беременных с ПЭ, чем в группе с нормальным течением беременности. При значениях PP13 ниже 0,39 МоМ чувствительность составила 36%, а специфичность – 80%, причем для тяжелой ПЭ чувствительность составила 24%, для умеренной ПЭ – 13%. Чувствительность для ПЭ, характеризующейся ранним началом, составила 100% [37].

Результаты исследований по изучению прогностических возможностей маркеров углеводного
обмена (лептина, глобулина связывающего половые гормоны, адипонектина, глюкозы) противоречивы [5, 28, 43, 47].

Таким образом, анализ результатов проведенных исследований указывает, что наибольшая перспектива для раннего прогнозирования ПЭ принадлежит ФР и факторам, указывающим на дисфункцию фетоплацентарного комплекса. Совершенствование прогнозирования риска развития ПЭ позволит определить необходимость дополнительного обследования и проведения профилактических мероприятий, что в свою очередь позволит снизить частоту материнских и перинатальных осложнений.

References

1. Мурашко Л.Е., Губарева М.С., Бадоева З.Т. и др. Суточный мониторинг артериального давления при беременности и гестозе // Акуш. и гин. – 2008. – № 3. — С. 61–67.
2. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Под ред. Э.К. Айламазяна,
В.С. Баранова. – М.: МЕДпресс-информ, 2006.
3. Преэклампсия / Под ред. Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. – М.: ГОЭТАР-Медиа, 2010.
4. Сухих Г.Т., Вихляева Е.М., Ванько Л.В. и др. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной
патологии // Акуш. и гин. ‒ 2008. ‒ № 5. ‒ С. 3‒7.
5. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром. – Петрозаводск: «ИнтелТек», 2003.
6. Akolekar R., Minekawa R., Veduta A. et al. Maternal plasma inhibin A at 11-13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy // Prenat. Diagn. – 2009. – Vol. 29, № 8. – P. 753‒760.
7. Anim-Nyame N., Hills F.A., Sooranna S.R. et al. A longitudinal study of maternal plasma insulin-like growth factor binding protein-1 concentrations during normal pregnancy and pregnancies complicated by pre-eclampsia // Hum. Reprod. ‒ 2000. ‒ Vol. 15. ‒ P. 2215‒2219.
8. Ay E., Kavak Z.N., Elter K. et al. Screening for pre-eclampsia by using maternal serum inhibin A, activin A, human chorionic gonadotropin, unconjugated estriol, and alpha-fetoprotein levels and uterine artery Doppler in the second trimester of pregnancy // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. ‒ 2005. ‒ Vol. 45. — P. 283‒288.
9. Chafetz I., Kuhnreich I., Sammar M. et al. First-trimester placental protein 13 screening for preeclampsia and intrauterine growth restriction // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2007. – Vol. 197. – P. 35–37.
10. Chavarría M.E., Lara-González L., González-Gleason A. et al. Prostacyclin/thromboxane early changes in pregnancies that are complicated by preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2003. – Vol. 188, № 4. – P. 986‒992.
11. Chavarrıa M.E., Lara-Gonzalez L., Garcıa-Paleta Y. et al. Adhesion molecules changes at 20 gestation weeks in pregnancies complicated by preeclampsia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. ‒ 2008. ‒ Vol. 137. ‒ P. 157–164.
12. Chien P.F., Arnott N., Gordon A. et al. How useful is uterine artery Doppler flow velocimetry in the prediction of preeclampsia, intrauterine growth retardation and perinatal death? An overview // Br. J. Obstet. Gynaecol. ‒ 2000. ‒ Vol. 107. ‒ P. 196‒208.
13. Cnossen J.S., de Ruyter-Hanhijärvi H., van der Post J.A. et al. Accuracy of serum uric acid determination in predicting pre-eclampsia: a systematic review // Acta Obstet. Gynecol. Scand. ‒ 2006. ‒ Vol. 85, № 5. ‒ P. 519‒525.
14. Cnossen J.S., Morris R.K., ter Riet G. et al. Use of uterine artery Doppler ultrasonography to predict pre-eclampsia and intrauterine growth restriction: a systematic review and bivariable meta-analysis // Can. Med. Assec. J. ‒ 2008. ‒ Vol. 178, № 6. ‒ P. 701‒711.
15. Cnossen J.S., Vollebregt K.C., de Vrieze N. et al. Accuracy of mean arterial pressure and blood pressure measurements in predicting pre-eclampsia: systematic review and metaanalysis// Br. Med. J. ‒ 2008. ‒ Vol. 336. ‒ P. 1117‒1120.
16. Conde-Agudelo A., Romero R., Lindheimer M.D. Tests to predict preeclampsia in chesley’s hypertensive disorders in pregnancy. – 3-rd. ed. – New York: Academic Press, 2009. – P. 189‒211.
17. Dugoff L., Hobbins J.C., Malone F.D. et al. First-trimester maternal serum PAPP-A and free-beta subunit human chorionic gonadotropin concentrations and nuchal translucency are associated with obstetric complications: a population-based screening study (the FASTER Trial) // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2004. – Vol. 191. – P. 1446–1451.
18. Dugoff L., Hobbins J.C. et al. Quad screen as a predictor of adverse pregnancy outcome // Obstet. and Gynecol. ‒ 2005. ‒ Vol. 106, № 2. ‒ P. 260‒267.
19. Gonen R., Shahar R., Grimpel Y.I. et al. Placental protein 13 as an early marker for pre-eclampsia: a prospective longitudinal study // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 2008. – Vol. 115. – P. 1465–1472.
20. Hunter A., Aitkenhead M., Caldwell C. et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor in preeclamptic and normotensive pregnancy // Hypertension. ‒ 2000. ‒ Vol. 36, № 6. ‒ P. 965‒969.
21. Kang J.H., Farina A., Park J.H. et al. Down syndrome biochemical markers and screening for preeclampsia at first and second trimester: correlation with the week of onset and the severity // Prenat. Diagn. – 2008. – Vol. 28. – P. 704–709.
22. Kyle P.M., Campbell S., Buckley D. et al. A comparison of the inactive urinary kallikrein: creatinine ratio and the angiotensin sensitivity test for the prediction of preeclampsia // Br. J. Obstet. Gynaecol. ‒ 1996. ‒ Vol. 103. ‒ P. 981–987.
23. Lam C., Lim K.H., Karumanchi S.A. et al. Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia //Hypertension. ‒ 2005. ‒ Vol. 46. ‒ P. 1077–1085.
24. Lambert-Messerlian G.M., Silver H.M., Petraglia F. et al. Second-trimester levels of maternal serum human chorionic gonadotropin and inhibin a as predictors of preeclampsia in the third trimester of pregnancy // J. Soc. Gynecol. Invest. ‒ 2000. ‒ Vol. 7, № 3. ‒ Р. 170‒174.
25. Lara González A.L., Martínez Jaimes A., Romero Arauz J.F. et al. Microalbuminuria: early prognostic factor of preeclampsia? // Ginecol. Obstet. Mex. ‒ 2003. ‒ Vol. 71. ‒ P. 82–86.
26. Leeflang M.M., Cnossen J.S., van der Post J.A. et al. Accuracy of fibronectin tests for the prediction of pre-eclampsia: a systematic review // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. ‒ 2007. ‒ Vol. 133, № 1. ‒ P. 12–19.
27. Lepage N., Chitayat D., Kingdom J. et al. Association between second-trimester isolated high maternal serum human chorionic gonadotropin levels and obstetric complications in singleton and twin pregnancies // Am. J. Obstet. Gynecol. ‒ 2003. ‒ Vol. 188. ‒ P. 1354‒1359.
28. Martinez-Abundis E., Gonzalez-Ortiz M., Pascoe-Gonzalez S. et al. Serum leptin levels and the severity of preeclampsia //Arch. Gynecol. Obstet. ‒ 2000. ‒ Vol. 264. ‒ P. 71‒73.
29. Mignini L.E., Latthe P.M., Villar J. et al. Mapping the theories of preeclampsia: the role of homocysteine // Obstet. and Gynecol. ‒ 2005. ‒ Vol. 105. ‒ P. 411–425.
30. Millar J.G., Campbell S.K., Albano J.D. et al. Early prediction of pre-eclampsia by measurement of kallikrein and creatinine on a random urine sample // Br. J. Obstet. Gynaecol. ‒ 1996. ‒ Vol. 103. ‒ P. 421‒426.
31. Nicolaides K.H., Bindra R., Turan O.M. et al. A novel approach to first-trimester screening for early pre-eclampsia combining serum PP-13 and Doppler ultrasound // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2006. – Vol. 27. – P. 13–17.
32. Ong C.Y., Liao A.W., Spencer K. et al. First trimester maternal serum free beta human chorionic gonadotrophin and pregnancy associated plasma protein A as predictors of pregnancy complications // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 2000. – Vol. 107. – P. 1265–1270.
33. Parra-Cordero M., Turan O.M., Kaur A. et al. Maternal serum soluble adhesion molecule levels at 11+0-13+6 weeks and subsequent development of pre-eclampsia // J. Matern. Fetal Neonatal Med. ‒ 2007. – Vol. 20. – P. 793–796.
34. Pilalis A., Souka A.P., Antsaklis P. et al. Screening for preeclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler and PAPP-A at 11-14 weeks’ gestation // Ultrasound Obstet. Gynecol. ‒ 2007. ‒ Vol. 29, № 2. ‒ P. 135–140.
35. Roberts J.M., Pearson G., Cutler J. et al. Summary of the NHLBI working group on research on hypertension during pregnancy // Hypertension. ‒ 2003. ‒ Vol. 41. ‒ P. 437‒445.
36. Rodie V.A., Freeman D.J., Sattar N. et al. Pre-eclampsia and cardiovascular disease: metabolic syndrome of pregnancy // Atherosclerosis. ‒ 2004. ‒ Vol. 175, № 2. ‒ P. 189‒202.
37. Romero R., Kusanovic J.P., Than N.G. et al. First-trimester maternal serum PP13 in the risk assessment for preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2008. – Vol. 199. – P. 122. e1–122.e11.
38. Salako B.L., Odukogbe A.T., Olayemi O. et al. Serum albumin, creatinine, uric acid and hypertensive disorders of pregnancy // East Afr. Med. J. ‒ 2003. ‒ Vol. 80. ‒ P. 424–428.
39. Sayin N.C., Canda M.T., Ahmet N. et al. The association of triple-marker test results with adverse pregnancy outcomes in low-risk pregnancies with healthy newborns // Arch. Gynecol. Obstet. – 2008. – Vol. 277. – P. 47–53.
40. Shaarawy M., Salem M.E. The clinical value of microtransferrinuria and microalbuminuria in the prediction
of pre-eclampsia // Clin. Chem. Lab. Med. – 2001. – Vol. 39, № 1. – P. 29‒34.
41. Shenhav S., Gemer O., Sassoon E. et al. Midtrimester triple test levels in early and late onset severe pre-eclampsia // Prenat. Diagn. ‒ 2002. – Vol. 22. ‒ P. 579–582.
42. Shenhav S., Gemer O., Volodarsky M. et al. Midtrimester triple test levels in women with severe preeclampsia and HELLP syndrome // Acta Obstet. Gynecol. Scand. ‒ 2003. ‒ Vol. 82, № 10. ‒ P. 912–915.
43. Spencer K., Yu C.K.H., Cowans N.J. et al. Prediction of pregnancy complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free hCG and with second-trimester uterine artery Doppler // Prenat. Diagn. – 2005. – Vol. 25. – P. 949–953.
44. Spencer K., Cowans N.J., Chefetz I. et al. First-trimester maternal serum PP-13, PAPP-A and second-trimester uterine artery Doppler pulsatility index as markers of preeclampsia // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2007. – Vol. 29. – P. 128–134.
45. Spencer K., Cowans N.J., Stamatopoulou A. et al. ADAM12s in maternal serum as a potential marker of pre-eclampsia // Prenat. Diagn. – 2008. – Vol. 28. –P. 212–216.
46. Wald N.J., Morris J.K., Ibison J. et al. Screening in early pregnancy for pre-eclampsia using down syndrome quadruple test markers // Prenat. Diagn. – 2006. – Vol. 26. – P. 559–564.
47. Wolf M., Sandler L., Munoz K. et al. First trimester insulin resistance and subsequent preeclampsia: a prospective study // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2002. ‒ Vol. 87. ‒ P. 1563‒1568.

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.