Несмотря на успехи, достигнутые в фундаментальных научных дисциплинах, значительное число неблагоприятных исходов для матери и плода связывается с трудностями ранней доклинической
диагностики и недостаточно разработанными возможностями прогнозирования гипертензивных
осложнений и преэклампсии (ПЭ).
ПЭ и ее осложнения занимают одно из ведущих мест в структуре причин материнской смертности в РФ. Частота ПЭ практически не снижается и составляет 7–2% среди беременных [2]. Наряду с тем, что ПЭ является одной из ведущих причин материнской и перинатальной смертности, это заболевание и его осложнения обусловливают круг медицинских проблем: индуцированные преждевременные роды, в будущем заболевания у матери (инсульт, хроническая гипертензия, ишемическая болезнь сердца, мигрень, заболевания почек) [6, 36]. С середины – конца 1990-х гг. в ряде эпидемиологических исследований было убедительно продемонстрировано, что у людей, рожденных преждевременно, значительно увеличивается риск таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, гипертензия, диабет 2 типа, остеопороз и ряд других [35]. Нельзя не учитывать также и значительное число ресурсов, как медицинских, так и социальных, направляемых на лечение непосредственно заболевания, расходы в неонатологии и лечение отсроченных эффектов задержки роста плода, которые могли бы быть уменьшены при наличии эффективных методов прогнозирования, по возможности – успешной профилактики и лечения ПЭ.
Наряду с генетической предрасположенностью к ПЭ выделяют ряд параметров, которые могут быть выявлены задолго до клинического проявления заболевания. Это особенности гемодинамики, нарушения сосудистого сопротивления, фето-плацентарного комплекса и почек, а также эндотелиальная дисфункция и оксидантный стресс.
Параметры, отражающие особенности гемодинамики и нарушения сосудистого сопротивления
С целью прогнозирования ПЭ учитывают гемодинамические параметры. Прогностические возможности измерения АД в отношении развития ПЭ у беременных были обобщены в систематическом обзоре, в который было включено 34 исследования, содержащих информацию о 60 599 пациентках, у 3341 из которых зарегистрирована ПЭ [15]. В результате проведенного анализа установлено, что чувствительность определения диастолического АД и среднего АД (САД) в отношении развития ПЭ была одинаковой и составила 35%. В то время как чувствительность при измерении систолического АД – только 24%. Специфичность определения систолического, диастолического и САД была одинаковой – 90%. Оценка САД позволяет более точно прогнозировать развитие ПЭ в сравнении с измерением систолического и диастолического АД. По мнению авторов, в клинической практике оценка САД при первичном обращении может повысить точность прогнозирования развития ПЭ, однако метод должен использоваться в комбинации с оценкой других клинических, биофизических и биохимических маркеров [15].
Прогнозирование развития ПЭ, используя суточное мониторирование АД (СМАД), возможно по следующим показателям: при снижении систолического индекса менее чем на 10% с 30–32 нед беременности; при повышении пульсового АД более 50 мм рт. ст.; при превышении среднего диастолического давления 85 мм рт. ст. во II триместре беременности; повышении систолического
АД в ранние сроки беременности [3].
С целью раннего выявления нарушений в системе мать–плацента–плод, предрасполагающих к развитию ПЭ, начиная с 16–18-й нед беременности используют допплеровское исследование кровотока. Являясь легковоспроизводимым, доступным и неинвазивным методом, допплерометрия может использоваться как скрининг с целью выделения группы риска развития данной патологии, непосредственно определяющая начальные изменения в системе мать–плацента–плод. Относительный
риск развития ПЭ увеличивается в 6 раз при патологических показателях маточно-плацентарного кровообращения в сроки 24 нед беременности [12].
Оценка возможностей использования допплерометрии для прогнозирования ПЭ была проведена
в систематическом обзоре J.S. Cnossen [14]. Было проанализировано 74 исследования, в которые
суммарно включены около 80 тыс. беременных, из которых у 2 498 развилась ПЭ. Авторы показали, что прогностические возможности допплерометрии были менее точными в первом триместре беременности по сравнению со вторым. Пульсационный индекс изолированно (чувствительность составила 20–59%, специфичность – 56–100%) либо в комбинации с постоянной дикротической выемкой после 24 нед беременности (чувствительность – 5–42%, специфичность – 97–100%) является наиболее достоверным параметром допплерометрии для прогнозирования ПЭ.
Параметры, характеризующие эндотелиальную дисфункцию и оксидантный стресс
Маркерами развивающейся эндотелиальной дисфункции могут служить сосудистые клеточные молекулы адгезии (VCAM), внутриклеточные молекулы адгезии (ICAM), эндотелин-1, фибронектин,
тромбоксан, простациклин, сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР), фактор роста плаценты (ФРП), специфический растворимый рецептор-1 тирозинкиназы (sFlt 1), гомоцистеин [4].
В настоящее время хорошо изучена роль нарушения баланса тромбоксан/простациклин в генезе сосудисто-тромбоцитарных нарушений, сопровождающихся гиперагрегацией тромбоцитов при ПЭ. Соотношение простациклин/тромбоксан < 3,0 в сроке 22‒26 нед беременности обладает высокой
диагностической точностью для прогноза развития
ПЭ до клинического проявления заболевания [10].
Анализ возможностей использования уровня фибронектина для прогнозирования ПЭ показал чувствительность около 50%, специфичность – 43–94%, что делает затруднительным использова-
ние данного маркера для прогнозирования развития ПЭ [26].
При рассмотрении молекулы адгезии для прогнозирования ПЭ установили, что для VCAM-1 чувствительность составила 27–91%, специфичность – 52–100%, для ICAM-1 чувствительность –
43–50%, специфичность – 33–98% [11, 33].
Ангиогенные факторы роста (ФР) – биологически активные соединения, стимулирующие или
подавляющие деление и дифференцировку различных клеток, являющиеся основным носителем
митогенного сигнала клетки. Одними из основных активаторов ангиогенеза в плацентарной ткани
являются СЭФР и ФРП. Эти факторы обладают эмбриотрофической активностью начиная с предимплантационного периода.
A. Hunter и соавт. в 2000 г. сообщили о значительном возрастании концентрации СЭФР в сыворотке
за несколько недель до клинических проявлений ПЭ. Впервые у женщин с ПЭ снижение сывороточного
уровня ФРП отмечено при сроке беременности менее 15 нед, что может использоваться в качестве показателя развития ПЭ до клинических проявлений [20].
С. Lam и соавт. [23] выявили высокий уровень специфического растворимого рецептора-1 sFlt 1,
низкие показатели свободных ФРП и СЭФР в сыворотке при ПЭ. Подобные изменения sFlt 1 отмечены не только при развившемся заболевании, но и в течение нескольких недель, предшествовавших
клинической манифестации. Поэтому авторы предлагают использовать sFlt 1 в качестве скринингового
маркера ПЭ.
Повышение концентрации гомоцистеина в крови приводит к активации и повреждению эндотелиальных клеток. L.E. Magnini [29] показал наличие высокой концентрации гомоцистеина у женщин с нормальными цифрами АД, у которых впоследствии развилась ПЭ, и с очень высокими цифрами АД у беременных с уже развившейся ПЭ. A. CondeAgudelo и соавт. [16] обобщили данные шести исследований с включением около 2500 женщин для оценки значения гомоцистеина с целью прогнозирования развития ПЭ. При значениях гомоцистеина более 5,5 ммоль/л чувствительность метода составила 36%, а специфичность – 88%. На основании полученных данных, по мнению авторов, определение в сыворотке гомоцистеина не может быть использовано для раннего прогнозирования ПЭ.
Параметры, отражающие дисфункцию почек
Принимая во внимание, что вазодилататор калликреин оказывает паракринное воздействие на изменения АД, изучена возможность его использования для прогнозирования развития ПЭ. У женщин с высоким уровнем АД и у женщин, у которых развилась ПЭ после 20 нед беременности значения калликреина в моче были значительно ниже, чем у беременных с нормальными значениями АД. Соотношение калликреин/креатинин меньше 200 в 16–20 нед беременности свидетельствовало о риске развития ПЭ в III триместре. Чувствительность составила 83%, специфичность – 99% [30]. Другие исследователи установили, что при соотношении калликреин/креатинин меньше 170
в 28 нед беременности чувствительность составила 80%, специфичность – 71% [22].
В мета-анализе, обобщившем данные 3148 беременных, по оценке отношения кальций/креатинин в моче установлена чувствительность метода 31–89% , специфичность – 55–95% [16].
В 2006 г. J.S. Cnossen и соавт. в систематическом обзоре определили возможность использования
мочевой кислоты в сыворотке крови для прогнозирования развития ПЭ. Анализ пяти публикаций показал, что повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в качестве
теста для прогнозирования развития ПЭ имеет низкие показатели чувствительности: от 0 до 56%;
и специфичности: от 77 до 95%. Таким образом, определение уровня мочевой кислоты не может
быть рекомендовано в качестве прогностического теста при ПЭ [13].
Микроальбуминурия как маркер прогнозирования ПЭ характеризуется чувствительностью от 7
до 90% и специфичностью от 29 до 97% соответственно [25, 38]. Сравнительный анализ микротрансферринурии и микроальбуминурии при сроке 10–12 нед беременности показал, что чувствительность микротрансферринурии составила 93,5%, а специфичность – 65%, для микроальбуминурии чувствительность – 50%, специфичность – 58% [40].
Параметры, отражающие нарушения эндокринной функции фето-плацентарного комплекса
Биохимическое определение содержания эмбриональных маркерных белков в крови беременной
используют как скрининг для выявления женщин высокого риска рождения детей с пороками развития и/или хромосомной патологией. В I триместре при сроке 11–14 нед беременности пренатальный
скрининг включает свободную b-субъединицу ХГЧ и ассоциированный с беременностью протеин-А
плазмы (РАРР-А). Во II триместре – альфа-фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин человека
(ХГЧ), свободный (неконъюгированный) эстриол, ингибин А. Существенные колебания этих показателей могут указывать и на наличие патологии, связанной с риском прерывания беременности, преждевременными родами, ПЭ, гипотрофией плода [1].
У беременных низкие значения PAPP-A в 11–14 нед беременности определяют среди женщин, у которых впоследствии развилась ПЭ [32]. Чувствительность метода (при PAPP-A менее 0,4 МоМ) для прогнозирования развития ПЭ составила 10%, специфичность – 94%. Изолированное определение РАРР-А характеризуется низкой прогностической точностью [17, 21, 34, 45]. Повышение концентрации ХГЧ в крови при скрининге в 15–18 нед беременности указывает на возможность возникновения в последующем ПЭ [27, 42]. Мета-анализ с включением около 60 тыс. женщин показал, что при значениях ХГЧ более 2 МоМ чувствительность прогнозирования ПЭ составляет 21%, специфичность – 91% [16].
Показатели АФП выше у женщин с ПЭ, развившейся до 32-й нед беременности, чем у женщин
с ПЭ, развившейся после 32-й нед беременности [41]. Высокий уровень АФП (более 2 МоМ) как тест
для прогнозирования ПЭ в III триместре беременности характеризуется чувствительностью в 11%
и специфичностью в 96% [18].
Результаты исследований по оценке развития ПЭ в III триместре беременности у женщин с низким
уровнем эстриола во II триместре беременности показали, что чувствительность данного параметра составляет 6‒33%, а специфичность ‒ 75‒96% [18, 39, 46].
В 11–14 нед беременности показатели ингибина А (1,55 МоМ) в группе женщин, у которых
развилась ПЭ, достоверно выше, чем в группе контроля (0,98 МоМ) [7]. Повышенные концентрации
ингибина А в сыворотке крови беременных женщин во II триместре тесно связаны с последующим
развитием ПЭ и статистически выше, чем у беременных без ПЭ. При концентрации ингибина
А более 2 МоМ чувствительность составила 22%, специфичность – 96% [18, 21].
Точность прогнозирования ПЭ можно повысить при сопоставлении данных допплерометрии
и концентрации ингибина А в сыворотке крови [8]. Использование биохимических маркеров позволит спрогнозировать наступление ПЭ с вероятностью до 95% в 16 нед беременности [24]. Комбинированное использование нескольких маркеров позволит осуществить прогнозирование ПЭ
с большей точностью.
В последние годы опубликованы данные о возможностях использования в качестве прогно стического
маркера при ПЭ плацентарного белка 13 (РР13). Содержание PP13 снижено в I триместре беременности среди женщин, у которых в III триместре развилась ПЭ, по сравнению с неосложненной беременностью. Снижение этого параметра характерно для раннего начала ПЭ. Чувствительность составила 80–90%, специфичность – 44–90% [9, 31, 44]. R. Gonen и соавт. [19] изучали концентрацию PP13 в сыворотке крови в 6–10, 16–20 и 24–28 нед беременности. В 6–10 нед беременности содержание PP13 в сыворотке крови было значительно снижено у женщин с ПЭ, развившейся в III триместре беременности, чем у беременных с нормальными значениями АД. При PP13 менее 0,4 МоМ чувствительность метода составила 80%, специфичность – 20%.
В исследовании, которое включили 50 беременных с ПЭ и 250 без ПЭ, значения PP13 в I триместре
беременности были значительно ниже у беременных с ПЭ, чем в группе с нормальным течением беременности. При значениях PP13 ниже 0,39 МоМ чувствительность составила 36%, а специфичность – 80%, причем для тяжелой ПЭ чувствительность составила 24%, для умеренной ПЭ – 13%. Чувствительность для ПЭ, характеризующейся ранним началом, составила 100% [37].
Результаты исследований по изучению прогностических возможностей маркеров углеводного
обмена (лептина, глобулина связывающего половые гормоны, адипонектина, глюкозы) противоречивы [5, 28, 43, 47].
Таким образом, анализ результатов проведенных исследований указывает, что наибольшая перспектива для раннего прогнозирования ПЭ принадлежит ФР и факторам, указывающим на дисфункцию фетоплацентарного комплекса. Совершенствование прогнозирования риска развития ПЭ позволит определить необходимость дополнительного обследования и проведения профилактических мероприятий, что в свою очередь позволит снизить частоту материнских и перинатальных осложнений.
