Хронические воспалительные заболевания матки и придатков (ХВЗМП) относятся к числу наиболее распространенных форм гинекологической патологии и нередко характеризуются тяжелым течением обострений [1], что обусловлено эскалацией инфекционно-воспалительного процесса с развитием многочисленных осложнений вплоть до гнойного перитонита и даже абдоминального сепсиса. Это свидетельствует о целесообразности расширения стандартных схем комплексного лечения обострений ХВЗМП за счет дополнительного применения лекарственных средств (ЛС), способствующих ускоренному разрешению экссудативно-деструктивных процессов. К числу таких ЛС относятся оригинальные отечественные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипин, реамберин и мексидол), способные повышать эффективность стандартного лечения хронического генерализованного пародонтита [2] и инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада [3]. Включение эмоксипина, реамберина и мексидола в схему терапии обострений ХВЗМП приводит к существенному уменьшению СОЭ, цитокинемии, активности фагоцитоза и НСТ-теста нейтрофильных гранулоцитов крови, а также к коррекции сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств [4].
Целью представленной работы является анализ клинической эффективности включения эмоксипина, реамберина и мексидола в схему комплексного лечения неосложненных обострений ХВЗМП.
Материал и методы исследования
Было проведено краткосрочное, проспективное, плацебо-контролируемое, простое «слепое», рандомизированное исследование влияния эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида), реамберина (N-(1-дезокси-В-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония натрия сукцината) и мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) на динамику клинических проявлений неосложненных обострений ХВЗМП в сопоставлении с изменениями лейкоцитарной инфильтрации эндометрия в процессе стандартной консервативной терапии.
На основании письменного информированного согласия для исследования были отобраны 124 женщины репродуктивного возраста (17–45 лет), экстренно поступившие в гинекологическое отделение клиники Челябинской государственной медицинской академии с диагнозом обострение хронического эндометрита (N71 по МКБ-10), сальпингоофорита (N70 по МКБ-10). Критериями исключения были: наличие осложненных форм ХВЗМП, сахарного диабета, онкологических и психических заболеваний, нефрологических заболеваний с хронической почечной недостаточностью II-IV стадий, нарушений ритма сердца, расстройств коронарного и церебрального кровотока, алкоголизма, туберкулеза, сифилиса, гонореи, трихомониаза и острых воспалительных процессов экстрагенитальной локализации.
Средний возраст женщин составил 28,1±0,7 года. Средние параметры акушерского анамнеза включали 0,68±0,07 родов, 1,31±0,15 медицинских абортов, 0,17±0,04 выкидышей и 0,22±0,04 регрессирующих беременностей. Длительность ХВЗМП в среднем равнялась 3,9±0,37 года. Гинекологический анамнез больных характеризовался наиболее частыми указаниями на перенесенные инфекции, передаваемые половым путем (41,1%), оперативные вмешательства на органах малого таза (38,7%), одновременное наличие более одного полового партнера (33,1%), ретенционные кисты яичников и бесплодие (21,8%). В одном случае имелись анамнестические указания на ранее перенесенную опухоль яичника. У 31,5% была выявлена эрозия шейки матки. Существенно реже отмечалось наличие миомы тела матки (5,6%).
Помимо ХВЗМП женщины, включенные в исследование, страдали сопутствующими заболеваниями: хронический гастрит (25,8%), хронический тонзиллит (17,7%), хронический пиелонефрит (12,9%), хронический цистит и хронический бронхит (4,8%), в отдельных случаях (с частотой менее 4%) – язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, артериальная гипертензия, мочекаменная болезнь, желчнокаменная болезнь, хронический гломерулонефрит, хронический гепатит, хронический гайморит, пролапс митрального клапана и остеохондроз.
Все больные получали двухэтапное стандартное (базисное) лечение обострения ХВЗМП в условиях стационара. Каждый из этапов длился 7 дней. Антибактериальная терапия первого этапа включала применение цефалоспоринов III поколения (цефотаксим либо цефтриаксон) и амикацина. Выбор этиотропной терапии второго этапа зависел от чувствительности микробного патогена к антибактериальным средствам. По результатам бактериологического обследования больным назначали доксициклин, либо джозамицин, либо ципрофлоксацин. Кроме того, на протяжении первых 10 дней лечения женщины получали метронидазол. Для профилактики микозов больным назначали флуконазол 1 раз в неделю. На протяжении всего периода стационарного лечения пациенткам ежедневно назначали тампоны с димексидом (интравагинально), индометацин (в ректальных суппозиториях) и вобэнзим (внутрь). В течение второй недели пребывания в стационаре больные дополнительно получали физиолечение.
С помощью рандомизации методом последовательных номеров [5] больные, включенные в исследование, были распределены на 4 равновеликие группы, сопоставимые по возрасту, продолжительности ХВЗМП, параметрам акушерско-гинекологического анамнеза, характеру сопутствующих заболеваний, базисному лечению обострения ХЗМП, лечению сопутствующих заболеваний (Р=0,10–0,93). Больные I группы получали ежедневное внутривенное капельное введение 400 мл 0,9% раствора хлорида натрия (NaCL) – «активная плацебо-терапия» [3,]; больные II группы – ежедневное внутривенное капельное введение 150 мг эмоксипина (Московский эндокринный завод) разведенного в 400 мл 0,9% NaCL, пациентки III группы – введение 400 мл 1,5% раствора реамберина (НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург), больные IV группы – 300 мг мексидола (ООО «Фармасофт», Москва) разведенного в 400 мл изотонического раствора NaCL. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней. Перед началом лечения и по истечении двух недель терапии у больных проводили оценку тяжести клинических симптомов обострения ХВЗМП с последующим изучением параметров лейкоцитарной инфильтрации в биоптатах эндометрия.
Оценку клинического состояния пациенток, включенных в исследование, проводили с помощью порядковой шкалы тяжести симптомов обострения ХВЗМП (СОХВЗМП) [6]. Данная шкала предусматривает регистрацию выраженности 12 основных симптомов, распределенных по трем подшкалам («генитальный статус», «абдоминальный статус» и «проявления синдрома системного воспалительного ответа – ССВО»), с последующим расчетом интегрированных показателей симптоматики по каждой подшкале и общей оценки СОХВЗМП.
Для изучения лейкоцитарной инфильтрации в очаге воспаления у большинства больных проводили аспирационную биопсию эндометрия с помощью маточного шприца Брауна. Исключение составили 5 больных в связи с менструацией. Полученные при аспирационной биопсии неотмытые фрагменты эндометрия помещали в 10% нейтральный формалин с последующим обезвоживанием, заливкой в парафин и изготовлением серийных срезов толщиной до 7 мкм. В окрашенных гематоксилином и эозином микропрепаратах проводили подсчет участков гнойного расплавления (некроза), количества экстраваскулярных нейтрофильных гранулоцитов (НГ), макрофагов, лимфоцитов и фибробластов на 1 мм2 среза. Дополнительно учитывали число плазматических клеток, выявляемых окраской по Браше, и объемную плотность коллагеновых волокон, окрашенных по ван Гизон.
Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных программ SPSS-13.0. Полученные данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (M±m). Анализ динамики соответствующих показателей в каждой группе проводили с помощью парного критерия Вилкоксона. О достоверности межгрупповых различий на заключительном этапе исследования судили по U-критерию Манна–Уитни. Во всех случаях сопоставимость (однородность) сформированных групп перед началом лечения и после его завершения оценивали с помощью критерия множественных сравнений Краскелла–Уоллиса. Для исключения статистических ошибок I рода [5] результаты терапии считали значимыми только при возникновении неоднородности групп в процессе лечения на фоне однонаправленных, достоверных различий с исходным уровнем в группах, где применялись изученные ЛС, и с конечными показателями в группе «активная плацебо-терапия». Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости Р=0,05.
Результаты исследования и обсуждение
На момент поступления в стационар все женщины, включенные в исследование, характеризовались однотипными жалобами и симптомами, соответствовавшими общеизвестным представлениям о клинических проявлениях обострений ХВЗМП [1, 7, 8]. При гинекологическом исследовании отмечено изменение характера белей, боль при смещении шейки матки, при пальпации матки и ее придатков с сопутствующим изменением их размеров и консистенции. В сформированных группах средние значения исходной тяжести отмеченных симптомов, интегрированных в подшкале «генитальный статус» (табл. 1), превышали 50% максимально возможного показателя (11 баллов) [6]. Нарушения абдоминального статуса обычно сопровождались жалобами на боли в животе, которые усиливались при пальпации и в отдельных случаях сопровождались симптомами раздражения брюшины. Средние оценки суммарной выраженности соответствующих симптомов, представленные показателем «абдоминального статуса» (табл.1), варьировали в диапазоне 46–48% максимальной величины данного параметра (6 баллов). На этом фоне в 32 случаях (25,8%) наблюдался лейкоцитоз с воспалительным сдвигом лейкоцитарной формулы «влево». У 19 пациенток (15,3%) отмечалось развитие лихорадки фебрильного уровня и озноба, у 18 (14,5%) – тахикардия, у 10 (8,1%) – тахипноэ. В единичных случаях наблюдалась гипотермия (2 женщины) и лейкопения (2 больных). Отмеченный кластер симптомов соответствовал характеристикам ССВО, тяжесть которого была отражена суммарной оценкой одноименной подшкалы («проявления ССВО») (табл. 1). Следует подчеркнуть, что средние значения исходных показателей данной подшкалы, в отличие от «генитального» и «абдоминального» статуса, составляли лишь 18–24% максимально возможной величины (7 баллов) [6]. Средние величины суммарного показателя шкалы СОХВЗМП на момент формирования изучаемых групп (табл. 1) соответствовали 41–46% максимальной оценки тяжести клинических симптомов (24 балла). Это свидетельствует о том, что варьирование общей тяжести клинического состояния женщин с неосложненными обострениями ХВЗМП в наибольшей степени зависит от нарушений «генитального» и «абдоминального» статуса и в значительно меньшей степени от «проявлений ССВО».
Клинические проявления обострения ХВЗМП были связаны с наличием выраженных патогистологических признаков экссудативно-деструктивного процесса в эндометрии женщин, включенных в исследование (табл. 2). Исходный анализ средних показателей лейкоцитарной инфильтрации эндометрия выявил более чем 10-кратное превышение нормальных значений его нейтрофильной инфильтрации, наличие очагов гнойного расплавления и заметное увеличение числа экстраваскулярных макрофагов (на 21–29%), лимфоцитов (на 16–18%) и фибробластов (на 33–45%) [8]. Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными о прямой зависимости порядковых оценок шкалы СОХВЗМП от выраженности воспалительного поражения эндометрия [6].
Через 14 дней от начала лечения у больных группы «активная плацебо-терапия» было отмечено выраженное улучшение клинического состояния пациенток по данным шкалы СОХВЗМП (табл. 1). В первую очередь это касается подшкалы «проявления ССВО», показатели которой достигли нулевой оценки по окончании терапии у всех пациенток. Интегрированная оценка «абдоминального статуса» уменьшилась в 9 раз по завершении лечения. При этом интенсивность жалоб на боли в животе снизилась в 5,75 раза по сравнению с исходными значениями, а показатель результатов физикального обследования живота достиг нулевой оценки у всех пациенток группы «активная плацебо-терапия». Менее выраженные изменения были отмечены для «генитального статуса», интегральный показатель которого снизился лишь в 1,8 раза относительно исходного уровня. Дифференцированный анализ отдельных составляющих «генитального статуса» показал, что его благоприятная динамика связана, прежде всего, со снижением боли при пальпации матки и придатков (табл. 1). Показатели каждого из этих симптомов уменьшились в 2,22 раза по сравнению с исходными значениями. Значительно менее выраженная динамика была отмечена для такого составляющего «генитального статуса», как боль при смещении шейки матки, исходные значения которого снизились в 1,37 раза в процессе стандартного лечения. Суммарная оценка СОХВЗМП у женщин группы «активная плацебо-терапия» уменьшилась в 2,85 раза после проведенного лечения. Полученные данные позволяют считать, что положительная динамика интегральной оценки СОХВЗМП связана в первую очередь с улучшением «генитального статуса» в процессе стандартной консервативной терапии. Следует добавить, что ни один из средних показателей симптомов «генитального статуса» не достиг нулевой оценки в группе «активная плацебо-терапия». Это свидетельствует об относительной устойчивости параметров «генитального статуса» к «эффекту пола» (floor effect), который отчетливо проявился для всех симптомов ССВО и результатов физикального обследования живота (табл. 1).
Улучшение клинического состояния пациенток группы «активная плацебо-терапия» в процессе стандартного лечения сопровождалось существенным уменьшением выраженности экссудативно-деструктивных процессов в эндометрии (табл. 2). Это проявилось уменьшением полинуклеарной инфильтрации в 4,75 раза, а также снижением числа экстраваскулярных макрофагов (на 14,7%), плазмоцитов (на 9%) и лимфоцитов (на 14%). Одновременно в биоптатах эндометрия наблюдалась активизация репаративного фиброзирования, проявившаяся увеличением числа фибробластов (на 14,6%) и приростом объемной плотности коллагеновых волокон (на 8,5%). На этом фоне было отмечено полное исчезновение очагов гнойного расплавления, иллюстрирующее «эффект пола» для данного морфологического показателя воспалительного поражения эндометрия при стандартном лечении обострений ХВЗМП.
Полученные данные свидетельствуют о том, что высокая клиническая эффективность стандартного этиотропного лечения неосложненных обострений ХВЗМП в значительной степени связана с полным купированием проявлений ССВО на фоне исчезновения очагов гнойного расплавления в эндометрии пациенток. При этом резидуальные признаки воспалительной инфильтрации эндометрия сопровождаются остаточной генитальной симптоматикой, требующей дополнительного патогенетического лечения. По-видимому, интравагинальное применение димексида, ректальное введение индометацина и магнитотерапия на низ живота в рамках стандартного комплексного лечения оказываются недостаточно эффективными для решения этой задачи. Вместе с тем, дополнительное курсовое применение эмоксипина, реамберина и мексидола позволило существенно улучшить динамику клинического состояния женщин с обострениями ХВЗМП (табл. 1). Это проявилось уменьшением генитальной и абдоминальной симптоматики как по отношению к исходным показателям в соответствующих группах, так и к конечным значениям в группе «активная плацебо-терапия». Двухнедельное применение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты вызвало дополнительное снижение выраженности большинства симптомов подшкалы «генитальный статус», показатели которых оказались на 31–73% меньше соответствующих величин в группе «активная плацебо-терапия» на заключительном этапе исследования (Р=0,040,01). Конечные значения интегральной оценки «генитального статуса» в группах «эмоксипин», «реамберин» и «мексидол» уменьшились в 1,8–2,1 раза по сравнению с соответствующим параметром группы «активная плацебо-терапия» (Р<0,001). Аналогичная закономерность касалась влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику жалоб на боли в животе, интегрированного показателя «абдоминального статуса» и общей оценки тяжести состояния по шкале СОХВЗМП (табл. 1). На заключительном этапе исследования порядковые оценки абдоминальной симптоматики у пациенток, получавших эмоксипин, реамберин и мексидол, оказались ниже соответствующих значений группы «активная плацебо-терапия» в 2,5–5,3 раза (Р=0,04–0,01). В результате применения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты конечные значения общего показателя шкалы СОХВЗМП снизились на 45–54% относительно аналогичного показателя группы «активная плацебо-терапия» (Р<0,001). Сравнительный анализ эффективности изученных ЛС продемонстрировал очевидную, хотя и статистически незначимую тенденцию (Р=0,83–0,39), к более выраженному уменьшению резидуальных нарушений «генитального» и «абдоминального» статуса под действием мексидола в сравнении с эмоксипином и реамберином.
Улучшение динамики клинического состояния пациенток под действием производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты сопровождалось ускоренным снижением воспалительной инфильтрации эндометрия (табл. 2). 14-дневное применение эмоксипина, реамберина и мексидола вызвало уменьшение нейтрофильной, макрофагальной и лимфоцитарной инфильтрации эндометрия как по отношению к исходным показателям в соответствующих группах, так и к конечным значениям в группе «активная плацебо-терапия». Необходимо заметить, что производные 3-оксипиридина (эмоксипин и мексидол) вызывали более выраженное уменьшение нейтрофильной и лимфоцитарной инфильтрации эндометрия в сравнении с реамберином. Реамберин, в отличие от производных 3-оксипиридина, не оказал никакого влияния на динамику лимфоцитарной инфильтрации эндометрия. На заключительном этапе исследования количество экстраваскулярных НГ и лимфоцитов в биоптатах эндометрия больных группы «реамберин» оказалось достоверно выше соответствующих параметров в группах «эмоксипин» (Р=0,02 для НГ и Р<0,001 для лимфоцитов) и «мексидол» (P<0,001 в обоих случаях). Эмоксипин, реамберин и мексидол вызвали равновыраженное снижение макрофагальной инфильтрации эндометрия и не оказали никакого влияния на динамику количества плазмоцитов и показателей репаративного фиброзирования. Не исключено, что установленные факты в определенной степени могут быть связаны с потенцированием действия антибактериальных средств в составе комплексной терапии обострения ХВЗМП. Справедливость данного предположения иллюстрируется данными об ускоренной эрадикации M. tuberculosis при включении эмоксипина в схемы этиотропного лечения инфильтративного туберкулеза легких [3].
В целом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности включения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) в схему комплексного лечения неосложненных обострений ХВЗМП. Подобное расширение стандартной терапии позволяет рассчитывать на ускоренное разрешение инфекционно-воспалительного процесса и сопутствующее улучшение клинического состояния женщин с обострениями ХВЗМП. Наилучшим подходом к решению этой задачи следует считать двухнедельный курс внутривенных инфузий мексидола (300 мг в день), который одновременно является производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Применение мексидола наряду с очевидной тенденцией к наиболее выраженной редукции генитальной и абдоминальной симптоматики (табл. 1) превосходит использование эмоксипина и реамберина по способности снижать концентрацию циркулирующего фактора некроза опухолей-α и корригировать аффективные нарушения при обострениях ХВЗМП [4].
