Вирус папилломы человека (ВПЧ) относится к ДНК-содержащим вирусам и может способствовать развитию как доброкачественных, так и злокачественных изменений кожи и слизистых оболочек [1]. По данным литературы приблизительно 91% случаев рака шейки матки и ануса, 69% – вульвы, 75% – влагалища обусловлены ВПЧ-инфекцией. В исследовании, проведенном в США в период 2004–2008 гг. было установлено, что каждый год регистрируется около 33 300 случаев ВПЧ-ассоциированного рака. При этом ежегодно 21 300 из них диагностируется среди женщин и 12 100 случаев – среди мужчин [2].
Злокачественные поражения шейки матки чаще всего связаны с 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 59, 66, 68, 69, 73, 83-м типами ВПЧ [3]. При этом в 70% случаев рак шейки матки обусловлен 16-м и 18-м серотипами [4]. С низким риском развития рака шейки матки ассоциируются серотипы 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81-й. Приблизительно 90% аногенитальных кондилом обусловлены низкоонкогенными 6-м и 11-м серотипами[5].
Установлено, что ВПЧ-инфекция наиболее часто выявляется у женщин с иммунными нарушениями [6].
Значительный интерес ученых к ВПЧ инфекции у женщин с аутоиммунными и иммунодепрессивными нарушениями связан с высокой частотой аутоиммунных процессов среди женщин репродуктивного возраста. В частности, известно, что соотношение женщин и мужчин с аутоиммунными заболеваниями составляет 15:1.
Системная красная волчанка (СКВ) относится к мультисистемным аутоиммунным заболеваниям неясной этиологии. Показано, что в большинстве случаев СКВ страдают пациентки репродуктивного возраста, что негативно влияет на женское здоровье. Известно также, что пациентки с СКВ, как и со всеми другими аутоиммунными заболеваниями, постоянно получают иммуносупрессивную терапию, что, возможно, приводит к пролиферативным заболеваниям в целом. На сегодняшний день существует большое количество работ, посвященных сочетанию ВПЧ инфекции и диспластических процессов шейки матки у пациенток с СКВ. Высокая частота встречаемости предраковых состояний шейки матки у женщин с СКВ описана в работах Mercado и соавт. (2009), Tam и соавт. (2010) [7, 8].
Анализ результатов 18 исследований (с 1981 по 2009 гг.) показал, что пациентки с СКВ, как на фоне терапии, так и без нее, относятся к группе риска по возникновению ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки (цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) различной степени тяжести). Ряд исследователей полагают, что иммуносупрессивная терапия приводит к подавлению иммунной системы и, соответственно, иммунного ответа на вирусные инфекции, в том числе ВПЧ [9–11]. В трех исследованиях установлена положительная корреляционная связь между приемом цитостатических препаратов и высокой частотой встречаемости дисплазии шейки матки у пациенток с СКВ [1]. Tam и соавт. в 2010 г выявили не только высокую частоту встречаемости различных серотипов ВПЧ у пациенток с СКВ (без терапии) по сравнению с контрольной группой (4,7 и 1,1%), но и установили высокий риск инфицирования ВПЧ инфекцией – в 2,5 раза выше по сравнению со здоровыми женщинами [8]. Однако рядом исследователей не выявлено статистически значимой разницы в частоте встречаемости латентных форм течения ВПЧ инфекции у женщин с СКВ по сравнению со здоровыми женщинами [12].
Все это подтверждает то, что пациентки, принимающие высокие дозы цитостатических препаратов, относятся к группе риска по возникновению CIN. Кроме того, существуют данные, показывающие, что у пациенток с СКВ на фоне терапии циклофосфамидами, дисплазия шейки матки возникает за короткий период времени. С другой стороны, известны исследования, в которых не установлена достоверная связь между развитием патологии шейки матки и использованием иммуносупрессивных препаратов по сравнению с пациентками с СКВ, их не получающими [1].
Следовательно, несмотря на ряд работ в области исследования ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки, а также изучения влияния цитостатической терапии на течение ВПЧ инфекции у женщин с СКВ, полученные данные разноречивы. В целом можно отметить, что нарушения в иммунной системе, и в частности в иммунном ответе организма предрасполагают к высокой восприимчивости к вирусной инфекции и развитию ВПЧ – ассоциированных заболеваний шейки матки [13, 14].
Предраковые заболевания и рак шейки матки у женщин с СКВ
Анализ данных многочисленных исследований, показал, что аутоиммунное заболевание – СКВ предрасполагает к развитию предраковых заболеваний шейки матки. Кроме того, исследования, в которых использованы молекулярно-биологические методы диагностики, выявили высокую частоту ВПЧ-инфекции и персистенции этого вируса в шейке матки у пациенток с СКВ. В Дании в 2011 году были проведены исследования, результаты которых показали, что практически половина злокачественных новообразований у женщин с СКВ обусловлены ВПЧ-инфекцией [14]. Так, уровень заболеваемости анальным раком, а также раком вульвы и влагалища у пациенток с СКВ по отношению к популяции составляет 26,9 и 9,1 соответственно [15].
В 14 из 15 проведенных исследований отмечено отсутствие статистически значимых различий в частоте возникновения или встречаемости рака шейки матки у пациенток с СКВ и здоровых женщин. Bernatsky и соавт. в 2007 г. в своем ретроспективном когортном исследовании, охватывающим 9547 женщин с СКВ, выявили 431 случай злокачественных новообразований, 14 из которых были раком шейки матки [16]. Однако в четырех исследованиях, включающих 434, 238, 116 и 39 пациенток с СКВ соответственно, не было выявлено случаев рака шейки матки [17]. A. Parikh-Patel и соавт. в 2008 г. установили более низкие показатели заболеваемости раком шейки матки у пациенток с СКВ по сравнению с ожидаемой его частотой среди здоровых женщин (SIR=0,55; CI=0,39-0,75) [18]. Относительно низкий риск развития рака шейки матки у пациенток с СКВ предположительно связан с более частым наблюдением врачом и ранним выявлением патологии шейки матки.
Однако существуют работы, которые показывают высокую частоту встречаемости рака шейки матки по сравнению с контрольной группой. Так, S.C. Kim в 2015 г. было проведено исследование, где изучались данные 133 333 пациенток с СКВ и 532 133 здоровых женщин. Результаты исследования показали, что рак шейки матки в 1,5 раза чаще встречается в группе пациенток с СКВ по сравнению со здоровыми женщинами [19].
В настоящее время существуют разногласия среди исследователей относительно роли иммуносупрессивных препаратов как предрасполагающих факторов риска развития дисплазии шейки матки. С одной стороны большинство исследований не выявили связи между приемом иммуносупрессивных препаратов и высокой частотой встречаемости патологии шейки матки, с другой стороны – ряд авторов считают, что внутривенное введение циклофосфана предрасполагает к развитию патологии шейки матки. В 2014 г. T.L. Skare был проведен ретроспективный анализ 395 женщин с СКВ. Была установлена высокая частота встречаемости рака шейки матки, а также молочных желез у женщин с СКВ по сравнению с контрольной группой. Двадцать два случая злокачественных новообразований были выявлены в течение 10 лет наблюдения (22 случая/395 или 5,5% выборки), чаще всего – рак шейки матки (10 случаев/395 или 2,5% выборки) и молочной железы (9 случаев/395 или на 2,2% выборки). Авторы пришли к выводу, что рак шейки матки достоверно чаще встречается у женщин с СКВ, чем в популяции (р<0,0001). Причем наличие опухоли связано с длительностью заболевания (р=0,006), а также приемом препаратов – метотрексат (р=0,1), азатиоприн (р=0,9), циклофосфамид (р=0,6) и глюкокортикоиды (р=0,3) [20]. R. Contreras в 2012 г. провел исследование, целью которой являлось изучение распространенности ВПЧ инфекции у мексиканских женщин. Наиболее часто выявлялись ВПЧ 58, 35 и 18-го типов в группе женщин с СКВ. Ученые также установили взаимосвязь между раком шейки матки и приемом таких препаратов, как метотрексат и преднизон [21].
Cуществуют данные о том, что пациентки, находящиеся на терапии циклофосфамидом, относятся к группе риска по возникновению онкологических заболеваний женских половых органов [22]. Установлено, что супрессивная терапия данным препаратом может привести к онкологическим заболеваниям в целом [10, 23, 24]. Но несмотря на то что имеются данные о влиянии иммуносупрессивной терапии на повышение риска развития CIN у пациенток с СКВ [1], однозначного заключения о влиянии этих препаратов на развитие плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени тяжести (HSIL) нет, и невозможно сделать вывод о влиянии этих препаратов на риск малигнизации.
Как известно, HSIL является предраковым состоянием и фоном для развития рака шейки матки, однако при этой ситуации в некоторых случаях отмечается спонтанный регресс патологии шейки матки [25]. В настоящее время нет однозначного ответа, является ли HSIL и рак шейки матки у пациенток с СКВ результатом действия ВПЧ инфекции. D. Dey и соавт. в 2013 г. получили противоречивые данные по этой проблеме [26]. Вместе с тем ряд авторов наблюдали значительное увеличение риска рака шейки матки среди больных с СКВ [18].
Необходимо отметить, что, несмотря на высокий уровень инфицирования ВПЧ и развития CIN у пациенток с СКВ, частота рака шейки матки у них не отличается от здоровой популяции. C. Tani и соавт. в 2013 г. проводили исследование, в котором участвовали 140 пациенток с СКВ и 70 здоровых женщин. Всем пациенткам проводился ПАП-тест. Ученые пришли к выводу, что частота рака шейки матки в группе женщин с СКВ не отличается от таковой у здоровых [27].
Все вышеизложенное подчеркивает необходимость дальнейшего изучения этой проблемы.
Первичная профилактика ВПЧ инфекции у женщин с системной красной волчанкой
В настоящее время вакцины против ВПЧ инфекции широко используются во всем мире [28]. Однако как в Европе, так и в Северной Америке остается спорным вопрос о возникновении аутоиммунных нарушений на фоне применения вакцины [29].
Вакцинопрофилактика является эффективным способом первичной защиты от ВПЧ инфекции, что особенно важно для женщин с СКВ. FDA были одобрены две профилактические вакцины для девочек от 9 лет и женщин до 45 лет. Это квадривалентная вакцина, которая способствует выработке иммунитета против ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов, и бивалентная вакцина – против 16 и 18-го типов [30, 31]. Известно, что ВПЧ 16 и 18-го типа в 70% случаев является причиной рака шейки матки [32], 6 и 11-й типы приводят к развитию генитальных кондилом. Уникальность квадривалентной вакцины заключатся в ее способности предохранять не только от развития рака шейки матки, но и от генитальных кондилом, а по некоторым данным – и от респираторного папилломатоза [31]. Защита от ВПЧ распространяется и на персистенцию ВПЧ 31-го серотипа.
Доказано, что заболеваемость ВПЧ и, следовательно, риск развития CIN выше у пациенток с СКВ, чем у здоровых женщин [33]. Однако анализ результатов некоторых исследований показал, что вакцинация может оказывать негативное влияние на иммунитет пациенток с аутоиммунными процессами. Существует мнение о том, что аутоиммунный генез СКВ и прием иммуносупрессивной терапии может привести к неадекватной реакции иммунной системы в ответ на введение вакцины.
В открытом проспективном исследовании A. Soybilgic и соавт. в 2013 г. у 33% пациенток с СКВ после вакцинации наблюдалось обострение заболевания [34]. В то же время, по данным других авторов, не получено достоверных сведений об обострении аутоиммунного процесса среди вакцинированных и не вакцинированных пациенток с СКВ [35]. Pellegrino и соавт. (2014) не установили увеличение числа госпитализации пациенток с СКВ после вакцинации [36]. В этой связи, анализируя данные литературы, можно сделать вывод об отсутствии корреляции между вакцинацией против ВПЧ и обострением аутоиммунного процесса у пациенток с СКВ. Ряд авторов считают вакцинацию против ВПЧ у пациенток с СКВ необходимой, учитывая высокий риск персистенции ВПЧ-инфекции и риска развития CIN, рака шейки матки.
Анализ данных об эффективности и безопасности других вакцин, в частности против гепатита В, пневмококковой инфекции, вакцины против гриппа, не выявил негативного влияния на аутоиммунные процессы у пациенток с СКВ [34].
Результаты проспективного исследования показали, что введение квадривалентной вакцины хорошо переносится и обеспечивает адекватный иммунный ответ у пациенток с СКВ, принимающих цитостатическую терапию. Установлено, что вакцина не приводит к изменениям лабораторных показателей. Только у 9 пациенток на протяжении исследования были установлены обострения симптомов СКВ, но схожие явления у них отмечались и до введения вакцины. Аналогичные данные были получены С.С. Mok и соавт. в 2013 г. при вакцинации лиц молодого возраста с СКВ [35].
Существует мнение, что возраст пациентки на момент вакцинации играет существенную роль в процессе антителообразования. Так, в работе A. Soybilgic и соавт. в 2013 г. не выявили корреляционные связи между антителами к ВПЧ и возрастом женщин к моменту вакцинации [34]. В то же время существуют исследования, показывающие, что уровень поствакцинальных антител выше у девочек 10–15 лет по сравнению с девочками 15–25 лет [37]. Таким образом, в исследованиях С.С. Mok и соавт. показано, что старший возраст и проводимая иммуносупрессивная терапия способствуют более низкому антителообразованию в ответ на вакцинацию [35].
Имеются работы, свидетельствующие о стимулирующем влиянии вакцин на аутоантитела у женщин с СКВ. Однако в исследовании, проведенным A. Soybilgic (2013), выявлено отсутствие стимулирующего влияния ВПЧ-вакцины на антитела к двуспиральной ДНК, антиядерные и антифосфолипидные антитела [34].
Результаты постмаркетингового исследования, показали, что квадривалентная вакцина против ВПЧ не приводит к развитию аутоиммуннных заболеваний у здоровых женщин [38, 39]. Аналогичного мнения придерживаются и C. Chao и соавт. (2012), которые наблюдали за 190 000 женщинами после вакцинации. Ни в одном случае ими не были диагностированы аутоиммунные заболевания, в том числе СКВ [40].
Заключение
Таким образом, на основании анализа всех работ, посвященных возникновению ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у пациенток с СКВ, можно предположить, что они связаны с нарушениями в иммунной системе и иммунного ответа в целом. По мнению авторов, аутоиммунные заболевания и иммунодепрессивные состояния предрасполагают к персистенции ВПЧ-инфекции и возникновению предраковых заболеваний шейки матки.
Вакцинопрофилактику у данной категории женщин рассматривают как возможный способ профилактики возникновения дисплазий и рака шейки матки у пациенток с СКВ. Однако пациенткам с аутоиммунными заболеваниями необходимо прицельное обследование для профилактики осложнений. Проведенный анализ литературы отечественных и иностранных исследователей свидетельствуют о необходимости дальнейшего и более глубокого изучения проблемы.
