HPV‑ASSOCIATED DISEASES OF THE CERVIX (CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA, CIN)

Prilepskaya V.N. , Abakarova P.R., Dovletkhanova E.R., Gusakov K.I., Nazarova N.M., Mezhevitinova E.A.

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

Коды по МКБ‑10

  • N 87 Дисплазия шейки матки
  • N 87.0 Слабовыраженная дисплазия шейки матки N 87.1 Умеренная дисплазия шейки матки
  • N 87.2 Резко выраженная дисплазия шейки матки, не классифицированная в других рубриках N 87.9 Дисплазия шейки матки неуточненная

Папилломавирусная инфекция является одной из самых распространенных и социально значимых инфекций, передаваемых половым путем. В связи с ростом заболеваемости, значительной контагиозностью и высоким онкогенным потенциалом данного возбудителя проблема диагностики и лечения заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), остается актуальной [1].

У большинства инфицированных женщин и мужчин ВПЧ элиминирует спонтанно. Персистирование ВПЧ более 2 лет у женщин может привести к развитию предрака шейки матки, который в отсутствие адекватной терапии может прогрессировать до рака шейки матки (РШМ). Около 90% случаев цервикальной интраэпителиальной неоплазии и 99% случаев РШМ ассоциировано с наличием ВПЧ [2, 3]. При поздней диагностике инвазивный РШМ имеет 100% уровень смертности. Однако предраковые стадии медленно развиваются и поддаются лечению.

Персистирование вируса, приводящее к инициированию канцерогенеза, обусловлено, с одной стороны, онкогенностью ВПЧ и его уклонением от надзора иммунной системы, а с другой стороны – ВПЧ способен вызывать иммуносупрессию.

Таким образом, эффективные терапевтические стратегии на этапе персистенции должны быть направлены на элиминацию ВПЧ и коррекцию ВПЧ‑опосредованной иммуносупрессии.

В 2019 г. было проведено исследование [4], в котором иммунотерапия предраковых кожных образований снизила на 75% риск развития плоскоклеточной карциномы. Было получено первое клиническое подтверждение концепции о том [5], что иммунотерапия предраковых состояний может быть профилактикой развития злокачественных новообразований в будущем. Результаты проделанной работы послужат достоверным обоснованием для рассмотрения предраковых патологических изменений в качестве терапевтических мишеней направленной иммунотерапии.

МКБ-10 – N 87.0 Слабовыраженная дисплазия шейки матки

Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) – это группа заболеваний, характеризующихся нарушением созревания, дифференцировки и стратификации многослойного плоского эпителия.

Согласно последней классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [6], выделяют:

  • плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени – LSIL (low‑grade squamous intraepithelial lesions), которые включают койлоцитоз, CIN I и кондиломы шейки матки;
  • плоскоклеточные поражения высокой степени тяжести – HSIL (high‑grade squamous intraepithelial lesions), которые включают CIN II (умеренная дисплазия), CIN III (тяжелая дисплазия и преинвазивный рак (CIS).

14-1.jpg (527 KB)

Материал для исследования

  • Соскобы с шейки матки для цитологического исследования, определения ДНК‑ВПЧ, иммуноцитохимического исследования [7, 9].
  • Биоптат шейки матки с последующим гистологическим исследованием (и иммуногистохимическим исследованием по показаниям).

Ведение женщин с LSIL

15-1.jpg (242 KB)

Иммуномакс – кислый пептидогликан растительного происхождения. По механизму действия является агонистом TLR‑3, TLR‑4, TLR‑7, TLR‑8 TLR‑9, RIG‑I (retinoic acid‑inducible gene 1) [18–23]. Попадая в организм человека, Иммуномакс распознается Toll‑подобными рецепторами (TLR) иммуноцитов как патоген‑ассоциированная молекулярная структура (PAMP), что приводит к активации клеточного иммунного ответа против ВПЧ [15].

Согласно зарубежным рекомендациям, наиболее перспективными классами препаратов для лечения папилломавирусной инфекции являются агонисты TLR: TLR‑4‑, TLR‑7‑, TLR‑8‑, TLR‑9‑агонисты [24]. Кроме того, Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) в качестве перспективных классов иммунотерапевтических препаратов для лечения онкологических заболеваний препаратов рассматривает TLR3‑, TLR7/8‑, TLR9‑, RIG‑I‑, cGAS‑STING‑агонисты [25, 26]. Роль Иммуномакса в активации генов RIG-I очень важна, поскольку RIG, являясь продуктом гена человека DDX58, участвует в антивирусном ответе системы врожденного иммунитета организма путем распознавания вирусного антигена. RIG-I распознает 5'‑трифосфорилированные одноцепочечные РНК, двухцепочечные РНК и короткие фрагменты двухцепочечных РНК, участвует в запуске антивирусного клеточного ответа. TLR‑9 – внутриклеточный рецептор 9, экспрессируется в эндоплазматическом ретикулуме, эндосомах, мультивезикулярных телах и лизосомах, связывает неметилированные мотивы ДНК CpG, которые распространены в бактериальной и вирусной ДНК.

Анализ доказательной научной базы по клинико‑иммунологической эффективности препарата Иммуномакс позволяет уверенно говорить о его способности комплементарно блокировать элементы рЕ6‑ и рЕ7‑опосредованного канцерогенеза.

16-1.jpg (184 KB)

Одни и те же иммунные клетки под действием препарата могут проявлять двойственную активность в отношении опухоли: макрофаги типа М1, дендритные клетки 1‑го типа, нейтрофилы N1 оказывают противоопухолевое действие, а макрофаги М2, дендритные клетки 2‑го типа, нейтрофилы N2, наоборот, поддерживают канцерогенез [15]. Иммуномакс способствует активации клеток иммунной системы с антионкогенным профилем активности. Кроме того, Иммуномакс опосредует активацию NK‑клеток до CHAK – высокоцитолитических клеток, способствующих уничтожению опухолевых клеток [27]. Иммуномакс повышает экспрессию хемокина RANTES (CCL‑5), активирующего превращение NK‑клеток в CHAK [28].

16-2.jpg (124 KB)

17-1.jpg (79 KB)

Проведение вакцинации против ВПЧ не изменяет принципы скрининговой программы.

Это связано с тем, что доступные вакцины создают протекцию в отношении рака шейки матки, вызван- ного ВПЧ 16 и 18 типов, в то время как существуют и другие онкогенные типы ВПЧ. Более того, многие женщины инфицированы ВПЧ задолго до проведения вакцинации [31].

References

1. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки: руководство для врачей. Изд. 3‑е. М.: МЕДпресс‑информ; 2012. 192 с. [Sukhikh G.T., Prilepskaya V.N. Prevention of cervical cancer: a guide for doctors. Ed. 3rd. M.: MEDpress‑inform; 2012. 192 p. (in Russian)].

2. zur Hausen H. Papillomaviruses in the causation of human cancers – a brief historical account. Virology. 2009; 384(2): 260‑5. https://doi.org/10.1016/ j.virol.2008.11.046.

3. Elit L., Levine M.N., Julian J.A., Sellors J.W., Lytwyn A. et al. Expectant management versus immediate treatment for low‑grade cervical intraepithelial neoplasia: randomized trial in Canada and Brazil. Cancer. 2011; 117(7): 1438‑45. https://doi.org/10.1002/cncr.25635.

4. Massachusetts General Hospital. Immunotherapy of precancerous skin lesions may prevent squamous cell carcinoma: Risk of skin cancer development cut almost 75 percent in clinical trial participants who received immunotherapy treatment. ScienceDaily, March 21, 2019.

5. Rosenberg A.R., Tabacchi M., Ngo K.H., Wallendorf M., Rosman I.S., Cornelius L.A., Demehri S. Skin cancer precursor immunotherapy for squamous cell carcinoma prevention. JCI Insight. 2019; 4(6): e125476. https://doi.org/10.1172/jci.insight.125476.

6. WHO. Guidelines for screening and treatment of precancerous lesions for cervical cancer prevention. 2013. 58p. ISBN: 978 92 4 154869 4.

7. Cox J.T., Schiffman M., Solomon D., ASCUS‑LSIL Triage Study (ALTS) Group. Prospective follow‑up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am J Obstet Gynecol. 2003; 188(6): 1406‑12. https://doi.org/10.1067/mob.2003.461.

8. Прилепская В.Н., Сухих Г.Т., ред. Диагностика, лечение и профилактика цервикальных неоплазий. М.: МЕДпресс‑информ; 2020. 80с. [Prilepskaya V.N., Sukhikh G.T., ed. Diagnosis, treatment and prevention of cervical neoplasias. M.: MEDPress‑inform; 2020. 80 p. (in Russian)]. ISBN 978‑5‑00030‑830‑1.

9. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктро‑ пион шейки матки. 2020. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Cervical intraepithelial neoplasia, erosion, and cervical ectropion. 2020. (in Russian)].

10. World Health Organization. Comprehensive cervical cancer control: a guide to essential practice. Second edition; 2014. ISBN 978 92 4 154895 3.

11. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 20 октября 2020 г. № 1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология»». [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated October 20, 2020 No. 1130n "On Approval of the Procedure for Providing Medical Care in the Profile "Obstetrics and Gynecology". (in Russian)].

12. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., Ашрафян Л.А., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А., Павлович С.В., Аполихина И.А., Трофимов Д.Ю., Донников А.Е., Бурменская О.В., Асатурова А.В., Юрова М.В. Диагностика, лечение и профилактика ВПЧ‑ассоциированных заболеваний шейки матки в акушерско‑гинекологи‑ ческой практике. Учебное пособие. М.: ООО «Издательский дом «Бином»; 2019. 84 с. [Sukhikh G.T., Prilepskaya V.N., Ashrafyan L.A., Nazarova N.M., Mezhevitinova E.A., Pavlovich S.V., Apolikhina I.A., Trofimov D.Yu., Donnikov A.E., Burmenskaya O.V., Asaturova A.V., Iurova M.V. Diagnosis, treatment and prevention of HPV‑associated cervical diseases in obstetric and gynaecological practice. Manual. M.: Binom Publishing House LLC; 2019. 84 p. (in Russian)].

13. Апгар Б.С., Броцман Г.Л., Шпицер М. Клиническая кольпоскопия. Практическое руководство. Пер. с англ. под ред. В.Н. Прилепской, Т.Н. Бебневой. М.: Практическая медицина; 2014. 384с. [Apgar B.S., Brotzman G.L., Shpitser M. Clinical colposcopy. A practical guide. Transl. from Engl. ed. by V.N. Prilepskaya, T.N. Bebneva. M.: Practical medicine; 2014. 384 p. (in Russian)]. ISBN 98811–304‑1.

14. Castle P.E., Gage J.C., Wheeler C.M., Schiffman M. The clinical meaning of a cervical intraepithelial neoplasia grade 1 biopsy. Obstet Gynecol. 2011; 118(6): 1222‑9. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e318237caf4.

15. Гизингер О.А., Радзинский В.Е. Вирус папилломы человека: патогенез и коррекция иммунных нарушений. Доктор Ру. Гинекология. 2021; 20(6): 80‑6. [Gizinger O.A., Radzinskiy V.E. Human Papillomavirus: Pathogenesis and Correction of Immune Disturbances. Doctor.Ru Gynecology. 2021; 20(6): 80‑6. (in Russian)]. https://doi.org/10.31550/1727‑2378‑2021‑20‑6‑80‑86.

16. Довлетханова Э.Р., Абакарова П.Р. Современные возможности диагностики и лечения ВПЧ‑ассоциированных заболеваний гениталий. Медицинский совет. 2020; 3: 107‑13. [Dovletkhanova E.R., Abakarova P.R. HPV‑associated genital diseases: current diagnosis and treatment options. Medical Council. 2020; 3: 107‑13. (in Russian)]. https://doi.org/10.21518/2079‑701X‑2020‑3‑107‑113

17. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Иммуномакс. Р N001919/02‑171011. [Instructions for the use of a medicament for medical use Immunomax. R N001919/02‑171011. (in Russian)].

18. Соколова Т.М., Шувалов A.Н., Шаповал И.М., Соколова З.А., Ершов Ф.И. Активация генов сигнальных путей иммунитета: различная индивидуальная чувствительность клеток крови человека к препаратам интерферонов и индукторов IFN. Медицинская иммунология. 2015; 17(1): 7‑18. [Sokolova T.M., Shuvalov A.N., Shapoval I.M., Sokolova Z.A., Ershov F.I. Activation of genes controlling the immune signaling pathways: differential individual sensitivity of human blood cells for interferon preparations and IFN inducers. Medical Immunology (Russia). 2015; 17(1): 7‑18. (in Russian). https://dx.doi.org/10.15789/1563‑0625‑ 2015‑1‑7‑18.

19. Соколова Т.М., Полосков В.В., Бурова О.С., Шувалов А.Н., Соколова З.А., Иншаков А.Н., Шишкин Ю.В., Ершов Ф.И. Действие интерферонов и индукторов интерферонов на экспрессию генов рецепторов TLR/RLR и дифференцировку опухолевых линий клеток ТНР‑1 и НСТ‑116. Российский биотерапев‑ тический журнал. 2016; 15(3): 28‑33. [Sokolova T.M., Poloskov V.V., Burova O.S., Shuvalov A.N., Sokolova Z.A., Inshakov A.N., Shishkin Yu.V., Ershov F.I. Action interferons and IFN‑inductors on TLR/RLRs genes expression and differentiation of tumor cell lines THP‑1 and HCT‑116. Russian Journal of Biotherapy. 2016; 15(3): 28‑33. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17650/1726‑9784‑2016‑15‑3‑28‑33.

20. Ghochikyan A., Pichugin A., Bagaev A., Davtyan A., Hovakimyan A. et al. Targeting TLR‑4 with a novel pharmaceutical grade plant derived agonist, Immunomax®, as a therapeutic strategy for metastatic breast cancer. J Transl Med. 2014; 12: 322. https://dx.doi.org/10.1186/s12967‑014‑0322‑y.

21. Bagaev A., Pichugin A., Nelson E.L., Agadjanyan M.G., Ghochikyan A., Ataullakhanov R.I. Anticancer mechanisms in two murine bone marrow‑derived dendritic cell subsets activated with TLR4 agonists. J Immunol. 2018; 200(8): 2656‑69. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1701126.

22. Шувалов А.Н., Соколова Т.М., Шаповал И.М., Ершов Ф.И. Модуляция транскрипции клеточных генов препаратом иммуномакс: активация генов интерферонов и интерлейкинов. Иммунология. 2014; 35(1): 16‑20. [Shuvalov A.N., Sokolova T.M., Shapoval I.M., Ershov F.I. Modulation of cellular gene transcription by drug immunomax: activation of interferon and interleukine genes. Immunology. 2014; 35(1): 16‑20. (in Russian)].

23. Никонова А.А., Пичугин А.В., Чулкина М.М., Лебедева Е.С., Гайсина А.Р. и др. Иммуномакс – агонист TLR4 – влияет на фенотип легочных макрофагов при респираторно‑синцитиальной вирусной инфекции у мышей. Acta Naturae (русская версия). 2018; 10 (4): 95‑9. [Nikonova A.A., Pichugin A.V., Chulkina M.M., Lebedeva E.S., Gaysina A.R. et al. Immunomax – an agonist of TLR4 – affects the phenotype of pulmonary macrophages in respiratory syncytial viral infection in mice. Acta Naturae (Russian version). 2018; 10(4): 95‑9. (in Russian)].

24. Amador-Molina A., Hernández-Valencia J.F., Lamoyi E., Contreras-Paredes A., Lizano M. Role of innate immunity against human papillomavirus (HPV) infections and effect of adjuvants in promoting specific immune response. Viruses. 2013; 5(11): 2624‑42. https://doi.org/10.3390/v5112624.

25. Agrawal S., Kandimalla E.R. Intratumoural immunotherapy: activation of nucleic acid sensing pattern recognition receptors. Immuno Oncol Tech. 2019; 3: 15‑23. https://doi.org/10.1016/j.iotech.2019.10.001.

26. https://www.esmoiotech.org/article/S2590‑0188(19)30028‑0/fulltext

27. Maghazachi A.A. Role of chemokines in the biology of natural killer cells. Curr Top Microbiol Immunol. 2010; 341: 37‑58. https://doi.org/10.1007/82_2010_20.

28. Пичугин А.В., Багаев А.В., Чулкина М.М., Бержицкая Д.А., Шишкова Н.М., Атауллаханов Р.И. Иммуномодулятор «Иммуномакс» активирует ден‑ дритные клетки. Иммунология. 2015; 36(4): 200‑5. [Pichugin A.V., Bagaev A.V., Chulkina M.M., Berzhitskaya D.A., Shishkova N.M., Ataullakhanov R.I. Immunomodulator «Immunomax» activates dendritic cells. Immunologiya/Immunology. 2015; 36(4): 200‑5. (in Russian)].

29. WHO. Vaccine in National Immunization Programme Update October 2019. (Электронный ресурс) URL: https://www.who.int/immunization/monitoring_ surveillance/en/

30. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Таточенко В.К., Вишнева Е.А., Федосеенко М.В., Селимзянов Л.Р. и др. Вакцинопрофилактика заболеваний, выз‑ ванных вирусом папилломы человека. Клинические рекомендации. М.; 2017. 25 с. Режим доступа: http://www.pediatr‑russia.ru/sites/default/files/file/kr_ vacpap.pdf. [Baranov A.A., Namazova‑Baranova L.S., Tatochenko V.K., Vishneva E.A., Fedoseenko M.V., Selimzyanov L.R. et al. Vaccine prophylaxis of diseases caused by human papillomavirus. Clinical guidelines. M.; 2017. 25 p. Access mode: http://www.pediatr‑russia.ru/sites/default/files/file/kr_vacpap.pdf. (in Russian)].

31. Вакцины против вируса папилломы человека: документ по позиции ВОЗ – май 2017. [Vaccines against human papillomavirus: WHO position paper – May 2017]. http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf

About the Authors

Vera N. Prilepskaya, Dr. Med. Sci., Professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Head of the Scientific Polyclinic Department, V.I. Kulakov NMRC for OGP, Ministry of Health of Russia, vprilepskaya@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3993-7629, 4 Akademika Oparina str., Moscow, 117997, Russia.
Patimat R. Abakarova, PhD, Researcher at the Scientific and Polyclinic Department, V.I. Kulakov NMRC for OGP, Ministry of Health of Russia, abakarova2002@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8243-5272, 4 Akademika Oparina str., Moscow, 117997, Russia.
Elmira R. Dovletkhanova, PhD, Researcher at the Scientific and Polyclinic Department, V.I. Kulakov NMRC for OGP, Ministry of Health of Russia, eldoc@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2835-6685, 4 Akademika Oparina str., Moscow, 117997, Russia.
Kirill I. Gusakov, PhD, Researcher at the Scientific and Polyclinic Department, V.I. Kulakov NMRC for OGP, Ministry of Health of Russia, kigusakov@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-3895-8225, 4 Akademika Oparina str., Moscow, 117997, Russia.
Niso M. Nazarova, Dr. Med. Sci., Leading Researcher, V.I. Kulakov NMRC for OGP, Ministry of Health of Russia, +7(495)438-14-03, grab2@yandex.ru, 4 Akademika Oparina str., Moscow, 117997, Russia.
Elena A. Mezhevitinova, PhD, Leading Researcher of the Scientific and Polyclinic Department, V.I. Kulakov NMRC for OGP, Ministry of Health of Russia, mejevitinova@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2977-9065, 4 Akademika Oparina str., Moscow, 117997, Russia.
By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.