Андрогензависимая дермопатия (АДП), представленная гирсутизмом, акне, жирной себореей и андрогенетической алопецией, развивается у женщин под генерализованным или локальным воздействием избытка андрогенов на компоненты кожи и может быть как результатом изолированных кожных нарушений, так и проявлением системного заболевания [1]. Андрогензависимые поражения кожи значительно ухудшают качество жизни, влияют на психическую сферу пациенток и часто свидетельствует о неблагополучии эндокринной системы, метаболических расстройствах и репродуктивных нарушениях [2].
Наиболее частой формой АДП является угревая сыпь (акне) [2], которая представляет группу острых и хронических заболеваний, отличающихся полиморфизмом симптомов, степенью тяжести и множеством клинических подтипов [3]. Акне вульгарис (вульгарные угри) – хроническое гормонозависимое воспалительное заболевание кожи с вовлечением сальных желез волосяных фолликулов и образованием папулезной и пустулезной сыпи. Кроме вульгарных угрей, дерматология описывает тяжелые конглобатные акне, инфантильные акне, ювенильные акне, поздние акне, возникающие после 25 лет [4], а также акне как составную часть синдромов, вторичных по отношению к гормональным нарушениям, или имеющих ятрогенное происхождение, или ставших результатом длительного негативного воздействия экзогенных факторов [5].
Акне являются самой частой патологией кожи, по поводу которой обращаются за врачебной помощью, пик заболеваемости наблюдается в 16–20 лет и совпадает с максимальной продукцией андрогенов сетчатой зоной коры надпочечников [1]. У 10–40% женщин репродуктивного возраста акне сохраняются и после окончания подросткового периода или появляются в зрелом возрасте [6, 7] с пиком обращаемости около 28 лет, что отражает патогенетическую гетерогенность заболевания [8] и роль генетического фактора в его возникновении [9]. Наследственную предрасположенность к акне связывают с полиморфизмом генов матриксных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов, регулирующих ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса [10].
Акне подразделяются на две группы: невоспалительных (открытые и закрытые комедоны) и воспалительных (папулы и пустулы) элементов, а также по трем степеням тяжести [11]. Развитие акне происходит на фоне локального воспаления [12] и включает избыточную стимуляцию сальных желез андрогенами, преимущественно дигидротестостероном (ДГТ), аномальную пролиферацию кератиноцитов с формированием микрокомедонов и в завершении патологического процесса – присоединение инфекции в виде анаэробной бактерии Propionibacterium acnes [12]. Результатом первых двух этапов становится формирование открытых и закрытых комедонов, микрокист, а на 3-м этапе из базовых элементов акне образуются папулы, пустулы и узелки.
Роль повышенного салообразования под воздействием андрогенов в патогенезе акне, по-видимому, не так существенна, как считалось ранее, в настоящее время акцент смещается в сторону воспалительных нарушений, поддерживаемых метаболическими расстройствами, среди которых значение инсулинорезистентности подтверждено клиническими исследованиями, показавшими достоверную разницу в стимулированных уровнях инсулина и значениях индекса HOMAR у пациенток с тяжелыми и легкими формами акне [13]. Андрогенные эффекты также рассматриваются в контексте воспаления: экспериментальные исследования показали, что мужские половые гормоны могут ингибировать заживление ран посредством модуляции воспалительного ответа, депозиции матрикса и функции кератиноцитов [14], причем в реализации этого процесса важен не столько уровень андрогенов в крови, сколько их взаимодействие с рецепторами, а также собственные функции андрогеновых рецепторов, независимые от лиганда [15].
Рецепторы андрогенов увеличивают воспалительный ответ посредством повышения экспрессии фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) в макрофагах [16], а дополнительную роль при этом могут играть метаболические расстройства, связанные со значительными нарушениями баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [17].
Нарушения метаболизма играют ведущую роль в развитии андрогенетической алопеции, или облысении по мужскому типу [18]. Генетические детерминанты облысения, между тем, включают полиморфизм генов андрогенового рецептора в хромосоме Xq12, однонуклеотидные полиморфизмы в хромосомах 20р11 [19] и 3q26 [20], а также факторы, связанные с изменением функции рецептора простагландина D2 [21]. Андрогенетическая алопеция применительно к женской популяции часто трактуется ошибочно как алопеция, связанная с гиперандрогенизмом, но в действительности облысение по мужскому типу у женщин далеко не всегда обусловлено андрогенным избытком и встречается при гипотиреоидизме, приёме некоторых лекарственных средств, нутриентных дефицитах, физическом и эмоциональном стрессе [18], поэтому не считается признаком избытка андрогенов [2].
Напротив, независимым признаком гиперандрогенизма признается гирсутизм – избыточный рост стержневых волос по мужскому фенотипу у женщин, отличный от гипертрихоза – избыточного роста пушковых волос, не связанного с действием андрогенов [22]. Выраженность гирсутизма оценивается по шкале Ферримана–Галлвэя, которая, впрочем, не отражает в достаточной мере его наличие или отсутствие и грешит субъективизмом, невозможностью адекватного подсчета гирсутного числа при ограниченной протяженности роста волос (фокальный гирсутизм), исключением из осмотра чувствительных к андрогенам областей баков и ягодиц, отсутствием нормативных данных в отношении разных популяций [22]. Существенным недостатком шкалы Ферримана–Галлвэя является необходимость полного осмотра тела, что не далеко не всегда приемлемо для пациенток, поэтому более гуманным методом служит модифицированная шкала Ферримана–Галлвэя, согласно которой рост волос подсчитывается на подбородке и животе с последующим использованием расчетной формулы [23].
Оценка гирсутизма очень важна, поскольку этот симптом отражает или избыточную продукцию андрогенов яичниками и надпочечниками [2], или феномен повышенной выработки ДГТ в коже [24]. Кожа и ее производные в большей степени представляют точку приложения ДГТ, чем тестостерона, который является прогормоном для ДГТ, образующемся внутриклеточно [25], поэтому кожные симптомы могут появляться в результате как гиперандрогенемии, так и гиперэкспресии ферментов, конвертирующих тестостерон в ДГТ. Еще одной причиной АДП могут стать нарушения метаболизма андрогенов, связанных, в частности, с полиморфизмом генов PPAR [26], или снижением в результате обменных расстройств концентрации глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). В идиопатическом варианте гирсутизм обычно является результатом повышенной чувствительности андрогеновых рецепторов (полиморфизмы генов рецептора андрогенов с высокой частотой повторов GAG) [27] или высокой активности ферментов, отвечающих за периферическую конверсию тестостерона в ДГТ. Идиопатический гирсутизм в популяции женщин репродуктивного возраста встречается с частотой от 5 до 16,7% [2], он не сопровождается ни повышением биосинтеза андрогенов яичниками или надпочечниками, ни увеличением уровня свободного тестостерона в крови. Риск метаболических и соматических заболеваний для таких пациентов не доказан [28].
Андрогензависимые поражения кожи не только отражают вероятное неблагополучие эндокринной системы, они имеют самостоятельное значение, поскольку связаны с неудовлетворенностью своей внешностью, низким качеством жизни, расстройствами пищевого поведения [29], психоэмоциональными нарушениями тревожного и депрессивного характера [30]. При эндокринной дисфункции нарушения качества жизни усугубляются нарушениями менструального цикла, бесплодием, необходимостью обращаться к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) [30].
В то же время гормональный дисбаланс вносит собственный вклад в развитие ментальных нарушений. В исследовании, проведенном среди пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), была установлена прямая зависимость распространенности тревожных нарушений от уровня индекса свободных андрогенов [31]. Вероятно, избыток андрогенов у женщин способен модифицировать настроение, приводя к формированию тревожности. Примечательно, что ни распространенность, ни тяжесть депрессивных симптомов не коррелирует с уровнями андрогенов [32].
Тревожные расстройства имеют возрастную зависимость, более часто встречаясь у молодых лиц (6–21 год) [32]. Но взрослые люди, страдающие АДП, чаще испытывают тревогу, чем подростки, поскольку в общественном сознании такие симптомы, как акне, свойственны молодости и должны проходить с возрастом [33].
Лечение АДП и гиперандрогенизма предлагает большое число разнообразных методов медикаментозной и немедикаментозной терапии, в том числе системные гормональные и местные негормональные лекарственные средства. Первой линией терапии гирсутизма у сексуально активных, не планирующих беременность женщин считаются комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [22], они же упоминаются среди наиболее эффективных методов лечения акне наряду с топическими ретиноидами и пероральными антибиотиками.
Подход к лечению больных с АДП и менструальной дисфункцией (чаще всего это пациенты с СПКЯ) основывается на рекомендациях ESHRE/ASRM [34] и Endocrine Society [35], и здесь также первой линией терапии признаются КОК. Применение КОК у больных СПКЯ оправдано патогенетически, так как на его фоне уменьшается интенсивность стероидного биосинтеза и наблюдается уменьшение объема исходно увеличенных яичников [36]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (РПКИ), оценивавших эффекты КОК у больных СПКЯ, была продемонстрирована редукция уровня тестостерона на 44% у пациенток, получавших КОК, а также достоверный рост концентрации ГСПГ, что определяло положительное влияние примененного лечения на внешние проявления гиперандрогенизма. Одновременно КОК обладают регулирующим действием на менструальный цикл пациенток, важным для больных СПКЯ [37].
Любой КОК обладает антиандрогенным потенциалом, необходимым для лечения АДП [34, 35, 37], но для получения дополнительных позитивных влияний во внимание должен быть принят не только их прогестогенный потенциал, но также сродство к рецепторам других стероидов и характер взаимодействия с этими рецепторами [36]. Преимуществами при назначении КОК пациенткам с АДП обладают лекарственные средства, содержащие прогестин с антиандрогенным компонентом, обладающим свойством конкурентного ингибирования рецепторов андрогенов [36].
Наибольший антиандрогенный потенциал характеризует ципротерона ацетат (ЦПА), входящего в состав препарата модэлль пьюр (35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата). Комбинированные оральные контрацептивы с ЦПА (КОК-ЦПА) давно применяются с лечебной целью у женщин с гиперандрогенизмом и обладают наибольшим потенциалом в лечении акне и гирсутизма по сравнению с другими КОК [38].
В исследованиях, проведенных среди пациенток с угревой сыпью, подавляющее большинство участниц отмечали значительное уменьшение акне уже в течение первых 3–4 циклов терапии. Важно отметить, что лечению с помощью КОК-ЦПА поддаются не только легкие и умеренно выраженные, но и тяжелые формы угревой сыпи, а также улучшаются характеристики кожи и исчезает себорея. Эффект КОК-ЦПА в отношении гирсутизма реализуется позже, что связано с особенностями цикла роста волос. Первые объективные признаки улучшения наблюдаются через 6 месяцев лечения, а максимальный эффект достигается к 24-му циклу терапии. Помимо антиандрогенного действия КОК-ЦПА обеспечивает хороший контроль менструального цикла, регулируя менструальную кровопотерю эффект и продолжительность межменструальных промежутков, что особенно важно для больных СПКЯ, имеющих повышенный риск пролиферативных заболеваний эндометрия.
Ципротерона ацетат является производным прогестерона и обладает способностью связываться с рецепторами глюкокортикоидов. В связи с этим вопрос о стабильности массы тела на фоне использования КОК-ЦПА весьма актуален. При измерении массы тела у пациенток с угревой сыпью во время применения КОК-ЦПА стабильный вес (колебания массы тела до ±2 кг, то есть в пределах физиологической вариабельности) сохранялся у 81,8% после 36 циклов приема препарата.
Хороший эффект КОК-ЦПА в лечении угревой сыпи и гирсутизма подтвержден в многочисленных исследованиях, что позволило рассматривать применение этого вида КОК в качестве одного из средств первой линии в терапии АДП. Лечение гирсутизма может дополняться местными воздействиями (эпиляция), лечение акне должно быть комплексным с использованием топической и системной терапии, включая антибиотики, ретиноиды и другие препараты [3], и осуществляться совместно с дерматологом.
Для терапии андрогенетической алопеции средства лечения гирсутизма или угревой сыпи не подходят, более перспективна терапия, направленная на модуляцию активности андрогеновых рецепторов [16].
Современное лекарственное средство лечения андрогенетической алопеции – миноксидил обладает достаточно высокой эффективностью, хотя механизм его действия до конца не ясен [39]. Во время применения миноксидила наступление беременности крайне нежелательно, поэтому пациенткам рекомендуют контрацепцию, обычно с помощью КОК-ЦПА (модэлль пьюр), принимая во внимание дополнительный позитивный эффект препарата на кожу и ее производные.
Еще один популярный КОК, содержащий антиандрогенный прогестин дроспиренон (КОК-ДРСП), также заслуживает внимания в контексте предохранения от беременности и лечения АДП у женщин с гиперандрогенизмом. В контрацептивной линейке модэлль есть сразу два таких средства: низкодозированный модэлль про, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, и микродозированный модэлль тренд, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона.
Экспериментальные исследования показали, что прогестогенная активность дроспиренона сходна с активностью норэтистерона ацетата и уступает активности ЦПА, а антиандрогенная активность дроспиренона в 5–10 раз превышает таковую у прогестерона, но ниже, чем у ЦПА. Уступая КОК-ЦПА в отношении лечения АДП [38], КОК-ДРСП более эффективны по сравнению с комбинациями «норгестимат плюс этинилэстрадиол» и «номегестрола ацетат плюс 17β-эстрадиол» [38]. Систематический обзор рандомизированных исследований, в том числе семи РПКИ, убедительно доказал способность КОК-ДРСП уменьшать проявления гиперандрогенизма, а также их эффективность в лечении СПКЯ. Преимуществом дроспиренона перед производными нортестостерона и прогестерона, способными оказать ряд негативных эффектов на липидный и углеводный обмен, особенно у женщин с избыточным весом [40], признается его благоприятный метаболический профиль.
Клинически значимым достоинством КОК-ДРСП является отсутствие или позитивное действие на вес принимающих их женщин [41, 42]. Многоцентровые РПКИ убеждают в отсутствии клинически значимых колебаний средней массы тела у женщин, использующих КОК с дроспиреноном. Более того, при приеме КОК-ДРСП отмечено снижение массы тела более чем на 2 кг в течение 13 циклов у 25% женщин, и у 19–66% женщин после 26 циклов применения контрацепции. Следовательно, КОК-ДРСП будут оптимальным выбором для женщин с АДП, имеющим избыточный вес, в том числе при СПКЯ.
Основа положительного действия КОК-ДРСП на массу тела заложена в антиминералокортикоидном эффекте дроспиренона – производного 17α-спиролактона. По антиминералокортикоидной активности (измеренной по отношению экскреции Na+/K+) дроспиренон превышает калий-сберегающий диуретик спиронолактон в 8 раз. Влияние дроспиренона на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) препятствует задержке жидкости, вероятность которой повышается у женщин, принимающих КОК, поскольку этинилэстрадиол, входящий в состав препаратов, стимулируя синтез ангиотензиногена в печени, усиливает активность РААС. Единственный прогестин дроспиренон способен в составе КОК эффективно противодействовать эстроген-зависимым побочным реакциям со стороны РААС, в связи с чем КОК-ДРСП имеют аннотированное показание к лечению предменструального синдрома (ПМС), многие симптомы которого обусловлены задержкой жидкости. Наиболее привлекательным в связи с меньшей активацией РААС выглядит КОК-ДРСП с минимальной дозой этинилэстрадиола – модэлль тренд. Микродозированные КОК-ДРСП предоставляют также хороший выбор у всех девушек и молодых женщин (до 24 лет), а также у популяции фертильных женщин старшего возраста (после 35 лет). В возрастной группе от 25 до 34 лет микродозы этинилэстрадиола часто бывает недостаточно для оптимального контроля менструального цикла, поэтому для таких пациенток более приемлемо применение низкодозированного КОК-ДРСП – модэлль про.
Уменьшению массы тела, помимо мягкого диуретического эффекта дроспиренона, способствует его антиадипогенное воздействие, также реализуемое через рецепторы минералокортикоидов. В основе последнего лежат блокирование дифференцировки незрелых адипоцитов в зрелые и угнетение синтеза медиаторов адипогенеза за счет конкурентного ингибирования рецепторов альдостерона в адипоцитах преимущественно висцерального жира.
Наконец, положительный эффект КОК-ДРСП в отношении контроля массы тела может быть связан с улучшением характеристик нарушенного пищевого поведения [43] в контексте общего положительного влияния на психические функции. Эта особенность дроспиренона также выгодно отличает КОК-ДРСП от других КОК, которые как класс препаратов относятся к депрессогенным лекарственным средствам [44].
Следует отметить, что повышение уровня тревожности не относится, в отличие от депрессии, к побочным эффектам гормональной контрацепции [45], а зависимость тревоги от уровня свободного тестостерона и выраженности симптомов АДП [31, 46] позволяет надеяться на положительный результат применения антиандрогенных средств при тревожных расстройствах. У КОК-ДРСП достоверный эффект редукции уровня тревоги доказан среди больных предменструальным дисфорическим расстройством (ПМДР) [47], то есть в лечении ПМС/ПМДР задействованы оба свойства дроспиренона – антиминералокортикоидная и антиандрогенная активности.
При активном интересе медицины к пациенткам, страдающим от внешних проявлений гиперандрогенизма и эндокринных нарушений, за пределами внимания остаются женщины с теми же патологическими состояниями и заболеваниями, но осуществившие свою репродуктивную функцию. Создается странное впечатление, что рождение ребенка решает все проблемы со здоровьем, хотя в действительности этого не происходит, просто у женщины меняются приоритеты и собственное самочувствие ее уже заботит меньше, чем ребенок.
Между тем, сохранение репродуктивного здоровья женщины в послеродовом периоде является актуальной проблемой гинекологии. Послеродовый период крайне важен с позиций восстановления общего и гормонального гемостаза, и при адекватном его ведении возможно не только сохранить исходный потенциал здоровья, но даже улучшить его, вернув измененную до родов систему нейроэндокринной регуляции в нормальное русло. Одним из способов такого лечебно-профилактического подхода является пролонгирование покоя репродуктивных эндокринных органов, свойственного беременности, который возможен при использовании гормональной контрацепции.
Большинство женщин в этот период по разным причинам не задумываются о контрацепции, в результате чего практически у каждой второй из них беременность наступает в течение первого года после родов, и эта беременность редко бывает запланированной. В 5% наблюдений у кормящих грудью женщин овуляция восстанавливается через 3 месяца после родов, а среди не кормящих восстановление овуляции зафиксировано в 15% наблюдений уже через 6 недель. Примерно у 1% женщин беременность наступает до появления первой менструации во время кормления грудью. Таким образом, вопрос о выборе метода контрацепции у большинства женщин становится актуальным уже через 1,5–2 мес после родов.
Комбинированные контрацептивы, оптимальные для женщин с АДП и ассоциированными с гиперандрогенизмом расстройствами, в послеродовом периоде применяться не могут. Известно, что применение эстроген-гестагенных препаратов во время лактации приводит к уменьшению количества и ухудшению качества грудного молока. Но чисто прогестогенная контрацепция остается методом выбора для кормящих женщин [48], в том числе и для тех из них, которые до беременности имели проблемы с кожей. Однако все прогестины, применяемые для послеродовой контрацепции, имеют сродство к андрогеновым рецепторам, следовательно, потенциально могут вызвать андроген-зависимые побочные реакции. Поэтому при выборе контрацептива надо учитывать профиль его действия и предпочитать прогестины с наименьшей андрогенной активностью. Самым низкоандрогенным из производных нортестостеронового ряда считается дезогестрел, 75 мкг которого содержатся в противозачаточном средстве семейства модэлль – модэлль мам.
После орального приема дезогестрел быстро абсорбируется в стенке кишечника, попадает в кровоток и метаболизируется в печени. В процессе превращения образуется активный метаболит – этоногестрел, который обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона и наименьшим – к рецепторам андрогенов, по сравнению с норэтистероном, левоноргестрелом, норгестиматом и гестоденом. В результате баланса сильной прогестогенной (антиандрогенной) и остаточной слабой андрогенной активности дезогестрел лишен побочных реакций, связанных с гиперандрогенизмом. Конечно, препарат не может позиционироваться как средство лечения АДП, однако в послеродовом периоде он не только предохраняет от беременности, но и позволяет обеспечить стабильность гормонального статуса женщин, сдерживая активность яичников, склонных к избыточному биосинтезу андрогенов. Преимуществами контрацептива является возможность его назначения уже через 6 недель после родов.
Как противозачаточный препарат дезогестрел, несомненно, превосходит другие чисто прогестогенные оральные контрацептивы [49]. В отличие от мини-пили, подавляющих овуляцию только в 60% циклов, дезогестрел имеет контрацептивный потенциал, аналогичный КОК, и его индекс Перля составляет 0,4 – сопоставимо с таковым у КОК. Так же, как КОК, препарат подавляет овуляцию в 99% циклов, что было подтверждено ультразвуковым мониторингом фолликулогенеза и стабильно низким уровнем прогестерона. В отличие от КОК, при приеме препарата не наблюдается отрицательного влияния на количество и качество материнского молока. В специально посвященных этому вопросу исследованиях суточный объем молока у женщин, принимающих дезогестрел (75 мкг/сут), до назначения препарата составлял 791 мл, а через 4 мес – 772 мл. Не было выявлено отрицательного влияния препарата на качество материнского молока (содержание жира составило до назначения препарата 1,51 г/100 мл, а через 4 мес приема – 1,2 г/100 мл). Эти результаты были сопоставимы с показателями количества и качества грудного молока матерей, применяющих для контрацепции медь-содержащий внутриматочный контрацептив. Более чем двухлетнее наблюдение за детьми, матери которых принимали прогестогенные контрацептивы после родов, не выявило отрицательного влияния на их рост и развитие. Безопасность и надежность контрацепции с помощью дезогестрела (модэлль мам) позволяют широко применять его для предохранения от беременности у кормящих женщин начиная с 6 недель после родов.
Заключение
Андрогензависимая дермопатия является гетерогенным состоянием, причины которого кроются не только в аномалиях андрогенного биосинтеза, но также и метаболических нарушениях. Лечение АДП должно строится в зависимости от всех выявленных отклонений и осуществляться в рамках комплексного междисциплинарного подхода. Индивидуально подобранная гормональная контрацепция не только осуществляет предохранение от нежеланной беременности, но и положительно влияет на клинические, эндокринные и метаболические показатели, улучшает качество жизни и эмоционально-психический статус женщин с андроген-зависимыми поражениями кожи как при изолированной АДП, так и при заболеваниях, в структуру которых входят ее признаки. Удобная линейка контрацептивных средств модэлль позволяет осуществить персональный выбор препарата у женщин, нуждающихся в контрацепции и имеющие дополнительные медицинские потребности.
