Role of Toll-like receptors 2, 4, 9 in the endometrium in chronic endometritis

Kogan E.A., Gombolevskaya N.A., Demura T.A., Marchenko L.A., Burmenskaya O.V., Faizullina N.M., Muravyeva V.V.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Objective. To study the expression of Toll-like receptors (TLRs) 2, 4, 9 in the endometrium in chronic endometritis (CE).
Subject and methods. The investigation included 60 reproductive-aged patients (mean age 32.1±5.2 years). All the patients underwent morphological and microbiological examinations of endometrial biopsy specimens. The expression of TLRs 2, 4, 9 was investigated by immunohistochemistry (IHC) and real-time reverse transcription PCR (RT-PCR). According to the endometrial morphological findings, the patients were divided into 2 groups: 1) 45 women with morphologically verified CE; 2) 2) 15 apparently healthy women (proliferative-phase endometrium). Mann-Whitney U-test and Spearman’s correlation test were applied for statistical processing. The values of p < 0.05 were considered statistically significant for all the tests.
Results. Group 1 showed a significantly increase in the expression of TLRs in the endometrium as compared to Group 2 (p < 0.05). Comparative analysis revealed no statistical difference in TLR expression in the women with CE in the presence and absence of infective agents in their endometrial biopsy specimens. There were weak direct correlations: TLR2 expression between the endometrial epithelial cells by IHC and the endometrium as a whole by RT-PCR (r = 0.3; p = 0.024); TLR9 expression between endometrial stromal cells, vessels by IHC and the endometrium as a whole by RT-PCR (r = 0.3; p = 0.028; r = 0.3; p = 0.023, respectively).
Conclusion. Examination of the expression of TLRs 2, 4, 9 in the endometrium could specify that to prevent the chronization of an endometrial inflammatory process, it was necessary to rapidly eliminate the pathogen, to prevent its persistence, to restore the normal architectonics of the uterine mucosa, and to suppress TLR overexpression predisposing to the creation of the vicious pathogenetic circle.

Based on the findings, an application has been submitted for patent No. 2015122377 “A procedure for the diagnosis of chronic endometritis and the prediction of its development in reproductive-aged women from the expression of Toll-like receptors in the endometrium”.

Keywords

TLRs

«Первая линия» защиты от инфицирования осуществляется эффекторами врожденного иммунитета, обеспечивающими своевременное выявление чужеродных инфекционных агентов и их быструю элиминацию за счет формирования локальной воспалительной реакции с последующей репарацией поврежденной ткани, что необходимо для предотвращения генерализации инфекции [1].

Среди сигнальных рецепторов врожденного иммунитета Toll-like рецепторы (TLRs) являются наиболее древними, генетически детерминированными структурами (трансмембранными белками, содержащими множество остатков лейцина во внеклеточной части). TLRs играют центральную роль в инициации врожденного иммунного ответа, осуществляя непосредственное взаимодействие рецептора с паттернами микробных агентов (липополисахаридами, белками бактериальных жгутиков, вирусной двухцепочечной РНК и др.) [2, 3]. TLRs экспрессируются на поверхности макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров, дендритных клеток, покровного эпителия, эндотелия сосудов и др. [1, 4], и, связываясь с различными лигандами, индуцируют экспрессию цитокинового каскада, формируя воспалительную реакцию, направленную на эрадикацию инфекционного агента [1–3, 5].

Открытие TLRs удостоено многочисленных признаний. В 2010 году Р. Меджитов и J. Hoffmann получили «Премию Розенстилаза» за разъяснение механизмов врожденного иммунитета, в 2011 году C. Janeway и Р. Меджитов – «Премию Шао» за революционную идею о ведущей роли TLRs в активации адаптивного иммунного ответа. Итогом этих инновационных исследований явилось присуждение в 2011 году «Иммунологической Нобелевской премии» по физиологии и медицине B. Beutler и J. Hoffmann за открытия активаторов врожденного иммунитета и R. Steinman за изучение роли дендритных клеток в механизмах приобретенного иммунитета [6].

Открытие TLRs послужило основанием для пересмотра устоявшихся воззрений на некоторые патогенетические механизмы развития хронического эндометрита (ХЭ) и возникновения на его фоне привычного невынашивания беременности, преждевременных родов и внутриутробной задержки развития плода [7]. Представленность TLRs в разных отделах репродуктивного тракта строго специфична [8]: эпителиальные клетки влагалища и эндоцервикса экспрессируют TLR 1-3, TLR5 и TLR6 [9], эндометриальные клетки – TLRs 1–10-го типов, что обусловлено необходимостью ответа на широкий диапазон микробных агентов [10].

Из всех идентифицированных TLRs наиболее широким спектром специфичности обладает TLR2, который располагается на поверхности клетки и связывается с различными лигандами бактерий, вирусов, грибов, простейших [10]. TLR4 также экспрессируется преимущественно на поверхности клетки и распознает, помимо паттернов микроорганизмов, белки теплового шока 60 и 70, полисахаридные фрагменты гепарина сульфата, гиалуроновую кислоту, фибриноген и фибронектин хозяина [10]. TLR9, располагаясь внутриклеточно на поверхности эндосом, распознает неметилированные повторы CpG ДНК бактерий, вирусов, простейших, гемозоин простейших, комплекс хроматина и иммуноглобулин G хозяина [8, 10, 11].

Цель исследования: изучение экспрессии TLRs 2, 4, 9-го типов в эндометрии при ХЭ.

Материал и методы исследования

В исследование включены 60 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст 32,1±5,2 года), обратившихся в Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова с различными жалобами (табл. 1). На 7–10-й день менструального цикла 35 пациенткам произведена гистероскопия, диагностическое выскабливание слизистой оболочки полости матки, а 25 – аспирационная биопсия эндометрия с помощью кюретки Pipelle de Cornie. Для изучения врожденного локального иммунного ответа в эндометрии были выбраны 3 рецептора (TLRs 2, 4, 9). Изучение экспрессии TLRs проводилось методом иммуногистохимии (ИГХ) (n=60) и с помощью реакции обратной транскрипции полимеразной цепной реакции в реальном времени (ОТ-ПЦР) (n=60).

Морфологическое исследование эндометрия (n=60) включало верификацию ХЭ на основе следующих морфофункциональных его характеристик: наличие воспалительных лимфоплазмоклеточных инфильтратов и очагового фиброза в строме эндометрия, склеротических изменений стенок спиральных сосудов слизистой оболочки полости матки.

На основе результатов гистологического исследования эндометрия пациентки были разделены на 2 группы: I (n=45) – женщины с морфологически подтвержденным ХЭ, II (n=15) – группа сравнения, условно здоровые женщины (эндометрий ранней, средней и поздней стадий пролиферации). При этом I группа пациенток на основании морфологической характеристики эндометрия и обязательного наличия клинических проявления ХЭ (аномальные маточные кровотечения и/или нарушения репродуктивной функции) была разделена на 3 подгруппы. Iа подгруппа (n=15) – полный симптомокомплекс ХЭ, который верифицировался при одновременном выявлении воспалительных лимфоплазмоклеточных инфильтратов и очагового фиброза в строме эндометрия, склеротических изменений стенок спиральных сосудов эндометрия; Ib подгруппа (n=15) – неполная форма ХЭ с инфильтрацией, которую диагностировали при наличии очаговой или рассеянной инфильтрации стромы лимфоцитами. Iс подгруппа (n=15) – неполная форма ХЭ с фиброзом (склерозом), которая верифицировалась при наличии фиброзирования стромы эндометрия и/или склеротических изменений сосудов слизистой оболочки полости матки.

Микробиологическое исследование (n=60) включало оценку микробиоценоза биоптата эндометрия в аэробных, микроаэрофильных и анаэробных условиях культивирования по общепринятой методике. При этом в I группе (n=45) у 20 пациенток обнаружен рост условно-патогенных микроорганизмов (УПМ), у 25 женщин возбудители не выявлены. Во II группе у всех пациенток (n=15) УПМ не были выявлены.

ИГХ-реакции (n=60) проводились на депарафинированных срезах, фиксированных на предметных стеклах. Неокрашенные срезы обрабатывались в соответствии со стандартным протоколом ИГХ с демаскировкой антигенов в ретривере (диаминабензидин). В качестве первичных антител использовались моноклональные антитела TLR 2, 4, 9 (Abbiotec, 1:100).

В соответствии с рекомендациями фирмы-производителя выбирались положительные контроли для каждого антитела. Далее проводилась полуколичественная и количественная оценка результатов реакции по проценту позитивно окрашенных клеток в баллах: 0 баллов – отсутствие окрашенных клеток; 2 балла – менее 20% окрашенных клеток; 4 балла – от 20 до 40% окрашенных клеток; 6 баллов – 40 и более процентов окрашенных клеток.

Определение мРНК генов TLR 2, 4, 9 (n=60) осуществлялось методом количественной ОТ-ПЦР в реальном времени (реактивы ДНК-технология, Россия). Выделение РНК осуществлялось методом фенольной депротеинизации с последующим спиртовым осаждением. В реакции обратной транскрипции использовали специфические олигонуклеотиды, в ПЦР-реакции – праймеры, не отжигающиеся на матрице геномной ДНК. В реакции использовали флюоресцентно-меченные олигонуклеатиды, идентификацию сигнала проводили на каждом цикле по каналу FAM. Реакцию ставили в двух повторах на каждой точке. Нормировка значения уровня экспрессии осуществлялась по трем референсным генам TBP, B2M, GUSB и значению медианы в контрольной группе (метод сравнения пороговых циклов Δ∆Cq). За 1 было принято значение медианы (Ме) в группе сравнения.

Полученные данные ИГХ и ОТ-ПЦР обрабатывались математически на персональном IBM-РС. При оценке значимости межгрупповых различий применялся непараметрический U-критерий Манна–Уитни для несвязанных совокупностей, а также корреляционный анализ методом Спирмена. Для всех видов анализа статистически значимым считали значения р<0,05. Статистическая обработка проведена с применением пакета прикладных программ Statistica 7.0, построение гистограмм проводилось в программе Microsoft Excel 2000.

Результаты

У всех пациенток проведен детальный анализ анамнестических данных, результатов микробиологического, морфологического, ИГХ исследований и ОТ-ПЦР диагностики биоптатов эндометрия. В группах обследованных женщин по возрасту, массе тела, росту, возрасту менархе, числу родов статистически значимых различий выявлено не было (р>0,05). Основные причины обращения пациенток представлены в табл. 1.

Наиболее часто пациентки с ХЭ (I группа) предъявляли жалобы на различные нарушения менструального цикла, ведущими среди них были межменструальные маточные кровотечения (53,3%), продолжительность которых варьировала от 4 до 10 дней, что согласуется с данными литературы [12]. При этом по частоте выявления данного клинического проявления ХЭ отмечены достоверно значимые различия в Ia, Ib, Ic подгруппах по сравнению со II группой (р=0,0019, р=0,0019, р=0,03 соответственно). Также выявлены статистически значимая разница по частоте встречаемости обильных менструальных кровотечений в Iа подгруппе (40%) по сравнению со II группой (6,7%) (р=0,03). Гипоменструальный синдром чаще диагностировали у женщин Ic подгруппы (40%), в сравнении с Ib (6,7%), Ic (6,7%) подгруппами и II группой (р=0,03). При этом у 66,7% (у 4 из 6) пациенток Ic подгруппы на основании результатов гистероскопии подтверждено наличие внутриматочных синехий различной степени выраженности.

Морфологическая верификация диагноза ХЭ была основана на современных критериях оценки воспалительного процесса в эндометрии: наличие воспалительных лимфоплазмоклеточных инфильтратов в строме эндометрия, неоан­гио­генеза, очагового фиброза стромы и склеро­тичес­ких изменений стенок спиральных сосудов эндо­метрия (рис. 1 см. на вклейке).

Для оценки локального иммунного ответа в эндометрии были выбраны 3 рецептора (TLRs 2, 4, 9-го типов), реагирующие на широкий спектр микроорганизмов и эндогенных лиганд.

При ИГХ экспрессия TLRs 2, 4, 9-го типов выявлялась в виде коричневого окрашивания цитоплазматической мембраны и цитоплазмы в покровном и железистом эпителии, в стромальных клетках, а также в эндотелии сосудов эндометрия (рис. 2 см. на вклейке). В I группе пациенток отмечена достоверно повышенная экспрессия TLRs 2, 4, 9-го типов почти во всех структурах слизистой оболочки полости матки по сравнению со II группой (р<0,05) (табл. 2). Экспрессия рецепторов врожденного иммунитета в эпителиальных клетках эндометрия максимальна, так как эпителий первый контактирует с инфекционным агентом (табл. 2).

Выявлены умеренные прямые корреляционные связи изменения уровней экспрессии TLR2 между эпителиальными и стромальными клетками (r=0,5, p=0,0001), эпителием и эндотелием сосудов (r=0,5, p=6,2х10-6), стромой и эндотелием сосудов эндометрия (r=0,4, p=0,0005). Умеренные прямые корреляционные связи изменения уровней экспрессии TLR4 выявлены между эпителиальными и стромальными клетками (r=0,5, p=0,000007), эпителием и эндотелием сосудов (r=0,6, p=2,5×10-6), стромой и эндотелием сосудов эндометрия (r=0,5, p=8,2×10-6). Установлены умеренные и сильные прямые корреляционные связи изменения уровней экспрессии TLRs 9 между эпителиальными и стромальными клетками (r=0,6,p=9,2×10-7), эпителием и эндотелием сосудов (r=0,7, p=1,0×10-11), стромальными клетками и эндотелием сосудов слизистой оболочки матки (r=0,8, p=1,4×10-13).

При микробиологическом исследовании биоптатов эндометрия в I группе с ХЭ у 25 женщин (55,6%) возбудители не выявлены (посевы были стерильны или выделялись представители Lactobacillus spp.(в концентрации ≤3lg Кое/мл); у 20 пациенток (44,4%) обнаружен рост возбудителей. При этом в 100% случаях среди инфекционных агентов в эндометрии выявлялись представители условно-патогенной флоры, наиболее часто встречались следующие УПМ: Streptococcus spp., Gardnerella vaginalis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp.

Результаты сравнительного анализа экспрессии TLRs в зависимости от наличия микробного фактора показаны на рис. 3.

Во II группе пациенток экспрессия TLRs была достоверно ниже, чем у пациенток в I группе (p<0,05).

Установлено, что частота представленности TLRs в слизистой оболочке полости матки у пациенток с ХЭ была одинаково высока независимо от наличия или отсутствия возбудителя в эндометрии (р>0,05). Таким образом, качественная и количественная характеристика микробиоты эндометрия не влияла на выраженность экспрессии TLRs 2,4, 9 типов в ткани эндометрия.

Результаты экспрессии TLRs в ткани эндометрия у обследованных женщин, полученные методом ОТ-ПЦР, представлены в табл. 3.

Сопоставление данных экспрессии TLRs методами ИГХ и ОТ-ПЦР

Проанализированы результаты двух параллельно проведенных исследований экспрессии TLRs 2, 4, 9 типов: методами ИГХ и ОТ-ПЦР в реальном времени (рис. 4 А, Б). Качественный сравнительный анализ показал, что независимо от используемых методов экспрессия TLRs 2, 4, 9 во II группе была достоверно ниже, чем в Ia, Ib, Ic подгруппах с ХЭ (р<0,05).

Проведен корреляционный анализ уровней экспрессии TLRs, полученных двумя методами ИГХ и ОТ-ПЦР, установивший прямую слабую связь экспрессии TLR2 между эпителиальными клетками эндометрия методом ИГХ и эндометрия в целом методом ОТ-ПЦР (r=0,3, p=0,024). Также установлены слабые прямые корреляционные зависимости экспрессии TLR9 между стромальными клетками слизистой оболочки полости матки методом ИГХ и эндометрия в целом методом ОТ-ПЦР (r=0,3, p=0,028); экспрессии TLR9 между сосудами слизистой оболочки полости матки методом ИГХ и эндометрия в целом методом ОТ-ПЦР (r=0,3, p=0,023).

Важно подчеркнуть, что данные, полученные с помощью ИГХ, дополняют результаты ОТ-ПЦР, уточняя структурный клеточный элемент наиболее выраженной экспрессии TLR 2, 4-го типов – эпителий эндометрия.

Обсуждение

Полученные нами результаты совпадают с данными ряда авторов, также подчеркивающих важную роль TLRs в патогенезе развития острых и хронических воспалительных поражений нижних отделов полового тракта [7, 8, 13]. В современной литературе обсуждаются лиганды, связывающие типоспецифические TLRs и тонкие механизмы их взаимодействия [5, 8, 10, 13]. Перспективным направлением является изучение роли системы сигнальных рецепторов в поддержании микробиоценоза полового тракта женщин и их невосприимчивости к воспалительным заболеваниям органов малого таза. Нами не найдено доступных клинических работ, посвященные экспрессии рецепторов врожденного иммунитета в эндометрии при ХЭ. Однако имеется ряд исследований, в которых на клеточных культурах человека или на животных моделях продемонстрировано увеличение экспрессии TLRs в ответ на экзогенно вводимые паттерны инфекционных агентов [14, 15].

Полученные в нашем исследовании результаты свидетельствуют об активации рецепторов врожденного иммунитета (TLRs 2, 4, 9), ограничивающих распространение воспалительной реакции в эндометрии. Экспрессия TLRs 2, 4, 9 при ХЭ была достоверно выше, чем в группе условно здоровых женщин (р<0,05). При сравнительном анализе уровней экспрессии TLRs метом ИГХ и ОТ-ПЦР было показано, что эти методы дополняют друг друга. В ходе проведенного корреляционного анализа установлена слабая прямая связь экспрессии TLR2 только между эпителиальными клетками эндометрия методом ИГХ и в целом в ткани эндометрия методом ОТ-ПЦР (r=0,3, p=0,024), что подтверждает более выраженную представленность TLR2 на поверхностных структурах эндометрия, то есть на эпителиальных клетках. Вероятно, это связано с тем, что наиболее широким спектром специфичности из всех идентифицированных TLRs является именно TLR2, экспрессирующий ранние продукты провоспалительных медиаторов и участвующий в развитии хронического воспаления [10]. В исследовании также установлены слабые прямые корреляционные зависимости изменений уровней TLR9 между стромальными клетками, сосудами слизистой оболочки полости матки методом ИГХ и в целом эндометрия методом ОТ-ПЦР (r=0,3, p=0,028; r=0,3, p=0,023 соответственно). Вышеописанные корреляции демонстрируют более выраженный синтез TLR9 в более глубоких слоях эндометрия, что, вероятно, связано с внутриклеточной экспрессией TLR9, а также с его активацией в процессе фиброзирования тканей [16, 17].

Выявленные нами умеренные и сильные корреляционные зависимости изменений уровней экспрессии TLRs 2, 4, 9-го типов между различными структурными компонентами эндометрия (эпителиальные, стромальные клетки и эндотелий сосудов эндометрия) при использовании метода ИГХ свидетельствуют о скоординированном иммунном ответе на воспалительный процесс, затрагивающий все структуры эндометрия, что объективно подтверждается результатами, полученными методом ОТ-ПЦР, оценивающим экспрессию TLRs в структурах эндометрия в целом.

Особую научную ценность представляют полученные нами результаты, указывающие на то, что уровень экспрессии TLRs в слизистой оболочке полости матки у пациенток с ХЭ оставался высоким независимо от наличия или отсутствия возбудителя в эндометрии (р>0,05). Это на первый взгляд парадоксальное явление, согласно мнению C. Janeway и Р. Меджитова [1], объясняется тем, что эффекторами активации TLRs могут быть не только молекулярные паттерны, синтезируемые микроорганизмами, но и продукты деструкции эндометрия, образующиеся в результате воспалительного процесса. На первом этапе инфекционный агент, попавший в эндометрий, запускает активацию TLRs с развитием воспалительного ответа, необходимого для элиминации инфекта. Длительная персистенция возбудителя и гиперактивация иммунной системы могут приводить к повреждению ткани. Продукты деструкции эндометрия являются лигандом для поддержания гиперактивности TLRs в слизистой оболочке матки даже после элиминации возбудителя, возможно, являясь патогенетической основой формирования в дальнейшем аутоиммунного поражения эндометрия. Описанный выше механизм способствует развитию чрезмерного воспалительного ответа, приводящего к склерозированию стенок сосудов и образованию периваскулярного склероза вокруг спиральных артерий и в базальном слое эндометрия, в результате чего развивается ишемия и, как следствие, формирование внутриматочных синехий различной степени выраженности [18]. Согласно полученным нами результатам у пациенток Ic подгруппы обнаружено более значимое повышение экспрессии TLRs 2, 4, 9 в сравнении с Ia и Ib подгруппами, которое, вероятно, способствовало выраженному снижению функциональной активности эндометрия, что клинически характеризовалось наличием гипоменструального синдрома у ряда пациенток Ic подгруппы.

Заключение

Таким образом, изучение экспрессии рецепторов врожденного локального иммунного ответа (TLRs 2, 4, 9) при ХЭ показало:

  1. Внедрение инфекционного агента в эндометрий является инициирующей причиной развития воспалительного процесса;
  2. Активатором TLRs помимо микробных паттернов могут быть эндогенные лиганды (продукты деструкции ткани), образующиеся в результате воспалительных изменений эндометрия и поддерживающие «порочный» круг хронизации воспалительного процесса;
  3. Для предотвращения гиперпродукции TLRs и ограничения в дальнейшем развития воспалительных и аутоиммунных процессов необходимы не только быстрая элиминация возбудителя, но и восстановление нормальной морфологической структуры эндометрия.

Таким образом, изучение экспрессии TLRs 2, 4, 9-го типов в эндометрии позволило глубже понять патогенетические механизмы, лежащие в основе развития ХЭ. Согласно нашим результатам, для предотвращения хронизации воспалительного процесса в эндометрии необходимо: быстрая элиминация возбудителя, предупреждение его персистенции, подавление гиперпродукции экспрессии TLRs, а также восстановление нормальной архитектоники слизистой оболочки полости матки. В связи с вышеизложенным, помимо проведения традиционной этиологически обоснованной антибактериальной терапии при ХЭ, необходим поиск новых лечебных подходов. В то же время можно полагать, что у некоторых женщин наблюдается повышенная предрасположенность к развитию хронического воспалительного процесса в эндометрии, что, вероятно, имеет генетическую природу и выражается в нарушении представленности TLRs в слизистой оболочке полости матки. Однако для подтверждения этого тезиса требуется углубленные генетические исследования, направленные на выявление мутации генов TLRs.

Supplementary Materials

  1. Figure 1. Morphological characteristics of chronic endometritis. Hematoxylin & Eosin stain, SW. X400. A full range of CE (Ia subgroup). B. Focal and diffuse lymphoid infiltration of the endometrial stroma (Ib subgroup). C. sclerotic changes in endometrial stroma (Ic subgroup)
  2. Figure 2. Immunohistochemical characterization of chronic endometritis (TLR 2,4,9 expression in endometrial tissue), SW. X400. A. Expression of TLRs 2,4,9 in endometrial tissue in group I (ChE). B. Expression of TLRs 2,4,9 in endometrial tissue in group II (conditionally healthy women)
  3. Figure 3. The level of expression in the epithelial TLR (A) and stromal (B) endometrial cells in the examined women with presence and absence of the pathogen in the endometrium (IHC method)
  4. Figure 4. A level of expression of TLR in the epithelium of the endometrium at the chronic endometritis and the comparison group (IHC). B. The level of mRNA gene expression of the immune response in endometrial tissue chronic endometritis and the control group (RT-PCR)
  5. Table 1. Reasons for the women included in the study (absolut number of women (%))
  6. Table 2. The level of expression of TLR in the endometrial tissue of the examined women (IHC method)
  7. Table 3. Level of TLR expression in endometrial tissue of the examined women (RT-PCR)

References

  1. Janeway C.A. Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu. Rev. Immunol. 2002; 20:197-216.
  2. Gordon S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response. Cell. 2002; 111(7): 927-30.
  3. Takeuchi O., Sato S., Horiuchi T., Hoshino K., Takeda K., Dong Z. et al. Cutting edge: role of Toll-like receptor 1 in mediating immune response to microbial lipoproteins. J. Immunol. 2002; 169(1): 10-4.
  4. Kovalchuk L.V., Horeva M.V., Varivoda A.S. Innate immunity components: Toll-like receptors in normal and pathological conditions. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2005; 4: 96-104. (in Russian)
  5. Hirata T., Osuga Y., Hamasaki K., Hirota Y., Nose E., Morimoto C. et al. Expression of toll-like receptors 2, 3, 4, and 9 genes in the human endometrium during the menstrual cycle. J. Reprod. Immunol. 2007; 74(1-2): 53-60.
  6. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011. Bruce A. Beutler, Jules A. Hoffmann, Ralph M. Steinman. Available at: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/press.html
  7. Girling J.E., Hedger M.P. Toll-like receptors in the gonads and reproductive tract: emerging roles in reproductive physiology and pathology. Immunol. Cell Biol. 2007; 85(6): 481-9.
  8. Horne A.W., Stock S.J., King A.E. Innate immunity and disorders of the female reproductive tract. Reproduction. 2008; 135(6): 739-49.
  9. Fichorova R.N., Cronin A.O., Lien E., Anderson D.J., Ingalls R.R. Response to Neisseria gonorrhoeae by cervicovaginal epithelial cells occurs in the absence of toll-like receptor 4-mediated signaling. J. Immunol. 2002; 168(5): 2424-32.
  10. Aflatoonian R., Fazeli A. Toll-like receptors in female reproductive tract and their menstrual cycle dependent expression. J. Reprod. Immunol. 2008; 77(1): 7-13.
  11. Nasu K., Nahara H. Pattern recognition via the toll-like receptor system in the human female genital tract. Mediators Inflamm. 2010; 2010: 976024.
  12. Suhih G.T., Shurshalina A.V. Chronic endometritis. Guide. M.: GEOTAR-Media; 2010. 64p. (in Russian)
  13. Kovalchuk L.V., Svitich O.A., Gankovskaya L.V., Mironshichenkova A.M., Gankovskiy V.A. Role of Toll-like receptors in the pathogenesis of human infections. Kurskiy nauchno-prakticheskiy vestnik «Chelovek i ego zdorove». 2012; 2: 147-53. (in Russian)
  14. Maeshima N., Fernandez R.C. Recognition of lipid A variants by the TLR4-MD-2 receptor complex. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2013; 3: 3.
  15. Cronin J.G., Turner M.L., Goetze L., Bryant C.E., Sheldon I.M. Toll-like receptor 4 and MYD88-dependent signaling mechanisms of the innate immune system are essential for the response to lipopolysaccharide by epithelial and stromal cells of the bovine endometrium. Biol. Reprod. 2012; 86(2): 51.
  16. Hogaboam C.M., Trujillo G., Martinez F.J. Aberrant innate immune sensing leads to the rapid progression of idiopathic pulmonary fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2012; 5(Suppl.1): S3.
  17. Bhan U., Lukacs N.W., Osterholzer J.J., Newstead M.W., Zeng X., Moore T.A. et al. TLR9 is required for protective innate immunity in Gram-negative bacterial pneumonia: role of dendritic cells. J. Immunol. 2007; 179(6): 3937-46.
  18. Unanyan A.L., Kossovich Yu.M. Chronic endometritis: etiopathogenesis, diagnosis, clinic and treatment. Role antifibroziruyuschey therapy. Lechaschiy vrach. 2012; 11: 35-40. (in Russian)

Received 18.06.2015
Accepted 26.06.2015

About the Authors

Kogan Evgenia A., MD, Professor, Head of the 1st patology department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382377. E-mail: koganevg@gmail.com, e_kogan@oparina4.ru
Gombolevskaya Natalia A., a graduate student, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79265899045. E-mail: gombolevskaya@yandex.ru, belcha@mail.ru
Demura Tatiana A., Ph.D., Senior Researcher of the 1st pathology department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382311. E-mail: uursula90@gmail.com, t_demura@oparina4.ru
Marchenko Larisa A., MD, professor, leading researcher of gynecological endocrinology department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954388540, +79035476058. E-mail: l.a.marchenko@yandex.ru
Burmenskaya Olga, PhD, researcher at the Laboratory of molecular genetic methods, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382292. E-mail: bourmenska@mail.ru
Fayzullina Nafisa Munavarovna, Ph.D., Senior Researcher of the 1st pathology department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382311. E-mail: nafisa.fayzullina@gmail.com
Muraveva Vera V., PhD, Senior Scientist of Microbiology Laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382533. E-mail: v_muravieva@oparina4.ru

For citations: Kogan E.A., Gombolevskaya N.A., Demura T.A., Marchenko L.A., Burmenskaya O.V., Faizullina N.M., Muravyeva V.V. Role of Toll-like receptors 2, 4, 9 in the endometrium in chronic endometritis. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; (12): 81-88. (in Russian)
By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.