Ожирение – это сложная патология, которую расценивают как хроническое рецидивирующее заболевание, способствующее проявлению и развитию многих сопутствующих болезней, сокращающих продолжительность жизни и ухудшающих ее качество [1]. Ожирение оказывает повреждающий эффект на каждый аспект репродуктивного здоровья. Материнское ожирение – широко распространенный фактор риска неблагоприятных материнских и перинатальных исходов. E. Jarvi и соавт. (2010) установили, что у 1 из 5 женщин репродуктивного возраста ожирение имеет высокую социоэкономическую стоимость из-за повышенного риска материнских и неонатальных осложнений [2].
Поиск общих механизмов развития заболеваний, ассоциированных с ожирением, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, выявил наличие взаимосвязи между избыточным поступлением нутриентов и нарушением в медиаторном звене воспаления. Было выявлено, что гормоны и цитокины, продуцируемые адипоцитами, действуют как системные медиаторы воспаления и, по мнению современных исследователей, ожирение провоцирует слабый хронический воспалительный ответ, который был назван «мета-воспалением» [3]. В настоящее время все больше данных свидетельствуют о том, что при выраженной воспалительной реакции со стороны материнского организма возникают предпосылки для развития акушерских осложнений [4].
Первая связь ожирения с процессом воспаления была обнаружена немногим более 10 лет назад, когда была выявлена избыточная экспрессия провоспалительного цитокина ТНФ-α (фактор некроза опухоли-α) в жировой ткани экспериментальных животных [5].
Жировая ткань больных ожирением увеличивает продукцию провоспалительных белков, имеющих прямое влияние на метаболизм. Например, ТНФ-α снижает чувствительность к инсулину и увеличивает липолиз в адипоцитах. Углубленное изучение состава жировой ткани у больных ожирением показало наличие макрофагов, количество которых коррелировало с тяжестью ожирения [6]. Увеличение количества и объема адипоцитов увеличивало количество макрофагов и выраженность их провоспалительного ответа. Таким образом, прогрессирование ожирения сопровождается активной провоспалительной реакцией адипоцитов и макрофагов. Адипоциты у больных ожирением принимают на себя функции макрофагов, связанные с индукцией провоспалительных цитокинов [7], при этом провоспалительная активность жировой ткани столь велика, что повышение уровня макрофагов достигает 20–30 миллионов на каждый килограмм избыточной массы тела [3].
К настоящему времени имеются убедительные доказательства, что жировая ткань, особенно висцеральная, продуцирует биологически активные субстанции – адипокины и провоспалительные молекулы, осуществляя системные функции проведения сигналов и информации о своем объеме и нутритивном статусе организма к другим инсулинчувствительным органам и тканям [8, 9].
При наличии ожирения наблюдаются расстройства секреторной активности жировой ткани, проявляющиеся повышенным уровнем интерлейкина-6 (ИЛ-6) и ФНО-α при сниженном уровне адипонектина, что может способствовать развитию эндотелиальной дисфункции, провоспалительного статуса, инсулинорезистентности (ИР) и атеросклероза. ФНО-α ингибирует активность липопротеинлипазы, повышает оксидативный стресс и синтез протеинов острой фазы. В свою очередь, ИЛ-6 ингибирует действие инсулина и активирует эндотелиальные клетки, таким образом формируя системный воспалительный ответ [9, 10].
В отсутствие беременности ожирение ассоциировано с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов. При беременности, наступившей на фоне ожирения, отмечается более высокий уровень воспалительных цитокинов, инсулина и липидов по сравнению с беременными с нормальной массой тела [11].
Следует отметить, что физиологическая беременность формирует пул децидуальных макрофагов, которые являются важным источником провоспалительных цитокинов, усиливая проявления «мета-воспаления». При этом регуляторные функции децидуальных макрофагов обеспечивают контроль всех стадий развития плаценты и формирование иммунологической толерантности, зависящей от микроокружения [12].
Во время беременности локальные процессы воспаления играют ключевую роль, участвуя в регуляции плацентации. Показано, что в течение первых недель беременности децидуальную ткань матки инфильтрирует большое количество функциональных фагоцитов и лимфоцитов [13]. Известно также, что даже на нормальную беременность организм женщины реагирует иммунным воспалительным ответом и активацией системы комплемента [14, 15].
Это указывает на то, что локальные воспалительные процессы в матке не ограничиваются областью повреждения (местом инвазии плодного яйца), и даже благоприятное течение беременности сопровождается формированием синдрома системного воспалительного ответа в организме матери. Поскольку взаимодействие между клетками трофобласта и материнскими тканями является ключевым моментом первого триместра беременности, неадекватный воспалительный ответ может служить одной из причин ее самопроизвольного прерывания, о чем косвенно свидетельствуют результаты изучения секреции провоспалительных цитокинов при невынашивании беременности [16]. Опубликованы данные, что усиление активности апоптоза периферических мононуклеаров (лимфоцитов и моноцитов) при беременности создает предпосылки для развития агрессивных реакций материнских клеток в отношении тканей плода и плаценты, приводя к формированию синдрома задержки роста плода [17].
Системное воспаление играет важную роль в формировании ИР – нарушении чувствительности клеток периферических тканей к метаболическим эффектам инсулина, что проявляется в торможении усвоения глюкозы, активации глюконеогенеза в печени, ослаблении ингибирующего влияния на липолиз. Выделяют следующие пути развития ИР: нарушение секреции адипокинов, метаболические сдвиги, индуцированные воспалением жировой ткани (главным образом повышение концентрации насыщенных жирных кислот), и собственно воспалительная реакция жировой ткани [18].
Беременность сопровождается физиологической ИР, которая имеет приспособительный характер и обеспечивает оптимальные условия развития плода – улучшает снабжение клеток ключевыми энергетическими субстратами – глюкозой и жирными кислотами [19].
Висцеральная жировая ткань является одним из ведущих факторов, инициирующих развитие и прогрессирование ИР. Провоспалительные цитокины, секретируемые жировой тканью, усиливают периферическую ИР [20, 21]. У беременных с ожирением ИР и компенсаторная гиперинсулинемия ассоциируются с развитием системного воспаления, о чем свидетельствует повышение в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов – интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-6) и ТНФ-α. Положительная корреляция между степенью ИР, компенсаторной гиперинсулинемией и уровнем цитокинов в крови обосновывает важное патогенетическое значение системного воспаления для прогрессирования ожирения [22].
Воспалительный процесс оказывает негативное воздействие на секрецию инсулина, чувствительность периферических тканей к инсулину, метаболизм липидов. Наличие хронического воспаления посредством стимуляции апоптоза β-клеток поджелудочной железы приводит к уменьшению их массы, что, в свою очередь, приводит к снижению уровня секреции инсулина [3, 23].
Известно, что инсулин стимулирует накопление липидов в жировой ткани, однако при наличии воспаления жировая ткань менее чувствительна к инсулину, что приводит к повышению уровня свободных жирных кислот в крови [7]. Высокий уровень свободных жирных кислот в крови способствует стимуляции как локального, так и системного воспалительного ответа посредством связывания с иммунными рецепторами, такими, как толл-подобный рецептор-4, который, в свою очередь, активирует ядерный фактор каппа-β, являющийся мощным провоспалительным фактором транскрипции [24].
Дальнейшее проникновение активированных макрофагов в скелетные мышцы и аккумуляция липидов способствуют прогрессированию «мета-воспаления» и ИР при ожирении [25].
ИР может обусловливать развитие эндотелиальной дисфункции посредством угнетения синтеза и высвобождения как оксида азота (NO), так и простациклина в эндотелии, а также повышения синтеза и биодоступности эндотелина-1. Нарушение синтеза NO играет центральную роль в патофизиологии заболеваний сосудов, так как помимо вазодилататорной активности, NO ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, снижает проницаемость сосудистой стенки и ингибирует пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток. Глюкозотоксичность, липотоксичность, хронический провоспалительный статус также играют роль в развитии эндотелиальной дисфункции, возможно, посредством механизмов, связанных с активацией ядерного фактора каппа-β и других факторов транскрипции, и усиливают ИР, способствуя развитию дальнейших метаболических нарушений [10].
Не вызывает сомнения, что при наличии материнского ожирения такие метаболические нарушения, как повышенная провоспалительная активность, ИР, гиперлипидемия, сосудистая дисфункция способны негативно воздействовать на развивающийся фетоплацентарный комплекс. В связи с тем, что плацента регулирует поступление нутриентов от матери к плоду, ее состояние является определяющим фактором в развитии акушерских осложнений [26, 27]. Было выявлено, что наличие ожирения у женщин во время беременности ассоциировано с повышением уровня провоспалительных медиаторов и развитием оксидативного стресса в тканях плаценты и, как следствие, развитием ее дисфункции [28, 29]. Имеется ряд данных, указывающих на влияние воспалительных цитокинов на транспорт питательных веществ в плаценте. Так, ИЛ-6 и ФНО-α стимулируют транспорт аминокислот в цитотрофобласте, в то время как ИЛ-1β его угнетает [30].
В настоящее время признается, что системное воспаление вносит вклад в патогенез преэклампсии. Ведущие концепции развития данного осложнения базируются на процессах неполноценного ремоделирования спиральных артерий с формированием эндотелиальной дисфункции и синдрома системного воспалительного ответа, которые приводят к полиорганной недостаточности [31–34].
M. Wolf и соавт. (2001) подтвердили, что у женщин с преэклампсией повышен уровень системного воспаления, поэтому воспаление может рассматриваться как каузальный путь, которым ожирение предрасполагает к развитию преэклампсии. Вероятно, патогенетический механизм влияния ожирения на развитие тяжело протекающего гестоза состоит в следующем. Ожирение характеризуется значительным объемом крови и большим объемом сердечного выброса. Избыточный вес пациенток приводит к повышенной потребности в кислороде. Повышенные ударный объем и сердечный выброс приводят к значительным метаболическим потребностям. В конечном результате возникает гипертензия, так как системная васкулярная сопротивляемость падает, сердечный выброс повышается, при этом возникает компенсаторная вазодилатация. Дилатированные терминальные и восходящие почечные артериолы способствуют системному прессорному воздействию на капиллярное ложе, усилению кровотока и повреждению эндотелия, что считается одним из патогенетических звеньев гестоза. Тем не менее, неизвестно, возникают ли изменения в спиральных сосудах, сходные с найденными у женщин с преэклампсией (например, острый атероз). У тучных пациенток васкулярные повреждения и гемодинамические изменения могут развиться очень рано, повышая тем самым риск развития преэклампсии в поздние сроки беременности [35].
Возможным объяснением связи ожирения и тяжелой преэклампсии являются отклонения в метаболизме липидов. Уже в ранние сроки беременности при ожирении имеет место гиперлипидемия, способствующая продукции перекисей липидов с нарушением баланса вазоактивных компонентов с провоцированием дисфункции эндотелия и вазоконстрикции, которые, как известно, являются звеньями патогенеза преэклампсии [36]. У пациенток с преэклампсией сыворотка крови проявляет повышенную липолитическую активность по сравнению с беременными в контроле. Отмечено, что при преэклампсии жирные кислоты активно поглощаются эндотелиальными клетками и эстерифицируются в триглицериды, которые приводят к запуску воспалительного ответа, активируют иммунную систему, повышают риск тромбообразования с повреждением клеток и тканей [33, 36]. Гиперлипидемическая сыворотка, как известно, повышает продукцию эндотелием перекисей липидов, которые являются промоторами вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов. В плазме крови больных преэклампсией уровень перекисных липидов достоверно повышен. Таким образом, изменения липидного спектра, характерные для беременных с преэклампсией, приводят к развитию оксидативного стресса в организме матери, который неотделим от процессов воспаления Гиперлипидемия прямо или косвенно через действие перекисей повреждает материнские эндотелиальные клетки, утяжеляя преэклампсию и подтверждая наличие связи между ожирением и тяжелым клиническим течением преэклампсии [33, 37].
Воспалительный ответ организма можно проследить по содержанию в межклеточной среде первичных и вторичных медиаторов [38]. К первичным медиаторам воспаления относятся ИЛ-1β, ИЛ-6, ТНФ-α и др. ТНФ-α является одним из главных цитокинов семейства воспалительного ответа. Он усиливает высвобождение цитокинов, стимулирующих синтез в гепатоцитах вторичных медиаторов воспаления – белков острой фазы, обеспечивающих неспецифическую резистентность организма. Ожирение у беременных способствует возникновению дисбаланса цитокинов [22]. Наиболее выраженная активация продукции ТНФ-α наблюдается у беременных с ожирением I степени, а при более тяжелых степенях ожирения его концентрация уменьшается. Такая закономерность находит объяснение в сформулированной гипотезе последовательного развития системного воспалительного ответа с участием цитокинов [39]. Доказано, что патогенное влияние повышенного уровня ТНФ-α у беременных прямо пропорционально тяжести преэклампсии [40].
Одним из вторичных медиаторов субклинического воспаления является С-реактивный белок (СРБ). Его содержание в плазме крови очень низкое и составляет 0,3 мг/л. Для физиологической беременности характерно постепенное увеличение уровня СРБ, что связано с развитием иммунного воспаления [41]. Адипозная ткань, продуцируя провоспалительные цитокины, поддерживает состояние воспаления, что подтверждается повышением концентрации СРБ, уровень которого отражает степень ожирения. Провоспалительные стимулы адипоцитов активируют сосудистый эндотелий и системную эндотелиальную дисфункцию. Повышенные значения СРБ являются одним из показателей персистирующей дисфункции эндотелия. Установлено, что чем выше СРБ, тем глубже дисфункция эндотелия [42].
У тучных беременных повышаются уровни СРБ, являющегося маркером воспаления, в итоге у них развивается преэклампсия.
При ожирении повышены также уровни тромбогенных факторов плазмы, которые способствуют повышению кардиоваскулярного риска и усугубляют эндотелиопатию [22, 43]. Протромботический статус является независимым фактором тромбоза у данной категории больных [44]. Повышение концентрации фибриногена может приводить к нарушению реологических свойств крови, усиливать вязкость крови, создавать гиперкоагуляционный фон [45]. На фоне гиперкоагуляции имеет место снижение фибринолитической активности крови, что сопряжено с повышением тромбогенного потенциала [43]. Определенное значение в увеличении концентрации фибриногена в крови при ожирении придается влиянию повышенного количества ИЛ-6, выделяемого активированными моноцитами и гладкомышечными клетками. Способствующим тромбообразованию фактором является усиление реакции высвобождения из активированных тромбоцитов тромбоксана А2 и тромбоцитарного фактора роста, влияющих как на состояние сосудистой стенки, так и на гемокоагуляцию. Установлено, что снижение фибринолитической активности связано с повышением концентрации РА1-1 в плазме крови. PAI-1 является основным ингибитором активаторов плазминогена. Он циркулирует в плазме крови, а также присутствует в a-гранулах тромбоцитов. PAI-1 синтезируется эндотелиальными клетками, моноцитами, макрофагами, гладкомышечными клетками, адипоцитами висцеральной жировой ткани. Повышение уровня PAI-1 при ожирении многие исследователи связывают с гиперинсулинемией, ИР и гипертриглицеридемией. Тот факт, что PAI-1 экспрессируется в адипоцитах висцеральной жировой ткани, может объяснить повышение PAI-1 при ожирении [45–49].
PAI-1 играет важную роль в процессе имплантации. В условиях повышения уровня PAI-1 резко угнетается фибринолиз, происходит недостаточное разрушение экстрацеллюлярного матрикса и внедрение бластоцисты в эндометрий, тем самым нарушается формирование системы мать – плацента – плод. Это, с одной стороны, является причиной бесплодия и ранних преэмбрионических и эмбрионических потерь, а с другой – приводит к плацентарным аномалиям и составляет патогенетический механизм акушерских осложнений. По-видимому, высокая частота самопроизвольных выкидышей (ранних и поздних), антенатальная гибель плода, бесплодие в анамнезе у пациенток с ожирением подтверждает вышеизложенное суждение. Кроме того, повышенный уровень PAI-1 является независимым фактором тромбофилии. Это повышает риск ранних и поздних выкидышей, развития тяжелых гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, не говоря о риске тромботических осложнений, который присутствует в течение всего гестационного процесса [43, 45, 48, 49].
Заключение
Таким образом, анализ имеющейся отечественной и зарубежной литературы показывает, что системное воспаление является важным звеном в патогенезе осложнений беременности у женщин с ожирением. Однако механизмы, лежащие в основе взаимосвязи системного воспаления при ожирении с развитием гестационных осложнений, до конца не ясны. Изучение маркеров системного воспаления представляет значительный интерес и расширяет представления о патогенезе гестационных осложнений. Дальнейшее изучение роли системного воспаления в развитии акушерской патологии позволит проводить эффективную прегравидарную подготовку, своевременную профилактику и коррекцию возможных осложнений.
