Проблема преждевременных родов (ПР) не теряет своей актуальности в современном мире, оставаясь на сегодняшней день одной из наиболее важных проблем современного акушерства. Вышесказанное обусловлено тем, что ПР остаются ведущей причиной неблагоприятных перинатальных исходов [1]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире частота ПР в развитых странах колеблется от 6 до 12%. В России за 2012 г. количество ПР (в сроках 22–36,6 нед.) составило около 4,1% [2, 3].
На долю преждевременно родившихся детей приходится 70% ранней неонатальной и 75% младенческой смертности. Мертворождаемость при ПР наблюдается в 13 раз чаще, чем при своевременных родах [4]. Недоношенные дети требуют оказания высококвалифицированной и дорогостоящей медицинской помощи. При этом, несмотря на создание в последние годы современных перинатальных центров, частота неонатальной смертности остается высокой [5, 6].
В России с января 2012 года, в соответствии с критериями ВОЗ и приказом Минздравсоцразвития РФ №1687н от 27.12.2011 г. «О медицинских критериях рождения, форме документа о рождении и порядке ее выдачи», преждевременными считаются роды, наступившие при сроке беременности от 22 до 36,6 нед. и массе плода более 500 г. По срокам гестации, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, ПР делят на: очень ранние – при сроке 22–27 нед. беременности, ранние – 28–33 нед., преждевременные – на сроке 34–37 нед.
На сегодняшний день к основным факторам риска развития ПР относят инфекционно-воспалительные, молекулярно-генетические, гормональные, механические, а также нарушения в про- и антиоксидантной системе и другие патологические процессы [7, 8].
Ряд авторов к наиболее значимым анамнестическим данным для прогнозирования исхода беременности относит такие, как этническая предрасположенность, возраст, социально-экономическое положение, психо-эмоциональный статус, характер питания, наличие хронических заболеваний, а также особенности течения беременности [8, 9].
По данным других авторов к значимым факторам риска относят акушерский анамнез и осложненное течение беременности: ПР в анамнезе, привычное невынашивание (2 и более потерь беременности), высокий паритет родов, аномалии развития матки и мочеполовой системы, экстрагенитальные заболевания, низкий индекс массы тела, истмико-цервикальная недостаточность, многоплодие, многоводие, патология плаценты (предлежание, врастание, преждевременный разрыв плодных оболочек и др.) [10, 11].
Клинические симптомы ПР крайне разнообразны и для постановки диагноза следует опираться на данные объективного и клинико-лабораторного обследования. К объективным данным можно отнести такие симптомы, как кровянистые выделения, подтекание околоплодных вод, схваткообразные боли внизу живота и пояснице, динамика состояния шейки матки. Информативным и диагностически значимым критерием является длина шейки матки по данным трансвагинального ультразвукового исследования (УЗИ) [12, 13]. К наиболее значимым лабораторным экспресс маркерам в настоящее время относят фосфорилированную форму протеина1-инсулиноподобного фактора роста (ПСИФР-1) и фибринектин. Определение последнего в шеечно-влагалищном секрете в сроке беременности до 35 нед., свидетельствует о высоком риске развития ПР, в течение 2 недель с момента проведения теста [13].
Несмотря на вышеизложенное, вопрос о диагностике и прогнозировании ПР остается недостаточно изученным.
Патогенез ПР остается предметом активного изучения до настоящего времени. Известно, что нормальное течение беременности определяет повышенная активность эндогенного прогестерона, которая напрямую способствует снижению частоты ПР за счет эндокринных и противовоспалительных механизмов. Показано, что резкое снижение уровня эндогенного прогестерона сопровождается началом родов [14]. Также, одним из ведущих звеньев патогенеза ПР является инфекционный фактор, так как при реализации инфекции в 30% случаев отмечаются спонтанные ПР, в половине случаев осложненные явлениями хориоамнионита [15, 16]. По данным R. Romero и соавт. [16, 17] при анализе исходов ПР от 28 до 33,6 нед. беременности в 58% случаев в околоплодных водах присутствовал воспалительный компонент без идентификации возбудителя. В то же время при ПР на сроке от 22 до 27,6 нед. воспалительный компонент сопровождался выявлением патогена. Таким образом, в случае развития ПР на сроке гестации менее 28 нед. ведущую роль играет инфекционный фактор, а при сроке более 28 нед. – имеет место асептическое воспаление, при котором происходит выброс медиаторов, активирующих врожденный иммунитет. Одним из таких медиаторов является амфотерин (highmobilitygropbox-1). HMGB1 – белок из группы ядерных негистаминовых белков HMG. HMGB1 является цитокиновым медиатором, секретируется активированными макрофагами и моноцитами и связывается с рецепторами врожденного иммунитета TLR4, что приводит к секреции цитокинов макрофагами с последующей воспалительной реакцией. Концентрация HMGB1 выше 8,8 нг/мл является прогностическим маркером наступления ПР в течение 3–8 дней [17].
Значимую роль в развитии системного воспалительного ответа отводят продукции интерлейкинов (IL).
При исследовании спектра интерлейкинов в сыворотке периферической крови беременных во II и III триместрах без клинических признаков хориоамнионита было выявлено, что у пациенток с ПР отмечался более высокий средний уровень IL-2. Кроме того у беременных при проведении эффективной токолитической терапии, уровень IL-6 в сыворотке крови имел достоверно более низкий уровень. Высокий уровень IL-2 в периферической крови беременных до 34 нед. с неэффективной терапией являлся предиктором ПР в ближайшие 48 ч [18, 19].
В патогенезе осложнений беременности и раннего неонатального периода значимая роль отводится системному воспалительному ответу и оксидативному стрессу, вследствие дисбаланса между прооксидантами и системой антиоксидантной защиты [20].
В связи с этим, на сегодняшний день возрос интерес к оксидативному стрессу и его роли в развитии ПР. Антиоксидантную систему организма рассматривают как многокомпонентную систему, проявляющую специфическую и неспецифическую активность [21].
Известно, что при физиологическом течении беременности у женщин отмечается повышение концентрации активных форм кислорода (АФК) и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в крови (плазме и клетках крови), что компенсируется увеличением активности антиоксидантных ферментов [22]. Действие свободных радикалов и других молекул оксидативного стресса может превышать антиоксидантную буферную способность матери и растущего плода, что сопровождается повреждением и апоптозом клеток [23]. Данный механизм может запускать такие осложнения беременности, как ПР, преждевременный разрыв плодных оболочек, преэклампсия, плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода (ЗРП) и др. Кроме того, оксидативный стресс является одним из этиопатогенетичеких факторов развития ряда осложнений неонатального периода (бронхолегочной дисплазии, внутрижелудочкового кровоизлияния и др.), так как у недоношенных новорожденных нет достаточно развитых механизмов антиоксидантной защиты против действия свободных радикалов [24].
АФК и активные формы азота (АФА) могут вызывать цитотоксическое повреждение протеинов, липидов и ДНК. Для баланса этих побочных эффектов необходимы ферментативные и неферментативные антиоксиданты [25]. Свободные радикалы участвуют в переносе электронов, обновлении состава липидных биомембран, окислительном фосфорилировании в митохондриях, митогенезе, проведении нервного импульса и др. Избыток свободных радикалов повреждает клетки эндотелия кровеносных сосудов и многих систем органов путем окисления нуклеиновых кислот, липидов, протеинов и углеводов до родов, что приводит к денатурации ДНК в этих клетках. При беременности свободные радикалы могут нарушать нормальный рост плаценты, что приводит к развитию ПР и мертворождению [26].
В физиологических условиях 95% всего потребляемого кислорода клетки идет на восстановление в митохондриях до воды в процессе окислительного фосфорилирования, остальные 5% кислорода в результате разных ферментативных реакций превращаются в АФК (первичные радикалы), которые могут запускать процесс ПОЛ с образованием липидных радикалов (вторичные радикалы) [27].
АФК при беременности могут запускать простагландиновый каскад, приводящий к преждевременному развитию родовой деятельности и раскрытию шейки матки, а также способствующий вазокострикции, приводящей к преэклампсии [28]. АФА в свою очередь повреждает клеточную ДНК и нарушает действие оксида азота (NO) – сигнальный путь нормальной вазодилатации при беременности. Свободные радикалы нарушают способность к вазодилатации и способствуют вазоконстрикции, повышению артериального давления и нарушению плацентарного кровотока, что приводит к развитию преэклампсии, плацентарной недостаточности, ЗРП и ПР [29].
Под действием длительной инфекционной активности наблюдается нарушение механизмов активации фагоцитов и, как следствие, повышенный, воспалительный ответ. Снижение активности антиоксидантных систем приводит в свою очередь к накоплению продуктов ПОЛ, белков и нуклеиновых кислот [20]. Нарушение баланса между системами генерации АФК и АФА, локализованными преимущественно во внутренней мембране и матриксе митохондрий, и защитными антиоксидантными системами, приводит к хроническому повышению уровня АФК и АФА в клетках и тканях. Долговременное воздействие АФК и АФА на клетки и ткани организма приводит к нарушению тканевого гомеостаза, дисфункции тканей и органов, системным нарушениям на уровне целого организма [30].
В настоящее время появились данные, что при реализации внутриутробной инфекции активируется иммунная система у матери и снижается функциональная активность гранулоцитов новорожденных. Обнаружение высокого уровня индуцированной продукции АФК гранулоцитами матери и низкого уровня в пуповинной крови может служить одним из прогностических критериев, свидетельствующих о высокой вероятности реализации внутриутробной инфекции и ПР [31].
При исследовании активности ферментов антиоксидантной защиты и окисления мембранных белков в эритроцитах женщин при осложнениях беременности было выявлено, у пациенток с угрозой прерывания беременности и ЗРП отмечалось снижение активности супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах периферической крови, по сравнению с показателями крови женщин с нормально протекающей беременностью. Активность глутатионпероксидазы (ГП) в эритроцитах женщин с угрозой прерывания беременности при этом повышалась и не отклонялась от значений при нормально протекающей беременности [32]. Параллельно с этим, в эритроцитах женщин с клиническими проявлениями угрозы прерывания беременности было выявлено повышение уровня продуктов ПОЛ.
Снижение активности антиоксидантных ферментов в эритроцитах может привести к накоплению АФК и вызывать окислительное повреждение мембранных белков. При угрозе прерывания беременности происходит изменение структурно-функционального состояния поверхностных компонентов мембран эритроцитов. Это происходит из-за изменения кинетических параметров активности мембраносвязанной ацетилхолинэстеразы [33]. Нарушение структурно-функционального состояния мембран эритроцитов при патологии беременности может быть связано с окислительной деструкцией, как липидов, так и белков.
При исследовании уровня SH-групп в мембранных белках эритроцитов было установлено достоверное снижение уровня SH-групп белков у беременных с угрозой прерывания и ЗРП. Данные особенности свидетельствует об окислительном повреждении белков в мембранах эритроцитов. Снижение активности супероксиддисмутазы в эритроцитах у женщин с угрозой ПР, ЗРП, в свою очередь можно использовать как маркеры для диагностики данных осложнений беременности [34, 35].
Наиболее важным и эффективным звеном антиоксидантной защиты является система антиоксидантных ферментов, к которым относятся супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-S-трансфераза. Глутатионзависимое звено антиоксидантной системы осуществляет разрушение перекиси водорода, восстановление нестойких органических гидропероксидов в стабильные соединения окси-кислоты, а также защищает клетки от продуктов ПОЛ посредством их восстановления. Гены суперсемейства глутатион-S-трансфераз (М1, Т1 и Р1) контролируют синтез ферментов второй фазы детоксикации и характеризуются значительным популяционным полиморфизмом. Сведений об активности глутатионзависимой антиоксидантной системы и вкладе генетической составляющей в изменение буферной емкости глутатионзависимого звена антиоксидантной системы при невынашивании беременности малочисленны и неоднозначны. Генетическая вариабельность полиморфных локусов генов вовлеченных в формирование данного звена при ПР недостаточно изучены [36].
O. Micle и соавт. [37] проводили поиск ранних предикторов ПР, на основании определения в крови уровней гомоцистеина и малонового диальдегида. Полученные данные свидетельствовали о достоверном увеличении уровня гомоцистеина у пациенток с ПР. Концентрация малонового диальдегида была значительно выше у пациенток с угрозой преждевременных родов и ПР, в связи с чем авторы указывали на возможность использования последних в качестве маркеров ПР.
Есть основания предполагать, что углубленные исследования в этой области позволят выявить функциональные нарушения, возникающие при ПР и откроют реальные возможности для осуществления рациональной профилактики и научно обоснованной терапии данной патологии.
Таким образом, вышеизложенные данные свидетельствуют о развитии системного воспалительного ответа и оксидативного стресса, влекущих усиление процессов апоптоза и нарушений на субклеточном уровне, приводящих к развитию ПР.
