Распространенность
Бесплодие определяется как отсутствие беременности после 12 месяцев регулярных незащищенных половых актов [1]. По данным World Health Organization Infertility (2022), во всем мире 48 млн пар и около 186 млн человек живут с бесплодием [2]. Данные статистики показывают, что частота бесплодных супружеских пар в Европе составляет 10%, в США – 8–15%, в Канаде – 17%, в России – 8–21%. К сожалению, в ближайшее время снижение тенденции не предвидится [3]. Примерно 1 из 8 женщин в возрасте от 15 до 49 лет проходит лечение бесплодия; в США 12,7% женщин репродуктивного возраста обращаются к специалистам каждый год. Наиболее распространенными факторами инфертильности являются овуляторные дисфункции, мужское бесплодие, трубные заболевания, образ жизни и факторы окружающей среды (курение, ожирение) и «идиопатическое бесплодие», к которому относятся 15% супружеских пар [4].
Овуляторные дисфункции и качество ооцитов
По литературным данным, у 25% пациентов с инфертильностью имеются овуляторные расстройства [5]. Овуляция – разрыв фолликула и выход зрелого овоцита в брюшную полость, который обычно происходит за 14 дней до начала менструации. При нерегулярных циклах, короче 21 и длиннее 35 дней, или когда пациентка сообщает об аномальном маточном кровотечении и аменорее, следует подозревать ановуляцию [4]. Нарушение овуляции занимает около 27% среди причин бесплодия. В норме у женщин могут наблюдаться ановуляторные циклы, однако увеличение их количества связано с нарушением роста и созревания доминантного фолликула, приводящим к персистенции множества антральных фолликулов с образованием и высвобождением андрогенов в кровоток [6]. Наиболее распространенным эндокринным расстройством, которое влияет на овуляцию, является синдром поликистозных яичников (СПКЯ), диагностируемый при помощи Роттердамских критериев и встречающийся у 70% женщин с ановуляцией [7]. В научных трудах Назаренко Т.А. [8] СПКЯ определен как «...синдром овариальной дисфункции с обязательным наличием олиго-, аменореи, ановуляции и первичного бесплодия в совокупности с характерными ультразвуковыми и/или биохимическими параметрами». Несмотря на активные поиски оптимальных методов лечения больных СПКЯ, эта патология по-прежнему занимает лидирующую позицию среди причин эндокринного бесплодия [9].
СПКЯ и ожирение являются частыми причинами репродуктивного дисбаланса. Ожирение само по себе связано с ановуляцией. Взаимосвязь между репродуктивной функцией и массой тела включает в себя сложные эндокринные и метаболические пути, которые влияют на метаболизм стероидов, инсулин и другие гормоны, такие как лептин и грелин, могут привести к нарушению овуляции и нарушению имплантации [7–9]. Другие причины, влияющие на фертильность, – это заболевания щитовидной железы (2–3%), гипофиза (например, пролактинома – 13%), гиперандрогения у пациентов с гиперплазией и опухолью надпочечников (2%), идиопатическая хроническая ановуляция (7–8%) и функциональная гипоталамическая аменорея из-за расстройств пищевого поведения и чрезмерных физических нагрузок, которые ведут к потере веса [10].
Еще одним важным предиктором фертильности является количество и качество ооцитов (овариальный резерв). Возраст – самый сильный предиктор снижения овариального резерва, которое появляется постепенно и усиливается после 30 лет. Считается, что на созревание ооцитов влияет накопление в них поврежденной ДНК с течением времени или гормональные изменения. У некоторых женщин снижение овариального резерва может наступить преждевременно (преждевременная недостаточность яичников), что может привести к более ранней менопаузе [11]. На снижение овариального резерва также влияют хирургические вмешательства на яичниках, химио- и лучевая терапия с воздействием на яичник, наследственная предрасположенность к преждевременной менопаузе или премутация X (FMR1), определяемая как 55–200 повторов CGG (синдром «ломкой» X-хромосомы) [12].
Трубное бесплодие
По данным современной литературы, трубно-перитонеальный фактор является наиболее распространенной причиной развития бесплодия и составляет около 67%. Реснитчатый эпителий маточной трубы не подвергается регенерации, поэтому любое структурное или функциональное нарушение анатомии маточных труб может привести к снижению фертильности. Это связано с тем, что секрет, вырабатываемый трубами, и реснички играют важную роль в транспортировке половых клеток [13]. Основной причиной структурных изменений маточных труб являются воспалительные заболевания органов малого таза, которые приводят к формированию спаек и фиброзу [14].
По литературным данным, в последние годы количество пациенток, имеющих генитальный туберкулез, резко увеличилось, что также приводит к трубно-перитонеальному бесплодию [15]. Нужно также отметить, что любые хирургические вмешательства в брюшной полости приводят к развитию спаечного процесса. С увеличением количества оперативных манипуляций увеличивается риск формирования адгезий и их рецидивирования [4].
Существуют разные методы визуализации аномалий маточных труб: гистеросальпингография (введение контрастного вещества под контролем рентгеновского излучения), соногистерография, лапароскопическая хромосальпингоскопия (золотой стандарт диагностики проходимости маточных труб) [16–19].
По данным Кокрейновского обзора (2020), тактика ведения пациенток с трубно-перитонеальной причиной бесплодия зависит от разных факторов, таких как возраст, продолжительность бесплодия, наличие сочетанного фактора бесплодия, репродуктивные планы и финансовые ресурсы [20].
Эндометриоз и аденомиоз как одни из факторов развития бесплодия
В 25–40% клинических случаев бесплодия женщины страдают эндометриозом. Из них около 55% случаев диагностируются во время лапароскопической операции, проводимой с целью уточнения причины развития инфертильности [3, 21]. По некоторым данным, частота наружного генитального эндометриоза и аденомиоза у женщин репродуктивного возраста составляет 5–70% [22]. С улучшением методов диагностики появляется все больше доказательств того, что аденомиоз является одной из причин инфертильности [17]. Yan L. et al. (2014) отметили, что 27% пациенток, страдающих бесплодием, имели среди сопутствующих заболеваний аденомиоз [23]. Патогенез и этиология аденомиоза до сих пор остаются неизвестными, в литературе были предложены две основные теории: инвагинация базального слоя эндометрия в результате активации механизма повреждения и восстановления тканей (TIAR) и метаплазия перемещенных эмбриональных плюрипотентных мюллеровых остатков или дифференцировка взрослых стволовых клеток [22]. По литературным данным, эндометриоз влияет на количество и качество пиноподий, снижает концентрацию ингибирующего лейкемию фактора, протеинов НОХА10, гликоделина А, интегрина αvβ3, повышает содержание ароматазы. Эти процессы приводят к нарушениям рецептивности эндометрия и имплантации с последующим развитием бесплодия. Активность фактора 1 стероидогенеза при эндометриозе способствует перистальтической активности миометрия, что также неблагоприятно влияет на репродуктивную систему. Локально сниженная восприимчивость эндометрия к прогестерону связана с усиленной продукцией эстрадиола. Согласно данным литературы, для эндометриоза характерно усиление воспалительных процессов в эндометрии за счет активации сывороточных интерлейкинов-37, -10, дезактивации интерлейкина-17А, -2, фактора некроза опухоли-α, что может привести к снижению имплантации [21].
Аномалии матки и шейки матки и их связь с бесплодием
Аномалии полости матки могут привести к проблемам имплантации плодного яйца, неблагоприятным исходам беременности, например, выкидышам [24]. К деформации полости матки приводят полипы эндометрия, лейомиомы, врожденные пороки развития матки, такие как перегородка матки, внутриматочные спайки. Внутриматочные оперативные вмешательства могут привести к образованию синехий; к примеру, синдром Ашермана является приобретенным состоянием, характеризующимся аменореей или гипоменореей и циклической тазовой болью, которая может развиться в результате образования внутриматочных сращений после кюретажа или другой маточной хирургии [24, 25]. При миоме матки нарушения фертильности возникают вследствие дефицита кровоснабжения матки, застоя, тонкого/атрофичного эндометрия, локального воспаления при повышенном цитокиновом фоне, снижения числа эндометриальных желез в окрестностях субмукозных узлов, утолщения субэндометрия, изменения локальной концентрации прогестерона/эстрогена, роста числа рецепторов к прогестерону, эстрадиолу, факторам роста (трансформирующему, эпидермальному, инсулиноподобному) [21]. Шеечный фактор бесплодия определяется как анатомическая аномалия, послеоперационное рубцевание или уменьшение слизистой шейки матки, что препятствует естественному продвижению сперматозоидов в матку. Врожденные аномалии шейки матки встречаются редко (1/80 000). Стеноз шейки матки может возникнуть в результате хирургического вмешательства (например, петлевого электрохирургического иссечения или биопсии шейного конуса при неоплазии шейки матки) [25, 26]. В Кокрейновском обзоре 2018 г., основанном на двух рандомизированных кокрейновских исследованиях, включавших 309 женщин, сравнили оперативную гистероскопию с контролем при подозрении на аномалии полости матки, включая миому матки, полипы эндометрия, внутриматочные спайки и перегородку матки. Авторы пришли к выводу, что удаление полипов эндометрия может улучшить показатели наступления беременности [27].
Влияние образа жизни на бесплодие
Некоторые причины инфертильности связаны с неблагоприятными последствиями для здоровья. К примеру, СПКЯ связан с ожирением, метаболическим синдромом, диабетом, дислипидемией и резистентностью к инсулину. По некоторым данным, ановуляция имеет связь с гиперплазией и раком эндометрия. Первичная недостаточность яичников связана с повышенным риском развития сердечно- сосудистых заболеваний, остеопороза, гипотиреоза и надпочечниковой недостаточности [28]. Анализ многоцентрового скрининга рака в 2020 г. показал, что женщины (в исследовании приняли участие 75 784 женщины от 55 до 74 лет) с бесплодием в анамнезе имели риск летального исхода на 10% выше [29].
Возможные варианты лечения бесплодия
Традиционные методы лечения бесплодия включают индукцию овуляции, относящуюся к использованию фармакологических методов лечения, для стимуляции роста нескольких зрелых фолликулов яичников. Для оплодотворения во время овуляции может быть использован либо естественный половой акт, либо внутриматочная инсеминация; либо зрелые ооциты могут быть извлечены непосредственно из яичника для экстракорпорального оплодотворения. Воспроизведение третьими лицами может рассматриваться при таких вариантах, когда женщина не имеет мужского партнера; когда любой из партнеров имеет серьезные проблемы с качеством и количеством гамет или тяжелое генетическое состояние (донация гамет); когда состояние здоровья или отсутствие матки мешает женщине вынашивать беременность (суррогатное материнство). Трансплантация матки, при которой матка удаляется хирургическим способом у одной женщины и помещается в полость малого таза другой, является экспериментальной процедурой. Первое клиническое испытание трансплантации матки живого донора привело к 32-недельным родам в 2014 г. в Швеции, за ним последовали первые живорождения от умершего донора на 36-й неделе в 2017 г. в Бразилии. Два умерших донора, перенесших трансплантацию матки, были зарегистрированы в США [30, 31].
Патология щитовидной железы и бесплодие
Наиболее распространенной аутоиммунной эндокринной патологией являются заболевания щитовидной железы. Примерно у 5% людей встречается данная патология. Как гипертиреоз (болезнь Грейвса), так и гипотиреоз (аутоиммунный тиреоидит) могут привести к нарушению репродуктивной функции в любом возрасте. Наиболее часто встречаемые заболевания связаны с расстройством менструального цикла, бесплодием, невынашиванием беременности, патологией со стороны плода и новорожденного [32, 33]. Гипертиреоз приводит к нарушению функций большинства органов и систем. В репродуктивной системе под действием избытка тиреоидного гормона происходит изменение метаболизма половых гормонов, на фоне которого в 2,5 раза чаще встречаются нарушения менструального цикла и репродуктивной функции [32]. Согласно литературным данным, гормоны щитовидной железы напрямую (через рецепторы к тиреоидным гормонам в яичниках) и опосредованно (влияние на секрецию глобулина, связывающего половые стероиды, пролактина и гонадотропин-рилизинг-гормона) участвуют в фолликулогенезе, овуляции, оплодотворении, функции желтого тела и развитии беременности. Нужно также отметить, что тропные гормоны гипофиза: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин и тиреотропный гормон (ТТГ) находятся под контролем гипоталамуса и коры головного мозга, следовательно, имеют единый центральный механизм регуляции, которая является основой взаимодействия репродуктивной и тиреоидной функций. Доказано, что длительно существующий гипотиреоз приводит к гиперпролактинемии (синдром Ван-Вика–Хеннеса–Росса) в связи со стимуляцией тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТТГ-РГ), ТТГ и пролактина в аденогипофизе. Стоит отметить, что рецепторы к ТТГ и трийодтиронину (Т3) также обнаружены в ооцитах и клетках гранулезы, которые под действием ТТГ модулируют влияние ФСГ и ЛГ на стероидогенез, стимулируют морфологическую дифференцировку клеток гранулезы, секрецию прогестерона и эстрадиола, влияют на способность ооцитов к оплодотворению, качество и жизнеспособность эмбрионов, адекватную дифференцировку трофобласта [6, 32, 33]. Была также выдвинута еще одна теория влияния заболеваний щитовидной железы, возникших на фоне аутоиммунного заболевания, согласно которой тиреоидстимулирующие антитела, участвующие в развитии аутоиммунных реакций, играют определенную роль в патогенезе репродуктивных расстройств, так как поражают и другие ткани.
Так, в одном ретро- и проспективном исследовании проводилась оценка репродуктивного здоровья женщин с болезнью Грейвса, манифестация которой чаще всего характеризовалась расстройствами менструального цикла (олигоменорея, гипоменорея, гиперменорея полименорея, аменорея), а также наступлением преждевременной и ранней менопаузы. Согласно данным литературы, в 67% случаев некомпенсированного тиреотоксикоза наступает самопроизвольный выкидыш, а в случае своевременной компенсации число случаев снижается до 12%. Отмечается снижение овариального резерва при заболеваниях щитовидной железы (снижаются уровни АМГ, ингибина В, объема яичников, увеличивается уровень ФСГ) [32]. Благодаря скрининговым программам выявление распространенности заболеваний щитовидной железы увеличилось в 4 раза; это позволяет нам своевременно влиять на звенья патогенеза бесплодия и на репродуктивный потенциал женщин [33]. Согласно другому исследованию, у 9,4% женщин, страдающих бесплодием, отмечался гипотиреоз (манифестный (0,8%) и субклинический (8,6%)), а тиреотоксикоз диагностировался у 0,6% женщин с бесплодием. Также эутиреоидная форма встречалась в 3 раза чаще у пациенток с бесплодием, в т.ч. диффузный (3,8%), узловой (2,4%), многоузловой (1,0%), смешанный зоб (0,6%) [33]. По мнению Перминовой С.Г., наблюдается тенденция к увеличению количества повторных безуспешных попыток ЭКО (>3) у пациенток с заболеваниями щитовидной железы. Помимо этого, частота невынашивания и неразвивающейся беременности в 2–2,4 раза выше у женщин с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Отмечены достоверное снижение показателей фолликулогенеза и эмбриогенеза и меньшая эффективность программы ЭКО в расчете на перенос эмбрионов у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом по сравнению с женщинами без патологии щитовидной железы [6, 33, 34]. Таким образом, существующая концепция о неблагоприятном влиянии заболеваний щитовидной железы была неоднократно доказана как зарубежными коллегами, так и нашими соотечественниками [35].
Заключение
Одной из главных функций женского организма является репродуктивная. Несмотря на успехи современной диагностики и лечения бесплодия, количество бесплодных пар с каждым годом растет. Поэтому пациентки любой возрастной когорты нуждаются в персонифицированном подходе к лечению бесплодия. Нужно отметить, что современные тенденции медицины направлены на прогнозирование и профилактику заболеваний, которые могут привести к грозным осложнениям, в том числе и инфертильности. Бесплодие – мультифакториальное заболевание, которое требует дальнейшего изучения и решения данной проблемы для достижения главного результата – преодоления бесплодия.
