До середины 70-х гг. первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) рассматривали как одно из редких нарушений фосфорно-кальциевого обмена, сопровождающееся специфическими симптомами: поражением почек (с развитием нефролитиаза) и костей (с возникновением гиперпаратиреоидной остеодистрофии). В настоящее время считается, что его истинная распространенность значительно превосходит предполагавшуюся ранее, занимая 3-е место среди заболеваний эндокринной системы. Это обусловлено более ранним выявлением манифестных форм на этапе начальных клинических проявлений и выявлением малосимптомных и бессимптомных форм. Гиперкальциемия – основной биохимический маркер заболевания. Она приводит к развитию многочисленных неспецифических симптомов: общей и мышечной слабости, дегидратации; полиурии, полидипсии, изостенурии, снижению клубочковой фильтрации, тошноте, рвоте, анорексии, запору; гипертензии, нарушению ритма и проводимости; снижению концентрации внимания, депрессии, психозам. Выявление вышеописанных симптомов может ввести в заблуждение врачей не эндокринологов с последующей постановкой неправильного диагноза и лечения [1].
Одним из таких примеров является сочетание первичного гиперпаратиреоза и беременности, ведение которой в условиях гиперкальциемии может привести к тяжелым нарушениям как со стороны матери, так и со стороны плода. Распространенность ПГПТ у беременных составляет от 0,15 до 1,4% [2]. В литературе описано не более 200 наблюдений такого состояния [3,4]. Приводим собственное наблюдение.
Беременная И. поступила в ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова. Из анамнеза: отмечала боли в костях еще до первой беременности. Во время первой беременности (2006) возникло нарушение походки, усилились боли в костях, беспокоила выраженная мышечная слабость, костные разрастания в области верхней челюсти слева, расцененные как онкологическое образование. Беременность разрешилась срочными родами, масса плода при рождении 3300 г. Со слов больной новорожденный был клинически здоров, судорог в послеродовом периоде не наблюдалось, уровень кальция не определяли. В послеродовом периоде в онкологическом центре по месту жительства пациентке было проведено хирургическое удаление образования верхней челюсти, гистологическое заключение не известно. В 2007 г. пациентка повторно обследовалась по месту жительства по поводу множественных костных разрастаний и многочисленных малотравматичных переломов пальцев рук, ребер, костей таза. На рентгенограммах кистей отмечались множественные участки бесструктурной перестройки костной ткани в области головок пястных костей и многочисленные участки кистозной-ячеистой перестройки костей. По результатам операционной биопсии костного образования нижней трети правой плечевой кости, материал которой был описан как «фиброзно-мышечно-жировая ткань с разрастанием фиброзной ткани вокруг костных балок» состояние было расценено как: «Системное заболевание скелета. Фиброзная дисплазия». Без предварительного исследования показателей фосфорно-кальциевого обмена была назначена терапия препаратами кальция, что привело к ухудшению общего состояния пациентки. К 2010 г. наблюдалось уменьшение массы тела пациентки на 30 кг, развитие полиурии, полидипсии.
Вторая беременность в 2010 г.: в I и II триместрах – угроза преждевременного ее прерывания, в III триместре – отеки нижних конечностей, боли в суставах. С диагнозом: «Беременность 37 нед. Неустойчивое положение плода. Преэклампсия умеренной степени. Кососмещенный таз» пациентка была сначала госпитализирована в отделение патологии беременных по месту жительства, а затем направлена в Центр.
При поступлении по результатам биохимического исследования крови выявлена тяжелая гиперкальциемия (общий кальций – 3,53 ммоль/л), гипофосфатемия (фосфор – 0,58 ммоль/л), общий белок – 63,1 г/л. По данным проведенной магнитно-резонансной пельвиометрии установлены фиброзно-кистозная дисплазия костей скелета с признаками патологических переломов костей таза, его общеравномерным сужением и выраженной деформацией, дисплазия пояснично-крестцового отдела позвоночника с умеренным нарушением статики, смешанные протрузии межпозвоночных дисков L4–S1 с cужением межпозвонковых отверстий, формирующиеся грыжи Шморля Th12–L4. Был заподозрен первичный гиперпаратиреоз, что подтвердилось, по результатам исследования уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) – 1515,0 пг/мл (15–65).
На 37-й нед беременности 22.09.10 было проведено родоразрешение путем операции кесарева сечения в нижнем маточном сегменте поперечным разрезом. Родился живой доношенный мальчик массой 2917 г., длиной 51 см, оценка по Апгар 8/9 баллов. Для прекращения лактации в течение 3 дней пациентка принимала агонисты дофамина. На 9-й день после операции была госпитализирована в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ Эндокринологический научный центр для дообследования и определения тактики ведения.
При поступлении общее состояние средней тяжести. Предъявляла жалобы на общую слабость, боли в костях, суставах, мышечную слабость, нарушение походки. При осмотре телосложение неправильное, конституция астеническая. Щитовидная железа не увеличена. Рост: 150 см, масса тела: 46 кг, индекс массы тела – 20 кг/м2. Костно-мышечная система со множественными деформациями (рис. 1, см. на вклейке): килевидная грудная клетка, деформация ребер, костей таза; искривление оси позвоночника (по типу «круглой спины»), булавовидные вздутия трубчатых костей, в том числе костей кистей, припухлость суставов (рис. 2, см. на вклейке), ограничение движения в суставах, пальцы стоп полусогнуты, укорочены.
По данным лабораторных исследований: остеокальцин – 300,0 нг/мл (11–43), ß-crossLaps – 2,46 нг/мл (0,01–0,69), инсулиноподобный фактор роста –57,9 нг/мл (150–400), щелочная фосфатаза – 2879,9 Ед/л (0–270), кальций ионизированный – 1,57 ммоль/л (1,03–1,29), фосфор – 0,70 ммоль/л (0,87–1,45), триглицериды – 2,4 ммоль/л (0,1–2,2), снижение уровня креатинина крови – 43 мкмоль/л (62–106)). Скорость клубочковой фильтрации по пробе Реберга – 130 мл/мин.
На рентгенограммах выявлены типичные признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии: субпериостальная резорбция и акроостеолиз фаланг пальцев кисти (рис. 3, см. на вклейке) и стоп, многочисленные переломы пальцев; компрессия позвонков Тн8–Тн10, L2–L4, начальная компрессия L5, люмбализация S1, S2; фиброзно-кистозная дисплазия костей скелета с признаками патологических переломов костей таза, его обще-равномерным сужением и выраженной деформацией; консолидированные переломы ребер. По данным мультиспиральной компьютерной томографии брюшной полости и позвоночника: в костях признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии, а в телах L2—L4 компрессионные переломы (1 ст. по Genant); нефрокальциноз и микролитаз почек. По результатам количественной оценки состояния костной ткани с использованием рентгеноденситометрии скелета — выраженный остеопороз в поясничном отделе позвоночника, проксимальном отделе бедренной кости, с преимущественным, характерным для ПГПТ, поражением дистального отдела предплечья: L2–L4: Z – 3,1 SD; в проксимальном отделе бедренной кости: Z – 3,9 SD, radius 33% Z – 7,4 SD.
Таким образом, у больной было подтверждено наличие ПГПТ с повышением маркеров костного ремоделирования (более чем в 4–8 раз), приведшего к развитию тяжелой гиперпаратиреоидной остеодистрофии. Отмечался полный спектр поражений внутренних органов, характерных для первичного гиперпаратиреоза: костно-мышечной системы (тяжелая гиперпаратиреоидная остеодистрофия, атрофия мышечной ткани); желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит); почек (нефрокальциноз, нефролитиаз, осложненный инфекцией мочевых путей). Кроме того, в анамнезе у больной отмечались проявления инсипидарного синдрома (полиурия, полидипсия).
При ультразвуковом исследовании в местах типичного расположения околощитовидных желез патологических образований не выявлено. По данным радионуклеидного исследования околощитовидных желез, в переднем средостении определялся гиперинтенсивный очаг аккумуляции радиофармпрепарата с четкими контурами. Кроме того, определялись участки аномального накопления в черепе по верхнелатеральному краю левой орбиты, нижнелатеральному краю правой орбиты, то есть в области кистозных изменений костей черепа. По результатам компьютерной томографии с контрастированием «Оптипрей-350» в дозе 90 мл, позади рукоятки грудины, в ложе вилочковой железы выявлена паратирома размерами 8,1×22,5×33,1 мм (рис. 4, см. на вклейке).
В связи с выраженной гиперкальциемией больная получала питание со сниженным уровнем кальция. Для ингибирования костной резорбции, снижения гиперкальциемии и снятия болевого синдрома в костях больной вводился миакальцик-спрей интраназально в дозе 200 МЕ.
По результатам проведенного обследования установлен диагноз: ПГПТ, костно-висцеральная форма, образование околощитовидной железы, эктопированное в переднее средостение. Гиперпаратиреоидная остеодистрофия тяжелой степени с множественными кистозными деформациями и атравматичными переломами костей. Двусторонний нефролитиаз, нефрокальциноз. Хронический пиелонефрит, рецидивирующее течение. Состояние после кесарева сечения от 22.09.10. Поверхностный антральный гастрит.
26.10.2010 г. проведено торакоскопическое удаление эктопированного образования околощитовидной железы, располагающегося вблизи дуги аорты размерами 4,5×2,0×3,0 см в капсуле. По результатам гистологического исследования определена аденома паращитовидной железы из главных светлых клеток. Базальный уровень ПТГ – 1262 пг/мл, через 15 мин после удаления аденомы снизился до 102,2 пг/мл, что было расценено как признак радикальности проведенного вмешательства.
Через 3 дня после операции, несмотря на проведение в послеоперационном периоде терапии препаратами кальция (2000 мг/сут) и активных метаболитов витамина Д (2 мкг/сут), развились признаки послеоперационной гипокальциемии на фоне «синдрома голодных костей»: покалывание в пальцах кистей рук, слабо положительный симптом Хвостека слева, положительный справа, что подтверждалось выявлением гипокальциемии: кальций ионизированный – 0,98 ммоль/л (1,03– 1,29), кальций общий – 2,00 ммоль/л (2,15–2,55). Наблюдалось вторичное повышение уровня ПТГ до 738,5 пг/мл. Купирование признаков наблюдалось на фоне парентерального введения препаратов кальция: кальция глюконата 80 мл на 150 мл 0,9% раствора натрия хлорида ежедневно, применения активного метаболита витамина Д (альфакальцидола) в дозе 3 мкг/сут. На фоне проводимой терапии отмечалось улучшение состояния больной (уменьшение болей в костях, улучшение общего тонуса).
07.11.2010 г. больная была выписана из стационара с рекомендациями продолжения лечения препаратами кальция и витамина Д с контролем уровня кальция 1 раз в нед в течение мес, затем в течение полугода 1 раз в мес, затем в течение полугода 1 раз в 2 мес. В связи с повышенной хрупкостью костей больная была предупреждена о необходимости соблюдения повышенной осторожности в движениях, воздержания от увеличения физических нагрузок, способных привести к переломам костей. Однако через 3 мес после операции в результате падения с высоты своего роста больная получила малотравматичный перелом левой бедренной кости в области средней трети. В течение 60 сут находилась на скелетном вытяжении, после чего была наложена тазобедренная гипсовая повязка.
Через 6 мес после операции по поводу ПГПТ больная была повторно госпитализирована в ФГБУ ЭНЦ для динамического обследования. На момент госпитализации пациентка отмечала значительное улучшение самочувствия, отсутствие болей, увеличение массы тела на 10 кг за 6 мес, уменьшение общей и мышечной слабости, уменьшение имевшихся костных разрастаний. Объективно: общее состояние удовлетворительное, умеренного питания. Рост – 150 см, масса тела – 51 кг, индекс массы тела – 22,6 кг/м2. Передвижение с помощью костылей, тазобедренная гипсовая повязка на левой ноге, килевидная грудная клетка, деформация ребер, таза; искривление оси позвоночника (по типу «круглой спины»), припухлости в области костей и суставов уменьшились, стопы укорочены, пальцы левой и правой стоп полусогнуты, движения в суставах более активны, правая рука согнута в локтевом суставе, в нижней трети правого плеча, по внутренней поверхности послеоперационный рубец (от проведения оперативной биопсии), сгибание в правом локтевом суставе 70 градусов.
При проведении лабораторных и инструментальных методов исследования, на фоне терапии препаратами кальция и активных метаболитов витамина Д: ПТГ– 23,7 пг/мл (15–65), остеокальцин – 171,0 нг/мл (11–43), ß-crossLaps – 1,19 нг/мл (0,01–0,69), 25-ОН-витамин Д – 67,2 нг/мл (15– 80), щелочная фосфатаза 543,9 Ед/л (0–270), кальций ионизированный – 1,14 ммоль/л (1,03– 1,29), фосфор 0,70 ммоль/л (0,87–1,45), триглицериды – 1,1 ммоль/л (0,1–2,2), креатинин – 63 мкмоль/л (62–106). Исследование суточной и разовой экскреции кальция показало наличие гиперкальциурии, что являлось следствием снижения потребности в препаратах кальция и витамина Д и развитии их передозировки.
Таким образом, учитывая нормальные показатели ПТГ крови и отсутствие патологических изменений в биохимическом анализе крови, у больной диагностирована ремиссия ПГПТ. По данным рентгеноденситометрии скелета, сохранялся остеопороз в области лучевой кости с выраженной положительной динамикой на 125%. В проксимальном отделе бедренной кости отмечалась выраженная положительная динамика. По данным ультразвукового исследования почек, прогрессирования нефролитиаза не отмечалось. Несмотря на выраженную положительную динамику минеральной плотности костной ткани во всех отделах скелета, у больной сохраняется высокий риск переломов, обусловленный фиброзно-кистозной гипрепаратиреоидной остеодистрофией. Повышение маркеров костного метаболизма (остеокальцин, ß-crossLaps), свидетельствует о повышенной его активности. Коррекция этого состояния достигалась приемом 2 мкг альфакальцидола и препаратами кальция со строгим контролем за уровнем креатинина.
Отдельно стоит остановиться на состоянии младенца. В раннем неонатальном периоде на фоне послеродовой гипокальциемии его состояние резко ухудшилось, что сопровождалось развитием неврологической симптоматики: синдромом гипервозбудимости, тремором конечностей, мышечной гипотонией, высокими сухожильными рефлексами с расширенной зоной. При ультразвуковом исследовании головного мозга патологии не выявлено.
По результатам обследования: кальций общий – 1,4 ммоль/л., фосфор – 3,84 ммоль/л. На фоне проводимого лечения состояние младенца стабилизировалось и он был выписан. При выписке: ПТГ – 34,8 пг/мл, β-cross-laps – 1,1 нг/мл, остеокальцин – 64,5 нг/мл, витамин Д3 (25-ОН) – 25,7 нг/мл.
Однако на 16-й день жизни на фоне нормальной температуры тела при кормлении стали возникать частые судороги. В тяжелом состоянии ребенок был госпитализирован в детскую клиническую больницу № 9 Москвы. При осмотре – судорожный статус: появляется частое моргание век, затем – рефлексы орального автоматизма, голова повернута влево, парез взора вверх и вправо. Затем, на фоне гипертонуса сгибателей конечностей появляются клонические судороги рук (левой-правой), позже – ног (левой-правой). Кисти плотно сжаты в кулаки. Тахипноэ, тахикардия. Выраженная мраморность кожных покровов, цианоз периоральный и периорбитальный, акроцианоз. Продолжительность приступа 1 мин. Повторение судорог через 10–15 мин. Наличие судорог требовало проведения диагностической люмбальной пункции. Данных за нейроинфекцию не получено. По данным проведенной нейросонографии были выявлены ЭХО-признаки умеренных гипоксически-ишемических поражений центральной нервной системы в виде синдрома гипервозбудимости и мышечной дистонии. В биохимическом анализе крови при поступлении кальций общий – 1,29 ммоль/л, кальций ионизированный – 0,7 ммоль/л. Судороги были расценены как последствие неонатальной гипокальциемии, развившейся в результате подавления развития и функционально активности паращитовидных желез на фоне гиперкальциемии плода, являющейся последствием ПГПТ и выраженной гиперкальциемии матери. Проводилось внутривенное введение препаратов кальция и магния, на фоне чего была достигнута нормокальциемия, при которой судороги более не возникали. Состояние ребенка улучшилось: малыш хорошо ел, срыгивал редко, наблюдалась прибавка массы тела +1,2 кг, исчезла неврологическая симптоматика. Однако сохранялась сухожильная гиперрефлексия, более выраженная слева, гипертонус сгибаталей в ногах и руках. Ребенок был выписан из стационара на 33-й день жизни.
Таким образом, ПГПТ у беременных является состоянием, ассоциированным с крайне высокой частотой самопроизвольного прерывания беременности и высокой младенческой смертностью, основной проблемой которого является внутриутробная гиперкальциемия, обусловленная прохождением ионов кальция через плаценту от матери к плоду. Стойкая материнская гиперкальциемия подавляет развитие паращитовидных желез плода, и, возможно, может быть токсична для плода. Этим может быть обусловлена высокая вероятность остановки беременности и развития аборта. В связи с этим за детьми, рожденными от матерей, страдающих ПГПТ, особенно его тяжелой формой, необходимо тщательное длительное наблюдение и коррекция для предотвращения развития синдрома гипокальциемии.
