Pathogenic approach to treating patients with primary dysmenorrhea

Buralkina N.A., Borisenko M.Yu., Latypova N. Kh.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Objective. To carry out a systematic analysis of the data of modern literature on the etiology and pathogenesis of dysmenorrhea, by substantiating and optimizing the treatment of patients with primary dysmenorrhea.
Material and methods. The review included the data of foreign and Russian articles published over the past 10 years and found in Pubmed on this topic.
Results. Thus, dysmenorrhea is a rather common disease that reduces quality of life, the main cause of which is overproduction of prostaglandins, hormonal imbalance (abnormal estradiol/progesterone ratio), stressful states, and depression (reduced gamma aminobutyric acid levels).
Conclusion. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and combined oral contraceptives proved to be effective and pathogenetically sound drugs used for the therapy of primary dysmenorrhea.

Keywords

primary dysmenorrhea
hyperprostaglandinemia
gamma aminobutyric acid
chlormadinone acetate
nonsteroidal anti-inflammatory drugs
hormonal imbalance

Одной из медико-социальных проблем, приводящих к снижению качества жизни, временной нетрудоспособности и, как следствие, экономическим потерям, является дисменорея. Дисменорея – это циклический патологический процесс, при котором в дни менструации появляются выраженные боли внизу живота. Дисменорея является наиболее частой жалобой девочек-подростков и молодых женщин, обращающихся к гинекологу. Частота встречаемости указанной патологии по данным разных авторов колеблется от 35 до 92% [1, 2]. Дисменорея существуют в виде двух клинических форм: первичная и вторичная. Первичная характеризуется схваткообразными болями внизу живота, возникающими незадолго до начала или в самом начале менструации длительностью от 1 до 3 дней при отсутствии какой-либо органической патологии органов малого таза. При наличии у пациентки эндометриоза, воспалительного процесса (эндометрит, сальпингоофорит), миомы матки, порока развития матки следует говорить о вторичной дисменорее.

Первичная дисменорея, помимо болей внизу живота сопровождается целым комплексом нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных расстройств: общей слабостью, тошнотой, рвотой, головной болью, голово­кружением, обморочным состоянием, болями в сердце и сердцебиением, раздражительностью, вздутием живота, диареей, гипертермией или гипотермией (в зависимости от преобладания парасимпатического или симпатического тонуса [3, 4]). Все эти проявления оказывают выраженное влияние на качество жизни пациенток [5, 6].

Этиология и патогенез

Одной из причин развития первичной дисменореи считается патологическое накопление продуктов арахидоновой кислоты (простагландинов F2-α и Е2) и нарушение синтеза тромбоксанов, преимущественно накануне и во время менструаций. Простагландины и тромбоксаны образуются путем деградации арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы [7]. Кроме того, при данном заболевании увеличивается образование вазопрессина и окситоцина [8]. Также во время менструации возникает стойкий спазм мышечного слоя матки, сужение просвета кровеносных сосудов, повышение артериального давления, а также локальное повышение свертываемости крови (как следствие, повышение активности тромбоксана). Все это приводит к нарушению кровоснабжения тканей матки (гипоксия) и появлению стойкого болевого синдрома [9].

Существует предположение, что в патогенезе первичной дисменореи большую роль играет овуляция, хотя сам механизм ее участия изучен недостаточно хорошо [10, 11]. Косвенно эта теория подтверждается тем, что первичная дисменорея чаще всего развивается тогда, когда большинство менструальных циклов становится овуляторными. В течение менструального цикла в организме женщины происходят значительные гормональные перестройки. В пролиферативную фазу (от начала менструации до овуляции) отмечается увеличение уровня эстрадиола и доказано его стимулирующее влияние на синтез простагландинов. Одним из основных механизмов увеличения образования простагландинов под влиянием эстрогенов может быть стимуляция фосфолипазы А2 [12]. В опытах in vitro показано, что эстрадиол повышает активность простагландин-синтетазы в эндометрии человека [13]. Помимо этого, отмечено, что наиболее тяжелое течение дисменореи характеризуется резким увеличением уровня эстрадиола в сыворотке крови накануне менструации [14]. После овуляции повышается уровень прогестерона. Прогестерон оказывает угнетающее действие на синтез простагландина, однако повышает чувствительность эндометрия к действию эстрадиола. Падение уровня прогестерона при лютеолизе, по всей видимости, уменьшает его тормозящий эффект на активность фосфолипазы и простагландин-синтетазы и приводит к стимуляции секреции простагландинов перед началом менструации [13].

Существует ряд исследований, где доказана роль длительного хронического стресса в развитии первичной дисменореи [15, 16]. При стрессе и депрессии возрастает продукция простагландинов, так как глюкокортикоиды вызывают активацию перекисного окисления липидов и выход лизосомальных ферментов, в том числе фосфолипазы A2. Также стрессорное воздействие повышает продукцию кортиколиберина и вазопрессина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, причем при усилении стрессора соотношение двух пептидов меняется в сторону вазопрессина [17]. Одним из важных патогенетических звеньев при стрессе, повышенной тревожности, длительной депрессии является снижение уровня γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая является важнейшим тормозным нейромедиатором центральной нервной системы человека. Это может стать причиной нарушения деятельности импульсного генератора секреции гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса (и как следствие, нарушения циклической секреции гонадотропных гормонов – ЛГ и ФСГ). Кроме того, снижение уровня ГАМК также играет роль в патогенезе дисменореи. ГАМК ингибирует продукцию вазопрессина и, таким образом, уменьшение ингибирующего влияния ГАМК приводит к увеличению продукции вазопрессина и развитию симптомов, описанных выше [18].

Принципы терапии

Тактика ведения пациенток с первичной дисменореей определяется на основании клинико-патогенетических механизмов, степени тяжести дисменореи, лабораторно-инструментальных данных (в частности, уровень эстрадиола и прогестерона на 23–25-й день при 28-дневном менструальном цикле).

Для пациенток с легкой и средней степенью тяжести, с нормальным соотношением эстрадиола и прогестерона (либо изолированной недостаточностью прогестерона) препаратами выбора являются нестероидные противовоспалительные препараты, механизм действия которых основан на ингибировании фермента циклооксигеназы и, как следствие, снижении продукции простагландинов [19, 20].

Пациенткам с тяжелой степенью течения дисменореи, выраженными системными симптомами, а также выраженным увеличением уровня эстрадиола в сыворотке крови накануне менструации на фоне нормального прогестерона, показано назначение гормональной терапии, в частности, комбинированных оральных контрацептивов.

В последнее время все большую популярность среди гинекологов получает препарат, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата (белара). Хлормадинон ацетат – производное природного прогестерона – 17α-ацетокси-6-хлор-6,7-дегидропрогестерона. Высоким сродством хлормадинона ацетата к рецепторам прогестерона обеспечивается его значительная прогестагенная активность и выраженное воздействие на эндометрий (почти на 1/3 выше, чем у натурального прогестерона).

Механизм действия данного препарата затрагивает все патогенетические звенья развития дисменореи: нормализация гормонального фона, устранение избыточной гиперэстрогенемии, блокада овуляции. Создание прогестеронового фона приводит к снижению синтеза простагландинов [21]. Кроме того, существуют исследования, согласно которым хлормадинона ацетат оказывает прямое ГАМК-эргическое действие; активация ГАМК-эргических нейронов приводит к торможению продукции вазопрессина [22].

Данный механизм обосновывает целесообразность назначения белары девушкам и женщинам с дисменореей на фоне стресса или депрессии.

При проведении многоцентрового исследования, в котором приняли участие более 1500 женщин с дисменореей, маточными кровотечениями и гиперандрогенными проявлениями (акне, избыточный рост волос на теле, жирная кожа) было показано, что применение белары оказывает выраженный эффект на уменьшение болезненности менструаций, регуляцию цикла, уменьшение объема кровотечения в дни менструации, а также значительный косметический эффект [23]. Кроме того, отмечена хорошая переносимость препарата [24, 25]. Таблетки следует принимать каждый день в одно и то же время (предпочтительно вечером) в течение 21 дня подряд, затем следует сделать 7-дневный перерыв в приеме таблеток. После окончания 7-дневного перерыва следует приступить к приему препарата из следующей пачки.

Заключение

Таким образом, дисменорея – достаточно распространенное заболевание, снижающее качество жизни пациенток, основной причиной которого является избыточная продукция простагландинов, гормональный дисбаланс (нарушение соотношения эстрадиол/прогестерон), стрессовые состояния и депрессия. Терапия подбирается с учетом основных клинических проявлений, степени тяжести и данных лабораторно-инструментальных обследований. Таким образом, нестероидные противовоспалительные препараты и комбинированные оральные контрацептивы зарекомендовали себя эффективными, патогенетически обоснованными препаратами, применяющимися при терапии первичной дисменореи.

References

1. Mezhevitinova E.A., Abakarova P.R., Mgeryan A.N. Dysmenorrhea from the standpoint of evidence-based medicine. Consilium medicum. 2014; 16 (6): 83-7. (in Russian)

2. Mrugacz G., Grygoruk C., Sieczyński P., Grusza M., Bołkun I., Pietrewicz P. Etiopathogenesis of dysmenorrheal. Med. Wieku Rozwoj. 2013; 17(1): 85-99.

3. Osayande A.S., Mehulic S. Diagnosis and initial management of dysmenorrhea. Am. Fam. Physician. 2014; 89(5): 341-6.

4. Woosley J.A., Lichstein K.L. Dysmenorrhea, the menstrual cycle, and sleep. Behav. Med. 2014; 40(1): 14-21.

5. Parenkova I.A., Kokolina V.F., Rumyantseva A.G. The quality of life in adolescents with primary dysmenorrhea. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov. 2011; 6: 49-60. (in Russian)

6. Kural M., Noor N.N., Pandit D., Joshi T., Patil A. Menstrual characteristics and prevalence of dysmenorrhea in college going girls. J. Fam. Med. Prim. Care. 2015; 4(3): 426-31.

7. Morrison B.W., Daniels S.E., Kotey P., Cantu N., Seidenberg B. Rofecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, in primary dysmenorrhea: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 1999; 94(4): 504-8.

8. Liedman R., Grant L., Igidbashian S., James I., McLeod A., Skillern L., Akerlund M. Intrauterine pressure, ischemia markers, and experienced pain during administration of a vasopressin V1a receptor antagonist in spontaneous and vasopressin-induced dysmenorrheal. See comment in PubMed Commons belowActa Obstet. Gynecol. Scand. 2006; 85(2): 207-11.

9. Benedetto C. Eicosanoids in primary dysmenorrhea, endometriosis and menstrual migraine. Gynecol. Endocrinol. 1989; 3(1): 71-94.

10. Liedman R., Hansson S.R., Howe D., Igidbashian S., McLeod A., Russell R.J., Akerlund M. Reproductive hormones in plasma over the menstrual cycle in primary dysmenorrhea compared with healthy subjects. Gynecol. Endocrinol. 2008; 24(9): 508-13.

11. Proctor M., Farquhar C. Dysmenorrhoea. Clin. Evid. 2012; (7): 1639-53.

12. Bonney R.C., Qizilbash S.T., Franks S. Endometrial phospholipase A2 enzymes and their regulation by steroid hormones. J. Steroid Biochem. 1987; 27(4-6): 1057-64.

13. Schatz F., Markiewicz L., Gurpide E. Estradiol enhances prostaglandin synthase activity in epithelial but not in stromal cells of human endometrium. J. Steroid Biochem. 1987; 27(4-6): 1065-71.

14. Uvarova E.V. Dysmenorrhea (algomenoreya). In: Bogdanova E.A., eds. Gynecology children and adolescents. Moscow: MIA; 2000: 245-60. (in Russian)

15. Xu K., Chen L., Fu L., Xu S., Fan H., Gao Q. et al. Stressful parental-bonding exaggerates the functional and emotional disturbances of primary dysmenorrhea. Int. J. Behav. Med. 2015; Aug 26.

16. Yui K., Imataka G., Nakamura H., Ohara N., Naito Y. Eicosanoids derived from arachidonic acid and their family prostaglandins and cyclooxygenase in psychiatric disorders. Curr. Neuropharmacol. 2015; 13(6): 776-85.

17. Onaka Y., Shintani N., Nakazawa T., Haba R., Ago Y., Wang H. et al. CRTH2, a prostaglandin D2 receptor, mediates depression-related behavior in mice. Behav. Brain Res. 2015; 284: 131-7.

18. Moldavan M., Cravetchi O., Williams M., Irwin R.P., Aicher S.A., Allen C.N. Localization and expression of GABA transporters in the suprachiasmatic nucleus. Eur. J. Neurosci. 2015; 42(12): 3018-32.

19. Marjoribanks J., Proctor M.L., Farquhar C., Derks R.S. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhea. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; (1): CD001751.

20. Dawood M.Y. Primary dysmenorrhea: advances in pathogenesis and management. Obstet. Gynecol. 2006; 108(2): 428-41.

21. Grandi G., Napolitano A., Xholli A., Tirelli A., Di Carlo C., Cagnacci A. Effect of oral contraceptives containing estradiol and nomegestrol acetate or ethinyl-estradiol and chlormadinone acetate on primary dysmenorrhea. Gynecol. Endocrinol. 2015; 31(10): 774-8.

22. Huber J.C., Heskamp M.L., Schramm G.A. Effect of an oral contraceptive with chlormadinone acetate on depressive mood: analysis of data from four observational studies. Clin. Drug Investig. 2008; 28(12): 783-91.

23. Pushparajah D.S., Röhm P., Höschen K., Albers D., Nowack C. Safety data and beneficial effects of the combined oral contraceptive ethinylestradiol 0.03 mg/chlormadinone acetate 2 mg (Belara®): a 13-cycle, observational study in routine clinical practice. Clin. Drug Investig. 2011; 31(2): 121-34.

24. Brucker C., Hedon B., The H.S., Höschen K., Binder N., Christoph A. Long-term efficacy and safety of a monophasic combined oral contraceptive containing 0.02 mg ethinylestradiol and 2 mg chlormadinone acetate administered in a 24/4-day regimen. Contraception. 2010; 81(6): 501-9.

25. Schramm G.A., Schrah G. The efficacy and safety of an oral contraceptive containing chlormadinone acetate: results of a pooled analysis of noninterventional trials in adult and adolescent women. Contraception. 2011; 84(4): 390-401.

Received 03.02.2016

Accepted 25.03.2016

About the Authors

Buralkina Natalia A., MD, Senior Researcher, 2nd gynecological department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954388542. E-mail: natalyaburalkina@yandex.ru
Borisenko Maria Yu., postgraduate student of 3rd year of study, an employee of the 2nd gynecological department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954388542. E-mail: mary-sm@mail.ru
Latypova Naila H., PhD, doctor of the 2nd gynecological department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954388542. E-mail: nlatipova@mail.ru

For citations: Buralkina N.A., Borisenko M.Yu., Latypova N.Kh. Pathogenic approach to treating patients with primary dysmenorrhea. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (8): 112-115. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.8.112-115
By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.