Несомненные успехи пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии плода в последние годы базируются на современных медицинских технологических и организационных достижениях. Возможность выявить на ранних этапах заболевание плода или предсказать развитие осложнений в течение беременности всегда являлось привлекательной задачей для исследователей. Очевидно, что чем раньше реализована эта возможность, тем больше вариантов воздействия на процесс можно представить.
Прогресс ультразвуковой техники обеспечил возможность исследования тонких деталей анатомии эмбриона на самых ранних этапах развития. Динамическое наблюдение за гестационным процессом позволило связать некоторые особенности ультразвуковой картины, наблюдаемой у эмбрионов и плодов в 11–14 нед, с повышенной вероятностью развития генетически программируемой патологии и тяжелых пороков развития.
Одним из таких маркеров явилось увеличение толщины воротникового пространства (ТВП), связанное с повышенным риском обнаружения у плода анеуплоидии: синдрома Дауна, трисомии по 13-й, 18-й хромосомам [6, 32]. Под увеличением ТВП понимают временное накопление в подкожном пространстве шеи жидкости (локальный отек), наблюдаемое в 11–14 нед [2, 32]. При этом 99-я перцентильная граница ТВП для популяции составляет в этом сроке 3,5 мм, а 95-я перцентильная граница находится между 2,5 и 3,5 мм [32]. После 14-й нед беременности в связи с началом функционирования почек плода локальный отек шеи исчезает [38].
В дальнейшем было показано, что увеличение ТВП связано не только с высокой вероятностью генетической патологии, но и обнаружением в дальнейшем врожденных пороков сердца [1, 4, 8, 20, 39, 41]. Причем ассоциация увеличенного ТВП с пороками сердца была характерна для плодов и новорожденных как с нормальным, так и с измененным кариотипом.
В 1999 г. были опубликованы результаты лонгитудинального исследования обычной популяции из 30 тыс. беременных женщин. Из всего количества плодов, с выявленными большими пороками сердца 56% в 11–14 нед имели увеличенное ТВП [20]. Основываясь на результатах именно этого исследования, измерение ТВП было рекомендовано как один из этапов скрининга в I триместре по выявлению плодов с генетической патологией и врожденными пороками сердца. В последующие годы были осуществлены еще несколько крупных проектов, которые продемонстрировали несколько менее оптимистичные результаты. Мета-анализ восьми исследований, включивших около 60 тыс. беременных женщин, показал, что превышение ТВП 95 перцентильного уровня имеет чувствительность по выявлению больших пороков сердца около 31% при специфичности 98% [27]. Следует отметить, что в ряде исследований была продемонстрирована даже меньшая чувствительность показателя ТВП для прогноза
формирования врожденных пороков сердца. Так, в работе, охватившей 34 тыс. женщин и использующей границу увеличения ТВП в 98 перцентилей, была показана чувствительность 15,4% [37]. Тем не менее большинство исследователей в настоящее время сходятся во мнении, что в группе беременных, где ТВП более 95 перцентилей, следует ожидать примерно шестикратного преобладания
больших пороков сердца по сравнению с обычной популяцией беременных [13]. Под большими
пороками сердца понимают дефекты, которые не могут быть удовлетворительно скоррегированы после рождения ребенка и способны привести его к инвалидности [13].
Оказалось, что имеется некоторая зависимость между абсолютным значением увеличения ТВП и степенью тяжести структурных аномалий сердца. Был показан экспоненциальный рост риска
обнаружения и тяжести врожденных пороков сердца (ВПС) от значения ТВП. Частота выявления
ВПС составляла от 0,6 до 5,0% при значении ТВП от 2,5 до 3,5. мм и достигала 64% при ТВП более
8,5 мм [12, 16, 20, 21, 37]. Величина ТВП влияет и на то, как рано будет обнаружен ВПС. Так, средний гестационный возраст диагностики ВПС при ТВП более 3,5 мм составлял 16,1 нед и 22,1 нед при величине ТВП между 2,5 и 3,5 мм [27].
Современные гипотезы увеличения ТВП
Одно из первых предположений, касающихся природы увеличения ТВП, состояло в том, что в 11–14 нед у плодов группы риска наблюдается временная (транзиторная) сердечная недостаточность, выражающаяся в переходе жидкости из сосудистого русла в межклеточное пространство [7, 30]. В силу отсутствия в области шеи значительного количества клетчатки отек здесь более заметен. Косвенным подтверждением этого предположения явилось увеличение темпов синтеза атриального натрийуретического пептида, вызываемого перерастяжением предсердий в результате повышенного венозного давления, у плодов с трисомией [21, 22].
Связь увеличения ТВП с аномальными кривыми доплеровского кровотока в венозном протоке
В 1997 г. были получены сведения о корреляции между увеличением ТВП и обнаружением аномального профиля кровотока в венозном протоке в 11–14 нед [31]. Аномальный профиль проявлялся в том, что в период поздней диастолы, совпадающей по времени с сокращением правого предсердия, в венозном протоке регистрировался нулевой или отрицательный (реверсивный) кровоток [3, 29, 31]. Предполагалось, что наличие отрицательного потока крови является результатом ретроградного проведения пульсовой волны по нижней полой вене в венозный проток от сокращающегося правого предсердия на фоне повышенного венозного давления [4, 29]. Однако в других исследованиях не было
показано корреляции между пульсационными индексами в яремной вене и венозном протоке у плодов с расширенным ТВП, поскольку предполагается, что ретроградная волна должна одинаково проводиться как в направлении нижней, так и верхней полой вены [28].
Тем не менее в пользу гипотезы о транзиторной сердечной недостаточности свидетельствуют факты напряжения баланса внутрисосудистой жидкости в 11–14 нед, что выражается в увеличении преднагрузки на сердце плода (венозного притока) на фоне еще не полностью установившейся выделительной функции почек [24, 36]. К тому же незрелые желудочки плода обладают недостаточной растяжимостью, что выражается в ограничении их диастолического наполнения и увеличении давления, необходимого для наполнения [29, 33, 40]. На связь между ТВП и особенностями кровотока в венозном протоке указывают данные о синхронности нормализации обоих показателей по завершении 14 нед внутриутробного развития [9, 19, 29].
Предположение о возникновении транзиторной сердечной недостаточности в 11–14 нед у плодов с расширенным ТВП легло в основу исследования по оценке фракции изгнания левого желудочка в группе плодов с септальными дефектами сердца, у которых ранее было выявлено расширение воротникового пространства. В сроке 20 нед оказалось, что у таких плодов насосная функция сердца не отличалась от таковой в контрольной группе [36]. Следует отметить, что эти исследования были проведены позже 11–14 нед. Таким образом, нельзя исключить временного снижения насосной функции сердца у этих плодов в период наблюдения расширенного ТВП. Однако в исследовании итальянских ученых, проведенном несколько позже (20–23 нед) у плодов с расширенным ТВП в период 11–14 нед, было показано изменение соотношения между ранней (Е) волной трансмитрального потока и атриальной (А) волной этого потока. Отношение E/A было уменьшено, что говорит об увеличении жесткости левого желудочка и снижении его диастолической функции [34]. Поскольку степень диастолического наполнения непосредственно контролирует величину выброса (насосная функция сердца плода находится в основном под контролем механизма Франка-Старлинга), то можно предположить ограничение систолической функции желудочков у таких плодов.
Определенный интерес представляют сведения о наличии трикуспидальной регургитации (ТР) потока крови у плодов с увеличенной ТВП [15]. У эмбриона нельзя назвать явление ТР однозначно патологическим. В 7–8 нед у нормально развивающихся эмбрионов ТР наблюдается в 6% случаев [18]. Однако у плодов с увеличением ТВП частота выявления регургитации через трикуспидальный клапан может достигать 40%. Была показана высокая степень связи ТР с анеуплоидией, особенно с трисомией по 21-й хромосоме [18]. У таких плодов также наблюдается восьмикратное увеличение риска обнаружения ВПС [15]. Природа ТР до сих пор не ясна, но, вероятно, она также является отражением общего напряжения гемодинамического баланса плода в 11–14 нед, уже описанного выше.
Следует отметить, что все вышеприведенные факты и предположения являются в значительной мере непрямыми и спекулятивными, что делает актуальной задачу более адекватной оценки как гемодинамических условий работы сердца (пред- и постнагрузки), так и собственно сократительной активности желудочков именно в сроки 11–14 нед, т. е. в то время когда регистрируется расширение ТВП и изменения кровотоков в венозном протоке.
Роль нарушений лимфоангиогенеза
Одна из альтернативных гипотез увеличения ТВП – нарушение лимфоангиогенеза. Базируется на наблюдении патологического увеличения длины и более длительной персистенции яремных лимфатических лакун, обнаруженных в области шеи у плодов с ранее диагностированным увеличением ТВП [5, 17]. Лимфостаз в этих лакунах может, по мнению авторов, ухудшать фильтрацию жидкости и приводить к временному отеку шеи. В дальнейшем эти лакуны преобразуются в лимфоузлы и отек разрешается [5] .
Участие клеток нервного гребешка в увеличении ТВП
Известно, что у эмбриона формирование лицевого скелета, шеи, вилочковой железы, сердца с крупными сосудами и адренергическими нервами находится под контролем регуляторных клеток так называемого «нервного гребешка» (neural crest) [10, 14, 23]. Клетки нервного гребешка мигрируют в область формирования новых органов и через синтез специальных регуляторных белков (молекул адгезии нервного гребешка) осуществляют пространственное сопряжение разных растущих органов и их правильное развитие [23, 35]. Генетические поломки, химические или физические воздействия на процесс миграции этих клеток нарушают их взаимодействие с органами «мишенями» и приводят к дефектам формирования этих структур, включая возникновение больших пороков сердца [23]. Классическим примером подобного нарушения является синдром Ди Джорджи, проявляющийся помимо дефектов лицевого скелета и ушной раковины агенезией вилочковой железы и иммунодефицитом, также пороками сердца и крупных сосудов (двойным выводным протоком правого желудочка) [23].
Сходные нарушения можно воспроизвести экспериментально у эмбриона цыпленка, если ввести под скорлупу фертилизованного яйца тератоген (ретиноловую кислоту) [35] или у эмбриона мыши при генетическом нокауте [5].
Однако, если предположить вовлечение нарушения миграции клеток нервного гребешка в увеличение ТВП, то во всех случаях конечным результатом такого процесса должно быть формирование того или иного порока сердца. Однако это не так, и далеко не во всех случаях увеличение ТВП приводит к морфологически определяемым порокам сердца и дефектам сопряжения сердца и сосудов [12].
Таким образом, изложенная выше информация имеет два аспекта – теоретический и практический. Первый заключается в следующем: очевидно, что существует значительная корреляционная связь между показателем увеличения ТВП, аномальным потоком в венозном протоке и ТР крови в сердцах плодов 11–14 нед групп риска по анеуплоидии и развитию пороков сердца. Однако корреляция не есть причинно-следственная связь. Ни одна из гипотез, объясняющих возможный механизм увеличения ТВП, не представляется в настоящий момент полностью удовлетворительной, что говорит о необходимости продолжения исследований в попытках найти одно или несколько общих звеньев, связывающих эти (воротниковое пространство и гемодинамические нарушения) явления.
Практический аспект работы требует выработки и следования четким рекомендациям и алгоритмам ультразвукового исследования при обнаружении у плода увеличения ТВП, особенно когда это увеличение продемонстрировано вместе с характерными изменениями центральной и периферической гемодинамики.
Международное общество по ультразвуковым исследованиям в акушерстве и гинекологии (ISUOG) предложило в 2008 г. следующий протокол обследования плодов с увеличенной ТВП [25]. Если скрининговое исследование в 11–14 нед выявило увеличение ТВП между 2,5 и 3,5 мм (соответствующее 95-й перцентильной границе), то эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование плода может быть проведено в 18–20 нед. При выявлении ТВП более 3,5 мм (99-я перцентильная граница) такое исследование обязательно должно быть проведено не позднее 20–22 нед [25]. Даже если ЭхоКГ плода не выявила аномалий и дефектов сердца, важно проводить дальнейшие исследования с небольшим (2–3 нед) временном шагом [11].
В настоящее время обсуждается разумность и правомерность ЭхоКГ плода в конце I триместра, сразу после обнаружения увеличенного ТВП [26, 42]. Столь раннее проведение ЭхоКГ плода требует, помимо современного оборудования, наличия квалифицированных специалистов, имеющих опыт раннего исследования сердца плода. Как правило, такое оборудование и персонал имеются только в специализированных генетических или диагностических подразделениях перинатальных центров. Однако и обычный врач ультразвуковой диагностики способен заподозрить развитие аномалий сердца
в I триместре, опираясь на такие критерии, как положение сердца в грудной клетке, наличие и симметричность камер сердца, сопряжение сердца с крупными сосудами и существование перекреста этих сосудов. Любые несоответствия, обнаруженные на этом этапе обследования, являются основанием для направления пациентки в специализированный центр для углубленного исследования.
Изложенный алгоритм исследования плодов с увеличенной ТВП позволяет в современных условиях при использовании 95-го перцентильного порога ТВП выявлять крупные пороки сердца в одном случае из 33 направляемых на исследование, а при использовании 99-го перцентильного порога – одном случае из 16 [13, 25, 27].
Таким образом, ТВП в I триместре беременности может рассматриваться в качестве маркера не только генетической патологии плода, но и формирования аномалий развития сердечно-сосудистой системы и, возможно, плацентарной недостаточности.
