Современные подходы к доказательному обоснованию рекомендаций по диагностике и лечению различных заболеваний требуют применения числовых алгоритмов учета симптомов, выраженность которых в обычной клинической практике оценивается качественно. Такие алгоритмы квантификации клинических симптомов применяются в психиатрии [2], неврологии [9], физиопульмонологии [10], стоматологии [8], медицинской реабилитологии [18], а также широко используются для оценки связанного со здоровьем качества жизни [15]. До настоящего времени подобный подход не применялся для оценки симптомов хронических воспалительных заболеваний матки и придатков (ХВЗМП), которые относятся к числу наиболее распространенных форм генитальной патологии женщин [1, 4]. Обострения ХВЗМП характеризуются наибольшей выраженностью их клинических проявлений и зачастую сопровождаются развитием синдрома системного воспалительного ответа (ССВО).
В представленной статье предлагается порядковая шкала интегрированной оценки симптомов обострения ХВЗМП (СОХВЗМП) с подробным обоснованием правомерности применения данного подхода в гинекологической практике.
Материал и методы исследования
Организация исследования основывалась на положениях Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Сеул, Корея, 2008) с учетом пояснительных записок к параграфам 29 (Вашингтон, 2002) и 30 (Токио, 2004). На основании письменного информированного согласия для исследования были отобраны 124 женщины репродуктивного возраста (17–45 лет), экстренно поступившие в гинекологическое отделение клиники Челябинской государственной медицинской академии с диагнозом обострение хронического эндометрита (N71 по Международной классификации болезней Х пересмотра), сальпингоофорита (N70). Критериями исключения являлись: наличие осложненных формы ХВЗМП, сахарного диабета, онкологических и психических заболеваний, нефрологических заболеваний с хронической почечной недостаточностью II–IV стадий, нарушений ритма сердца, расстройств коронарного и церебрального кровотока, алкоголизма; туберкулеза, сифилиса, гонореи, трихомониаза и острых воспалительных процессов экстрагенитальной локализации.
Средний возраст включенных в исследование женщин составил 28,1±0,7 года. Средние параметры акушерского анамнеза включали 0,68±0,07 родов; 1,31±0,15 медицинских абортов; 0,17±0,04 выкидышей и 0,22±0,04 неразвивающихся беременностей. Длительность ХВЗМП в среднем равнялась 3,9±0,37 годам. Гинекологический анамнез больных характеризовался частыми указаниями на перенесенные инфекции, передаваемые половым путем (51 пациентка – 41,1%), оперативные вмешательства на органах малого таза (48 женщин – 38,7%), одновременное наличие более одного полового партнера (41 больная – 33,1%), ретенционные кисты яичников и бесплодие (по 27 случаев – 21,8%). У значительной части пациенток была выявлена эрозия шейки матки (39 больных – 31,5%), существенно реже – миома матки (7 женщин – 5,6%). Из сопутствующих заболеваний наиболее часто встречался хронический гастрит (32 женщины – 25,8%), хронический тонзиллит (22 пациентки – 17,7%) и хронический пиелонефрит (16 случаев – 12,9%), значительно реже – хронический цистит и хронический бронхит (по 6 больных – 4,8%).
Интегративную оценку тяжести клинических проявлений обострения ХВЗМП осуществляли с помощью предлагаемой шкалы порядковой квантификации (СОХВЗМП) в течении первых сут пребывания в стационаре (табл. 1). Для доказательства объективности показателей шкалы и составляющих ее подшкал полученные данные сопоставляли с результатами клинико-лабораторного исследования периферической крови и патогистологического изучения биоптатов эндометрия. В полученной перед началом лечения крови пациенток определяли ее лейкоцитарный состав, значения СОЭ, показатели функционального состояния нейтрофильных гранулоцитов (НГ), а также сывороточную концентрацию провоспалительных цитокинов и белков «острой фазы» – С-реактивного белка [5] и церулоплазмина [7, 12]. Параметры лейкоцитарного состава крови и СОЭ регистрировали с помощью унифицированных клинико-гематологических методов. Функциональный статус НГ оценивали по показателям фагоцитоза монодисперсного полистирольного латекса и значениям НСТ-теста [6]. Выраженность цитокинемии оценивали по уровню интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и фактора некроза опухолей-α (ФНО-α). Содержание ИЛ-1β в сыворотке крови определяли с помощью стандартных тест-систем ООО «Цитокин» (С-Петербург). Концентрацию ФНО-α регистрировали с помощью тест-системы «Вектор-Бест» (Новосибирск). Дополнительно в сыворотке крови определяли содержание иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) [17] и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) [3]. Параллельно, в течение первого дня госпитализации у большинства больных проводили аспирационную биопсию эндометрия с помощью маточного шприца Брауна. Исключение составили 3 пациентки, поступившие в стационар во время менструации. Полученные при аспирационной биопсии, неотмытые фрагменты эндометрия помещали в 10% нейтральный формалин с последующим обезвоживанием, заливкой в парафин и изготовлением серийных срезов толщиной до 7 мкм. В окрашенных гематоксилином и эозином микропрепаратах проводили подсчет участков гнойного расплавления (некроза) и количества экстраваскулярных НГ, макрофагов, лимфоцитов и фибробластов на 1 мм2среза. Дополнительно учитывали число плазматических клеток, выявляемых окраской по Браше, и объемную плотность коллагеновых волокон, окрашенных по ван Гизон.
В качестве дополнительного подхода к валидизации предлагаемой шкалы проводили оценку динамки порядковых показателей тяжести симптоматики обострений ХВЗМП в процессе лечения. Данный раздел исследования был выполнен в отдельной подгруппе из 31 женщины, отобранной из общей совокупности обследованных пациенток с помощью процедуры рандомизации методом «последовательных номеров» [11]. Все больные получали двухэтапное стандартное лечение обострения ХВЗМП в условиях стационара. Каждый из этапов длился 7 дней. Антибактериальная терапия первого этапа включала применение цефалоспоринов III поколения (цефотаксима либо цефтриаксона) и амикацина. Выбор этиотропной терапии второго этапа зависел от чувствительности микробного патогена к антибактериальным средствам. По результатам бактериологического обследования больным назначали доксициклин либо джозамицин, либо ципрофлоксацин. Кроме того, на протяжении первых 10 дней лечения женщины получали метронидазол. Для профилактики микозов больным назначали флуконазол 1 раз в нед. На протяжении всего периода стационарного лечения пациенткам ежедневно назначали тампоны с димексидом (интравагинально), индометацин (в ректальных суппозиториях) и вобэнзим (внутрь). В течение второй нед пребывания в стационаре больные дополнительно получали физиолечение (ультразвук или магнитотерапию на низ живота).
Статистическая обработка результатов выполнена с использованием пакета прикладных программ SPSS-13. Внутреннюю согласованность предлагаемой шкалы СОХВЗМП в целом и ее отдельных подшкал оценивали путем исчисления коэффициента α Кронбаха. Дополнительно проводилось изучение корреляции балльных показателей каждого из 12 пунктов шкалы СОХВЗМП с ее интегральным показателем. Полученные данные обработаны дескриптивными методами и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (M±m). Сопоставление предлагаемых порядковых показателей симптоматики обострения ХВЗМП с клинико-лабораторными и патоморфологическими показателями тяжести воспалительного процесса проводили путем расчета коэффициентов ранговой корреляции по Спирмену (r ). Анализ динамики изученных показателей в процессе лечения осуществляли с помощью парного критерия Вилкоксона. Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости р=0,05.
Результаты исследования иобсуждение
Все женщины, включенные в исследование, предъявляли однотипные жалобы, характер которых соответствовал общеизвестным представлениям о клинических проявлениях обострений ХВЗМП [13,16]. Данные гинекологического обследования характеризовались жалобами на изменение характера белей, болью при смещении шейки матки, а также болью при пальпации матки и ее придатков с сопутствующим изменением их размеров и консистенции. Совокупность этих симптомов составила подшкалу «генитального статуса» (табл. 1). В большинстве случаев выраженность симптомов «генитального статуса» квантифицировали по 3-балльной системе (от 0 до 2 баллов). Единственное исключение составил показатель «консистенция и размеры придатков матки», значения которого могли варьироваться в диапазоне от 0 до 3 баллов. Следует добавить, что субмаксимальные оценки «белей» (1 балл) и «консистенции и размеров матки и придатков» (2 балла) могут быть выставлены при наличии двух качественно различных симптомов, из которых следует выбрать лишь один (наиболее очевидный). Максимальный показатель подшкалы «генитальный статус» составляет 11 баллов. Средняя оценка «генитального статуса» у обследованных женщин составляла 55% от максимальной величины данного показателя (табл. 1).
Вторая подшкала, обозначенная как «абдоминальный статус», представлена двумя симптомами – «жалобы на боли в животе» и «данные физикального обследования живота». Каждый из этих симптомов был квантифицирован по 4-балльной системе (от 0 до 3 баллов). Наибольшая оценка «абдоминального статуса» равняется 6 баллам. Средний показатель «абдоминального статуса» у обследованных больных соответствовал 48% от максимальной величины этого параметра (табл. 1).
Третья подшкала, обозначаемая как «проявления ССВО», представлена порядковыми оценками температуры тела, наличия озноба, частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД) и содержания циркулирующих лейкоцитов. Порядковые градации этих параметров соответствовали общепринятому подходу [19] и в большинстве случаев оценивались по 2-балльной системе (от 0 до 1 балла). Исключение составили значения «температуры тела», которые могли изменяться от 0 до 3 баллов. Субмаксимальные величины «температуры тела» (2 балла) выставляют при наличии одного из двух альтернативных симптомов (лихорадки фебрильного уровня или гипотермии). Максимальная порядковая оценка «содержания циркулирующих лейкоцитов» (1 балл) выставлялась при наличии нескольких качественно различных симптомов, из которых учитывали только один. Максимальная оценка подшкалы «проявления ССВО» составляет 7 баллов. Среднее значение «проявлений ССВО» у обследованных пациенток составляло 21% от максимальной оценки по данной подшкале (табл. 1). Интегрированный порядковый показатель шкалы СОХВЗМП исчислялся путем суммирования оценок по трем составляющим ее подшкалам и мог изменяться в диапазоне от 0 до 24 баллов. Средняя величина оценки по шкале СОХВЗМП у обследованных женщин была в 2,3 раза ниже максимально возможного значения (табл. 1).
Результаты корреляционного анализа продемонстрировали значимую связь каждого из 12 учитываемых симптомов с интегральным показателем шкалы СОХВЗМП (табл. 1). Аналогичная закономерность соблюдалась для каждой из 3 подшкал (r =0,76–0,95; р<0,001). При этом важно подчеркнуть высокую внутреннюю согласованность (надежность) как шкалы СОХВЗМП в целом (коэффициент α Кронбаха – 0,887), так и ее отдельных подшкал (коэффициенты α Кронбаха – от 0,778 до 0,993).
Особого внимания заслуживает сопоставление шкальных оценок СОХВЗМП с объективными патоморфологическими и клинико-лабораторными показателями тяжести воспалительного процесса (табл. 2, табл. 3).
Больные, включенные в исследование, характеризовались наличием очагов гнойного расплавления в биоптатах эндометрия, более чем 10-крат-ным превышением нормальных значений его нейтрофильной инфильтрации и заметным увеличением числа экстраваскулярных макрофагов и фибробластов (на 24 и 39% соответственно) [14]. Одновременно наблюдалось превышение верхней границы нормы для средних показателей доли палочкоядерных НГ в лейкоцитарной формуле, СОЭ и концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ФНО-α). Полученные данные иллюстрирует наличие выраженного экссудативно-деструктивного процесса в эндометрии и значимой системной реакции на обострение хронического генитального воспаления у обследованных пациенток. Важно подчеркнуть, что интегральные показатели шкалы СОХВЗМП и оценки по каждой из трех составляющих ее подшкал прямо коррелировали с распространенностью очагов гнойного расплавления, а также показателями полинуклеарной и лимфоцитарной инфильтрации в биоптатах эндометрия больных (табл. 2). Аналогичная закономерность соблюдалась в отношении уровня провоспалительных цитокинов, показателей лейкоцитоза, % доли палочкоядерных НГ, функционального состояния НГ крови и концентрации IgM, отражающей интенсивность первичного иммунного ответа (табл. 3). Достоверная связь показателей шкалы СОХВЗМП с воспалительным сдвигом лейкоцитарной формулы «влево» иллюстрируется также отрицательной корреляцией между большинством шкальных оценок и % долей сегментоядерных нейтрофилов. В целом полученные данные отражают высокую критериальную валидность предлагаемой шкалы и свидетельствуют о возможности ее практического применения в гинекологической практике. Самой информативной подшкалой СОХВЗМП следует считать «генитальный статус», который наиболее тесно коррелировал с показателями лейкоцитоза, сдвига лейкоцитарной формулы «влево» и значениями СОЭ (табл. 2). Значения «генитального статуса» характеризовались наиболее тесной отрицательной корреляцией с макрофагальной инфильтрацией эндометрия. Это свидетельствовало о нарастании тяжести клинического состояния больных по мере относительного замедления локальных репаративно-пролиферативных процессов при обострениях ХВЗМП. На этом фоне показатели «генитального статуса» в отличие от остальных подшкал СОХВЗМП и ее общей оценки прямо коррелировали с содержанием фибробластов в биоптатах эндометрия (табл. 2). Данная слабовыраженная (но статистически значимая) корреляционная зависимость, скорее всего, отражает компенсаторный процесс, направленный на восстановление оптимального баланса между экссудацией и пролиферацией при обострениях ХВЗМП. Эффективность подобной компенсации нельзя признать удовлетворительной, поскольку показатели «генитального статуса», также как остальные параметры СОХВЗМП, не коррелировали с объемной плотностью коллагеновых волокон в эндометрии.
Отдельного внимания заслуживает также обсуждение информативности «абдоминального статуса». Оценки по этой подшкале в большинстве случаев характеризовались самой слабой корреляцией с объективными показателями тяжести воспалительного процесса (табл. 2, табл. 3). Кроме того, значения «абдоминального статуса» в отличие от «генитального статуса», «проявлений ССВО» и интегральной оценки СОХВЗМП не коррелировали с макрофагальной инфильтрацией эндометрия, величинами СОЭ и % долей сегментоядерных НГ в лейкоцитарной формуле. Это позволяет считать подшкалу «абдоминальный статус» наименее информативной, но клинически значимой составляющей СОХВЗМП.
Следует отдельно подчеркнуть, что предлагаемая шкала СОХВЗМП оказалась более чувствительным инструментом оценки выраженности острого генитального воспаления по сравнению с содержанием С-реактивного белка и церулоплазмина в сыворотке крови. Уровень этих «острофазовых» белков в отличие от показателей СОХВЗМП и ее подшкал не коррелировал ни с распространенностью гнойного расплавления, ни с выраженностью нейтрофильной инфильтрации эндометрия пациенток (r =-0,09; p=0,33 и r =-0,08; p=0,38 – для С-реактивного белка; r =-0,07; p=0,47 и r =-0,13; p=0,16 – для церулоплазмина соответственно). Данное обстоятельство позволяет понять отсутствие достоверных корреляций между концентрацией изученных «острофазовых» белков и параметрами СОХВЗМП (табл. 3). Аналогичным образом можно объяснить отсутствие достоверных корреляций между параметрами СОХВЗМП и содержанием ЦИК в сыворотке крови. Было установлено, что уровень ЦИК не зависел от соответствующих показателей нейтрофильной инфильтрации и распространенности очагов некроза (r =0,14; p=0,12 и r =0,12; p=0,19 соответственно). Не менее наглядной иллюстрацией валидности предлагаемой шкалы является выраженное уменьшение ее показателей в результате проведенного лечения (см. рисунок). В первую очередь это касается подшкалы «проявления ССВО», значения которой достигли нулевой оценки по окончании терапии у всех пациенток, включенных в проспективную часть исследования. Показатель «абдоминального статуса» уменьшился в 9 раз по завершении терапии. Наименее выраженные изменения были отмечены для «генитального статуса», показатель которого снизился лишь в 1,8 раза относительно исходного уровня. Суммарная оценка СОХВЗМП уменьшилась в 2,85 раза после проведенного лечения. Полученные данные позволяют считать, что положительная динамика интегральной оценки СОХВЗМП связана в первую очередь с улучшением «генитального статуса» в процессе стандартной консервативной терапии.
В целом результаты проведенного исследования продемонстрировали возможность дифференцированной формализованной оценки тяжести симптомов неосложненных обострений ХВЗМП с помощью предложенной шкалы СОХВЗМП. Данная шкала обладает высокой внутренней согласованностью и достаточной для практического применения валидностью. Использование шкалы СОХВЗМП может оказаться полезным для объективной характеристики клинической эффективности новых подходов к лечению воспалительных гинекологических заболеваний.
