OPTIMIZATION OF THERAPY OF PELVIC INFLAMMATORY DISEASES

Определение

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) – заболевания воспалительного характера органов верхнего отдела женского репродуктивного тракта. Включают эндометрит, параметрит, сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит и их сочетания [1–4].

Сальпингит – воспалительное заболевание маточных труб.

Оофорит – воспалительное заболевание яичников.

Тубоовариальный абсцесс – гнойно-воспалительное образование с вовлечением яичника и маточной трубы.

Эндометрит – воспалительное заболевание слизистой оболочки матки.

Параметрит – воспалительное заболевание параметрия (околоматочной соединительной ткани, клетчатки).

Пельвиоперитонит – воспалительное заболевание висцеральной и париетальной брюшины малого таза

МКБ-10

Шифры по Международной классификации болезней МКБ-10

N70.0 Острый сальпингит и оофорит.

N70.9 Сальпингит и оофорит неуточненные.

N71.0 Острые воспалительные заболевания матки. N71.1 Хронические воспалительные заболевания матки. N71.9 Воспалительная болезнь матки неуточненная.

N73.0 Острый параметрит и тазовый целлюлит. N73.1 Хронический параметрит и тазовый целлюлит.

N73.2 Параметрит и тазовая флегмона неуточненные. N73.3 Острый тазовый перитонит у женщин.

N73.3 Хронический тазовый перитонит у женщин. N73.5 Тазовый перитонит у женщин неуточненный.

N73.8 Другие уточненные воспалительные болезни женских тазовых органов. N73.9 Воспалительные болезни женских тазовых органов неуточненные

Эпидемиология

ВЗОМТ представляют серьезную проблему, влияющую на здоровье женщин, и занимают лидирующую позицию в структуре общей гинекологической заболеваемости. На сегодняшний день именно ВЗОМТ являются частой причиной госпитализации женщин [4, 7].

Ежедневно во всем мире более 1 млн человек заражаются инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), которые в подавляющем большинстве случаев протекают бессимптомно [4, 9].

Ежегодно регистрируется около 374 млн новых случаев заражения одной из четырех излечимых ИППП: хламидиозом, гонореей, сифилисом и трихомониазом [4, 8, 9].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире ежегодно регистрируется 448 млн новых случаев ВЗОМТ (до 60% от общего числа гинекологических заболеваний) [4].

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), у более чем 1 млн женщин ежегодно диагностируется ВЗОМТ, из них примерно 2,5 млн – женщины репродуктивного возраста [5, 8, 9]. Пик заболеваемости приходится на возраст 17–28 лет и составляет 4–12%. Это связано с сексуальной активностью и низкой частотой использования барьерных методов контрацепции у молодых женщин [4–9].

ВЗОМТ является как клинической проблемой, так и проблемой общественного здравоохранения, поскольку может привести к бесплодию, а также явиться причиной потерь беременностей.

Кроме того, исходами ВЗОМТ могут явиться хроническая тазовая боль, внематочная беременность, спаечный процесс в малом тазу [5–7]. Вышеперечисленные осложнения затрагивают каждую восьмую женщину с ВЗОМТ в анамнезе [6, 7]

Этиология и патогенез

Причиной развития ВЗОМТ чаще всего являются полимикробные ассоциации: условно-патогенные микроорганизмы (оппортунистические – облигатно-анаэробные и факультативно-анаэробные) и их ассоциации, в низких титрах присутствующие в составе нормальной микрофлоры влагалища и перианальной области (Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Streptococcus spp. и т.д.) [1, 7].

Преобладание преимущественно полимикробных ассоциаций при нарушении барьерных механизмов защиты и локального иммунитета может способствовать хроническому течению вышеуказанных заболеваний, активации аутоиммунных процессов, а также нетипичным клиническим проявлениям в зависимости от особенностей синергизма между различными видами возбудителей [7–9].

К абсолютным патогенам, участвующим в развитии ВЗОМТ, относят Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis.

В настоящее время роль Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum в этиологии ВЗОМТ остается спорной, в сочетании с другими микроорганизмами они рассматриваются как возможные возбудители ВЗОМТ [1, 8, 9].

Несколько исследований показали взаимосвязь между ВЗОМТ и анаэробными бактериями, ассоциированными с бактериальным вагинозом (БВ), но остается неясным, влияет ли лечение БВ на снижение заболеваемости ВЗОМТ [8–10].

Воспалительный процесс развивается за счет ретроградного перемещения микроорганизмов из нижних отделов половых путей (восходящая инфекция), поражая верхние отделы репродуктивных органов [4, 5]. Другие пути заражения, такие как гематогенный и лимфатический, описаны, хотя встречаются гораздо реже.

В остром периоде у пациенток могут развиваться эндометрит, сальпингит, тазовый перитонит или тубоовариальные абсцессы [4, 6].

Смешанный характер инфекции и высокая частота бесконтрольного многократного использования антибактериальных препаратов способствуют развитию антибиотикорезистентности, что усложняет лечение пациенток [4, 10].

В свою очередь отсутствие своевременного лечения ВЗОМТ может привести к таким осложнениям, как хроническая тазовая боль, бесплодие, внематочная беременность, тубоовариальный абсцесс

Факторы риска

Факторы риска развития ВЗОМТ [1, 2, 11, 12]:

- молодой возраст (до 25 лет) [2, 11];

- ранний возраст начала половой жизни (моложе 15 лет);

- промискуитет (хаотичные половые сношения с многочисленными партнерами) [2, 11];

- смена полового партнера (в пределах последних 3 месяцев) [11];

- незащищенный половой акт;

- ИППП у пациентки или ее партнера, в том числе в анамнезе [1, 2];

- ВЗОМТ в анамнезе;

- акушерские и гинекологические операции и внутриматочные диагностические манипуляции [1, 2];

- введение внутриматочной спирали в течение последних 3 недель до появления симптомов, подозрительных на ВЗОМТ [12]

Классификация заболевания

Классификация, предложенная Краснопольским В.И. и соавт., которая позволяет выделить клинические формы ВЗОМТ [5]

1.   Неосложненные: острый сальпингит, эндометрит, метроэндометрит.

2.   Осложненные: пиосальпинкс, пиовар, параметрит, тубоовариальный абсцесс, абсцесс прямокишечно- маточного пространства, пельвиоперитонит, перитонит, сепсис.

По локализации [4]:

односторонний; двусторонний.

По клиническому течению [14]:

острый – с выраженной клинической симптоматикой (менее 30 дней);

хронический – с неустановленной давностью заболевания или давностью более 30 дней.

По этиологическому фактору ВЗОМТ разделяются на специфические и неспецифические [7]

Клиническая картина и жалобы

ВЗОМТ часто не диагностируется из-за большого разнообразия и тяжести симптомов [7, 13, 14].

Течение заболевания может быть бессимптомным. Многие женщины с трубным фактором бесплодия имеют гистологические признаки ВЗОМТ, несмотря на то, что у них в анамнезе нет указания на данный диагноз [14].

Основным симптомом ВЗОМТ является внезапное начало, появление жалоб на боли внизу живота или таза у сексуально активной женщины [14]. Иногда боль может быть двусторонней, усиливаться при половом акте, сопровождаться аномальным маточным кровотечением, учащенным мочеиспусканием, дизурией, избыточными выделениями из влагалища [2, 3, 16].

Симптомы могут быть слабовыраженными.

Боль в правом подреберье, которая усиливается при движении и дыхании, может быть проявлением воспаления и спаек при перигепатите (синдроме Фитц–Хью–Кертиса), который часто является результатом хламидийной инфекции (возбудитель Chlamydia trachomatis) [2, 3].

В ряде случаев могут наблюдаться лихорадка или озноб, дизурия, рвота. Необходимо отметить, что данные симптомы не являются доминирующими и специфичными [15–17].

Большинство женщин с ВЗОМТ имеют признаки инфекции нижних отделов половых путей, такие как слизисто-гнойные выделения или увеличение количества лейкоцитов при микроскопии мазка влагалищного отделяемого [15–18]

Диагностика

Диагноз ВЗОМТ является клиническим, а визуализирующие и более инвазивные исследования предназначены для случаев диагностической неопределенности по поводу имеющихся осложнений (например, тубоовариальный абсцесс) [2, 11, 12, 14]. Диагноз ВЗОМТ может быть установлен в случае, если нет других причин вышеуказанных жалоб и проявлений.

Группой риска по развитию ВЗОМТ являются сексуально активные женщины моложе 25 лет, а также более старшие женщины с ИППП в анамнезе, у которых присутствуют боли в нижней части живота и один или несколько клинических признаков вышеуказанных воспалительных заболеваний органов малого таза.

Предположительного диагноза достаточно для начала эмпирической антибактериальной терапии даже у пациентов с легкой симптоматикой.

Возможность развития ВЗОМТ нельзя исключить у любой сексуально активной женщины [8]!

Для улучшения диагностики ВЗОМТ выделены следующие объективные и субъективные симптомы, объединенные в предположительные, дополнительные и специфические критерии [7].

• Предположительные критерии:

- болезненность при пальпации нижних отделов живота;

- болезненные тракции шейки матки при бимануальном влагалищном исследовании;

- болезненность при пальпации области придатков при бимануальном влагалищном исследовании.

• Дополнительные критерии:

- подъем температуры более 38,0◦С;

- большое количество лейкоцитов в вагинальном секрете;

- слизисто-гнойные выделения из шейки матки;

- повышенная скорость оседания эритроцитов;

- повышенный С-реактивный белок;

- положительный тест на N. gonorrhoeae или C. trachomatis.

Диагностика

• Специфические критерии:

- биопсия эндометрия с патогистологическими признаками эндометрита;

- обнаружение с помощью УЗИ или МРТ органов малого таза утолщенных, заполненных жидкостью маточных труб;

- осумкованное образование в области яичников в сочетании со свободной жидкостью в малом тазу;

- обнаружение признаков воспаления органов малого таза по данным лапароскопии.

Всем пациенткам с подозрением на ВЗОМТ рекомендуется проводить:

- общий (клинический) анализ крови развернутый,

у пациентки с ВЗОМТ может быть выявлен лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (увеличение содержания палочкоядерных лейкоцитов), повышение скорости оседания эритроцитов [2, 4]. Однако отсутствие изменений в общем развернутом анализе крови не позволяет исключить инфекционный процесс и часто встречается при легкой и среднетяжелой формах ВЗОМТ [1–4, 7];

- исследование уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови [1–4, 7],

СРБ является информативным лабораторным маркером системного воспаления и отражает тяжесть воспалительного процесса, динамика его концентрации может быть использована для оценки эффективности проводимой терапии [1–4, 7];

- в качестве маркера тубоовариального абсцесса может быть использовано повышение уровня прокальцитонина,

выше 0,33 нг/мл (чувствительность метода составляет 62%, специфичность 75%) [19];

- исследование крови на RW, ВИЧ, гепатиты В и С,

течение ВЗОМТ на фоне ВИЧ-инфекции может быть более тяжелым, возрастает риск образования тубоовариального абсцесса [1–3, 6];

- молекулярно-биологическое исследование отделяемого из половых путей на определение ДНК возбудителей ИППП (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium) [1–3, 6, 7], отсутствие ИППП не исключает диагноз ВЗОМТ [1–3, 6, 7];

- микроскопическое исследование влагалищных мазков на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы [1–3, 7],

биологический материал следует брать из цервикального канала или в процессе хирургического вмешательства (перитонеальная жидкость, содержимое абсцесса, фаллопиевых труб, эндометрия и др.) с помощью ватного тампона на предметное стекло;

- микроскопия вагинальных мазков, окрашенных по Граму (может быть использована, если определение ДНК возбудителей ИППП на месте невозможно),

повышение количества лейкоцитов в мазке может быть выявлено, однако неспецифично, так как нормальные значения уровня лейкоцитов могут определяться как при легком, так и хроническом течении инфекционного процесса [1–3, 7];

- микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого женских половых органов на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы [1, 2, 9, 15],

культуральное исследование позволяет выявить условно-патогенные микроорганизмы (Enterobacteriaceae, Streptococcus A и В групп, Enterococcus и др.) и более редкие возбудители ВЗОМТ (например, Actinomyces) [1, 9, 15];

- определение уровня хорионического гонадотропина (бета-ХГЧ) в крови для исключения эктопической беременности при наличии нарушений менструального цикла у пациентки с подозрением на ВЗОМТ [2, 7],

при отсутствии возможности срочного определения уровня бета-ХГЧ в крови, может быть использован мочевой тест на беременность

Дополнительные диагностические исследования

Для дифференциальной диагностики:

•  проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза (по возможности трансвагинальным датчиком) [2, 4, 6, 7],

- отсутствие изменений при УЗИ не позволяет исключить ВЗОМТ [2, 4];

•  проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) у пациенток с распространенными формами и тяжелым истечением ВЗОМТ, обширным спаечным процессом после ранее перенесенных операций с целью определения тактики ведения [2];

•  проведение лапароскопии при неэффективности консервативного лечения и/или с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями органов малого таза [2, 3, 7],

- с целью исключения таких заболеваний, как эктопическая беременность, острый аппендицит, дивертикулит, карцинома маточной трубы, рак яичника, инфильтративные формы эндометриоза и др. [3, 10];

•  проведение гистероскопии и биопсии эндометрия с дальнейшим патологоанатомическим исследованием биопсийного материала пациенткам с подозрением на хронический эндометрит и внутриматочные синехии, при бесплодии, двух и более неудачных попытках переноса эмбрионов, невынашивании беременности, аномальных маточных кровотечениях и др. [2, 7]

Лечение ВЗОМТ

Для лечения ВЗОМТ используется антимикробная, противовоспалительная, инфузионно-трансфузионная, антикоагулянтная, десенсибилизирующая терапия и др.

Основным компонентом в лечении ВЗОМТ является назначение антибактериальных препаратов.

Целью лечения является обеспечение элиминации всего спектра возможных возбудителей (гонококков, хламидий, генитальной микоплазмы, грамотрицательной кишечной микрофлоры, грамположительных аэробов, анаэробов и др.) [2–7].

В связи с тем, что лекарственная устойчивость представляет собой серьезную проблему, необходимы тщательный контроль эффективности применяемых антибиотиков и своевременное принятие решения о смене антибактериального препарата при отсутствии достаточного эффекта в течение 48–72 ч и/или развитии нежелательных побочных лекарственных реакций у пациентки [3, 9, 14, 16–18]

Амбулаторное лечение [2, 3, 9].

Рекомендуемые схемы

Цефтриаксон Доксициклин Метронидазол Цефтриаксон Доксициклин

Метронидазол

250 мг в/м однократно

+

100 мг перорально 2 раза в день в течение 14 дней

с или без

500 мг перорально 2 раза в день в течение 14 дней

или

500 мг в/м однократно

+

100 мг перорально каждые 12 ч

500 мг перорально каждые 12 ч в течение 14 дней

Офлоксацин

Метронидазол

400 мг каждые 12 ч перорально

+

500 мг каждые 12 ч перорально в течение 14 дней

Левофлоксацин

Метронидазол

500 мг каждые 24 ч перорально

+

500 мг каждые 12 ч перорально в течение 14 дней

Левофлоксацин

Метронидазол

500 мг перорально 1 раз в день

с или без

500 мг перорально 2 раза в день в течение 14 дней

Альтернативные схемы

Офлоксацин

Метронидазол

200–400 мг 2 раза в день в течение 14 дней

с или без

500 мг перорально 2 раза в день в течение 14 дней

Цефтриаксон

Азитромицин

500 мг в/м разовая доза

+

1 г перорально разовая доза с последующей второй дозой азитромицина 1 г через 1 неделю

Цефтриаксон

Азитромицин

250 мг в / м разовая доза

+

перорально 1 г разовая доза с последующей второй дозой перорального азитромицина 1 г через 1 неделю

Моксифлоксацин

перорально 400 мг каждые 24 ч в течение 14 дней

Стационарное лечение [2, 9]

Госпитализация для парентерального введения антибиотиков рекомендуется беременным или тяжелобольным, у которых амбулаторное лечение оказалось неэффективным, при тубоовариальном абсцессе или если нельзя исключить необходимость неотложной хирургической помощи

Рекомендуемые схемы

Клиндамицин Гентамицин

Доксициклин Клиндамицин

900 мг в/в каждые 8 ч

+

2 мг/кг в сутки с последующей поддерживающей дозой 1,5 мг/кг каждые 8 ч (можно 3–5 мг/кг каждые 24 ч)

с переходом на:

100 мг перорально каждые 12 ч

или

450 мг перорально каждые 6 ч

Клиндамицин Гентамицин

Клиндамицин Доксициклин Метронидазол

900 мг в/в каждые 8 ч

+

2 мг/кг в сутки с последующей поддерживающей дозой 1,5 мг/кг каждые 8 ч (можно 3–5 мг/кг каждые 24 ч)

с переходом на:

перорально 450 мг каждые 6 ч

или

перорально 100 мг каждые 12 ч

+

перорально 500 мг каждые 12 ч

Альтернативные

Ампициллин+[Сульбактам] Доксициклин

3 г в/в каждые 6–8 ч

+

100 мг перорально каждые 12 ч

Альтернативные схемы

Офлоксацин

Метронидазол

400 мг в/в каждые 12 ч

+

500 мг в/в каждые 8 ч в течение 14 дней

Комплексная терапия

Развитие хронических воспалительных процессов сопровождается изменениями иммунной системы организма, которые влияют не только на течение, но и исход заболевания.

При длительно текущих воспалительных процессах проводимое лечение может не оказывать ожидаемого эффекта, так как воспаление – это полисистемное заболевание, которое поддерживается образованием провоспалительных медиаторов [16]. Основными из них являются циклооксигеназы. Циклооксигеназа II (ЦОГ-2) образуется под действием цитокинов, индуцирующих воспалительную реакцию, участвуя в синтезе простагландинов при воспалении [16].

Cексуально активные женщины имеют сниженную местную иммунологическую защиту – эволюционно сложенный механизм, направленный на обеспечение имплантации, но создающий благоприятную почву для развития инфицирования. Воздействие неблагоприятных факторов в период «окна уязвимости» повышает риск инфицирования и снижает эффективность проводимой терапии [10, 22].

Общее снижение иммунологической резистентности организма к инфекциям и наличие хронической эндогенной интоксикации являются предрасполагающими факторами повышения риска развития инфек- ционно-воспалительных заболеваний у женщин.

Ведущая функция в формировании иммунитета принадлежит интерферонам, являющимся важнейшим компонентом врожденной неспецифической защиты организма от инфекций.

Это служит основанием для разработки и изыскания новых лечебных средств и методов, оказывающих эффективное терапевтическое воздействие и направленных на восстановление функции нарушенного иммунного статуса пациентки в целом или же на конкретное звено в иммунной системе, и является прямым посылом для использования иммуномодулирующих средств [21].

При частых рецидивах, тяжелом течении заболевания, выраженной иммуносупрессии, неэффективности антибактериального лечения с целью повышения эффективности терапии целесообразно включение в комплексную терапию иммуномодулирующих препаратов.

Примером иммуномодулятора, сочетающего вышеперечисленные эффекты, являются вагинальные суппозито- рии «Генферон», представляющие собой комбинированный препарат, действие которого обусловлено его ком- понентами. В состав препарата «Генферон» входит рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b, ока- зывающий противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное и антибактериальное действия. Анти- бактериальный эффект опосредован реакциями иммунной системы, усиливаемыми под влиянием интерферона. Иммуномодулирующие механизмы проявляются в первую очередь усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, что повышает эффективность иммунного ответа в отношении вирусов, бактерий, в том числе внутриклеточных паразитов. Это достигается за счет активации CD8+ Т-киллеров, NK-клеток (естественных киллеров), усилении дифференцировки В-лимфоцитов и продукции ими антител, активации моноцитарно-макрофагальной системы и фагоцитоза, а также повышении экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I типа, что повышает вероятность распознавания инфицированных клеток клетками иммунной системы. Активизация под воздействием интерферона лейкоцитов, содержащихся во всех слоях слизистых оболочек генитального тракта (слизистая влагалища, цервикальный эпителий, эндометрий, внутренняя выстилка фаллопиевых труб), обеспечивает их активное участие в ликвидации патологических очагов; кроме того, за счет влияния интерферона достигается восстановление продукции секреторного иммуноглобулина А. Таурин как компонент суппозиториев «Генферон» обладает мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим действием, способствует нормализации метабо- лических процессов и регенерации тканей. Являясь сильным антиоксидантом, таурин непосредственно взаимо- действует с активными формами кислорода, избыточное накопление которых способствует поддержанию воспа- лительных процессов. Таурин способствует сохранению биологической активности интерферона, усиливая терапев- тический эффект применения препарата.

Третий компонент суппозиториев «Генферон» – бензокаин – оказывает местноанестезирующее действие, что улучшает состояние пациенток, облегчая проявление болевого синдрома.

Генферон оказывает местное и системное действие, выраженность которого зависит от пути введения: вагинальный или ректальный

Противовоспалительная, иммуномодулирующая терапия

Режим назначения препарата «Генферон» дополнительно к антибактериальной терапии:

• при остром инфекционно-воспалительном процессе урогенитального тракта у женщин:
  • по 1 суппозиторию (500 000 ME или 1 000 000 МЕ в зависимости от тяжести заболевания) ректально 2 раза в сутки ежедневно в течение 10 дней.

Возможно применение комбинированной схемы терапии (при сочетании с вульвовагинитом, цервицитом):

• по 1 суппозиторию 500 000 МЕ интравагинально утром и по 1 суппозиторию 1 000 000 МЕ ректально на ночь с одновременным введением во влагалище суппозитория, содержащего антибактериальные/фунгицидные агенты, в течение 10 дней;

2) при затяжных формах инфекционно-воспалительного процесса урогенитального тракта:

- 3 раза в неделю через день по 1 суппозиторию в течение 1–3 месяцев;

3) в составе комплексной терапии хронического эндометрита:

- по 1 суппозиторию 1 000 000 МЕ ректально 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 1 суппозиторию

500 000 МЕ ректально 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 1 суппозиторию 1 000 000 МЕ ректально через день в течение 10 дней