Хронический рецидивирующий кандидоз гениталий (ХРКГ) у женщин является особой формой заболевания, для которой характерно не менее 4 эпизодов обострения в течение года. Частота ХРКГ возросла и составляет от 10 до 15% среди женщин репродуктивного возраста [8, 18]. Значимые факторы риска для ХРКГ: антибактериальные препараты, эндокринопатии (сахарный диабет, гипофункция щитовидной железы), иммуносупрессивная терапия, которые способствуют нарушению гомеостаза, что приводит к снижению резистентности организма и повышению риска развития заболеваний, вызываемых оппортунистическими возбудителями (грибы Candida spp., вирус папилломы человека — ВПЧ, вирус простого герпеса) [1, 4, 6, 13].
Проблема заболеваний шейки матки остается одной из самых важных в гинекологии. Рак шейки матки (РШМ) занимает второе место среди онкологических заболеваний в мире и первое место среди причин женской смертности. Наблюдается тенденция к росту заболеваемости РШМ у молодых женщин. Разработанные международные скрининговые программы позволяют своевременно выявить доброкачественные поражения и предопухолевые состояния шейки матки [7, 11, 12, 17].
Инфицирование женщин ВПЧ является важным фактором канцерогенеза шейки матки. Папилломавирусная инфекция широко распространена в мире (инфицированы около 440 млн человек) [5, 15].
Возбудители урогенитальных инфекций проникают через повреждения в слизистой оболочке шейки матки, что приводит к развитию воспалительного процесса и сопровождается реактивными и деструктивными изменениями.
Одной из основных причин хронического рецидивирующего течения кандидоза гениталий и папилломавирусной инфекции, по мнению многих авторов, является дефицит компонентов местного иммунитета на уровне вагинального эпителия [4, 8, 13].
Цель настоящего исследования — определить частоту сочетанных вариантов ХРКГ и папилломавирусной инфекции, изучить возможности иммуномодулирующей терапии у данной категории больных.
Материал и методы исследования
В микологической клинике в период с апреля 2006 г. по март 2010 г. проведено ретроспективное клиническое исследование для определения частоты сочетанных вариантов ХРКГ и папилломавирусной инфекции у пациенток с патологией шейки матки.
Обследовано 330 женщин с патологией шейки матки в возрасте от 17 до 62 лет (медиана31±8,7 года). Более чем у 50% обследованных выявлены гинекологические заболевания (дисменорея, миома матки, аденомиоз матки, хронический двусторонний сальпингоофорит). Следует отметить, что у 211 (64%) пациенток в анамнезе имелись инфекции, передающиеся половым путем (ИППП) (рис. 1).
ХРКГ был диагностирован на основании клинических проявлений и обнаружения возбудителя при микроскопии окрашенных по Граму мазков (почкующиеся дрожжевые клетки Candida spp., псевдомицелий и/или мицелий) (рис. 2 см. на вклейке).
Для выделения культур Candida spp. применяли микологическое исследование (посев влагалищного отделяемого на питательную среду агар Сабуро), а также проводили видовую идентификацию (тест-системы Auxacolor-2, Fongiscreen-4h) [1, 6].
Для оценки состояния эпителия шейки матки показаны обследование для исключения ИППП, цервикальный скрининг: цитологическое исследование мазков с эктоцервикса и эндоцервикса, диагностика ВПЧ, расширенная кольпоскопия, прицельная биопсия пораженных участков шейки матки с последующим гистологическим исследованием (по показаниям). Интерпретация цервикальных мазков была проведена по терминологической системе бетесда, наиболее соответствующей биологии цервикального канцерогенеза и рекомендованной ВОЗ [11, 12, 14—16]. Для диагностики урогенитальных инфекций использовали метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и культуральный метод. Для выявления ВПЧ применяли метод ПЦР-диагностики с генотипированием.
Результаты исследования и обсуждение
Генитальная инфекция выявлена у 240 (73%)пациенток: ХРКГ, папилломавирусная инфекция, анаэробные микроорганизмы: Gardnerella vaginalis, Bacteroides sрp., Mobiluncus spр., Mycoplasma hominisи др. у 94 (39%) женщин диагностирована сочетанная генитальная инфекция: хроническое рецидивирующее течение кандидаинфекции (средняячастота рецидивов в течение года — 7,4) и длительная персистенция ВПЧ. Основным возбудителем ХРКГ у большинства больных является C. albicans (92%), у остальных больных были выделены не-albicans Candida spp., среди которых чаще определяли C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis (рис. 3).
ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33,51, 56-й типы) обнаружены в 52% случаев, наиболее часто у обследованных женщин выявляли 16-й и 18-й типы ВПЧ (у 63 и 56% соответственно). ВПЧ низкого онкогенного риска (6, 36, 44, 50-й типы) выявлены в 31% случаев, а у 17% женщин имело место сочетание нескольких типов ВПЧ.
Всем пациенткам выполнен цервикальный скрининг РШМ после эрадикации возбудителей инфекционного процесса. Результаты цитологического исследования у больных с ХРКГ и папилломавирусной инфекцией свидетельствовали о «негативных изменениях в отношении интраэпителиального поражения или злокачественности» (метаплазия реактивного характера) у 49 (52,2%) женщин. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (lowgrade squamous intraepithelial lesion — LSIL) выявлены в 19,4% случаев. В цитологических мазках обнаружены койлоциты и дискератоциты, а также клетки с дискариозом.
Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени (high grade squamousintraepithelial lesion — HSIL) часто связаны с вирусной персистенцией, высоким риском прогрессии и включают в себя умеренную, тяжелую цервикальную интраэпителиальную неоплазию (CIN II и CIN III) и карциному in situ [2, 17].
В группе обследованных женщин при цитологическом исследовании HSIL обнаружены в 4,3% случаев.
В дальнейшем всем пациенткам выполнена расширенная кольпоскопия. Измененная кольпоскопическая картина (плоский ацетобелый эпителий,мозаика, пунктация в пределах зоны трансформации), которая может быть связана с реактивными изменениями, а также и с диспластическими поражениями, выявлена у 52,2% женщин.
Среди обследованных женщин по показаниям (изменения при цитологическом и кольпоскопическом исследованиях, несоответствие кольпоскопии и цитологии) были выполнены 42 прицельные биопсии и эндоцервикальный кюретаж, из них пациенткам с сочетанной формой кандидоза гениталий и папилломавирусной инфекцией — 22 (23%).
Онкологические заболевания обнаружены в 5% случаев: плоскоклеточная карцинома in situ — в 2,5% и высокодифференцированный плоскоклеточный рак с микроинвазией — в 2,5%. Для дальнейшего лечения пациентки направлены к онкогинекологу.
Принципы лечения ХРКГ разработаны (антимикотические препараты для купирования рецидива и длительная противорецидивная терапия в течение 6 мес) [6, 8]. Для лечения папилломавирусной инфекции используют цитотоксические препараты, фотодинамическую терапию, лазерную деструкцию. Ни один из методов лечения не избавляет от ВПЧ и не может гарантировать отсутствие рецидивов. Известно, что эти методы недостаточно эффективны. Как кандидоз гениталий, так и папилломавирусная инфекция имеют рецидивирующее течение. Для снижения риска рецидивов патогенетически обосновано применение иммунокорригирующей терапии. По данным разных авторов, иммуномодулирующая терапия при данных заболеваниях дает положительный эффект [3, 5, 9].
Иммуномодуляторы стимулируют защитные механизмы хозяина против возбудителей инфекционных заболеваний. Оптимальными иммуномодуляторами считаются вещества, принимающие участие в регуляции иммунных процессов в организме (цитокины) или их синтетические, или рекомбинантные, аналоги. Однако применение цитокинов ограничено в связи с их токсичностью, непредсказуемостью их фармакологического поведения и плейотропным эффектом (множественный эффект). Следует отметить, что эффективность экзогенных цитокинов снижена у лиц с нарушениями иммунитета в связи с отсутствием соответствующих эффекторных клеток или наличием патогномоничных факторов заболевания, препятствующих активации лимфоцитов. Короткий период полураспада экзогенных цитокинов и необходимость применения таких цитокинов в высоких дозах для достижения терапевтического эффекта побуждают исследователей к поиску наиболее приемлемого и адекватного иммунопотенциатора, принимающего участие в регуляции иммунных процессов в организме, но не обладающего побочными эффектами цитокинов [9].
Одним из современных препаратов в арсенале врача может быть инозин пранобекс (гроприносин, компания «Гедеон Рихтер») ‒ синтетическое производное пурина со свойствами иммуномодулятора и противовирусного средства (рис. 4).
Клинические испытания показали, что инозин пранобекс нормализует сниженную активность клеточного иммунитета следующими способами:
• стимулирует дифференцировку T-лимфоцитов в цитотоксические T-лимфоциты и T-хелперы и повышает продукцию цитокинов;
• усиливает гуморальный иммунный ответ, стимулируя дифференцировку B-лимфоцитов в плазматические клетки и выработку ими антител;
• стимулирует функции натуральных киллеров;
• экспрессию рецептов к иммуноглобулину G и компонентам комплемента;
• продукцию интерлейкина-1, интерлейкина-2 и эндогенного γ-интерферона ;
• усиливает хемотаксис ифагоцитарную функцию нейтрофилов, моноцитов и макрофагов.
В работах ряда авторов показана эффективность данного препарата [9]. Инозин пранобекс ингибирует репликацию вирусов, подавляя синтез вирусной РНК, и в то же время повышает сниженную скорость транскрипции и трансляции РНК лимфоцитов. Поскольку синтез клеточной РНК и белка вскоре после инфицирования вирусом резко снижается, можно предположить, что инозин пранобекс способен восстанавливать эту функцию, повышая тем самым выживаемость клеток.
Суточная доза инозина пранобекса 50 мг/кг(500 мг на каждые 10 кг массы тела); кратность приема 3-4 раза в течение 5 дней, далее с 3-кратным повторением указанного курса с интервалами 1 мес. В работах российских ученых показана высокая эффективность и безопасность данного препарата [9].
На начальных этапах лечения возможны незначительные нежелательные эффекты: диспепсические расстройства, в отдельных случаях повышение активности трансаминаз, головокружения, слабость.
Таким образом, своевременное обследование всех женщин (выявление грибов рода Candida spp.и ВПЧ, цервикальный скрининг) позволяет диагностировать предопухолевые состояния и РШМ на ранних стадиях.
Кандидоз гениталий и папилломавирусная инфекция имеют хроническое рецидивирующее течение, которое связано с нарушениями иммунной системы.
В патогенезе ХРКГ значительную роль отводят нарушению локальной иммунологической толерантности слизистой оболочки влагалища, способности эпителиальных клеток к экспрессии цитокинов, хемокинов, маркеров апоптоза, неполноценности сигнальных рецепторов, функция которых заключается в распознавании чужого антигена. Представляется целесообразным использование препаратов, модулирующих иммунную защиту организма [4]. Важный механизм местной защиты слизистой оболочки влагалища представляют врожденные качества эпителиальных клеток. Грибы Candida spp. через TOLL-рецепторы распознаются дендритными клетками, которые и представляют антиген лимфоцитам. Далее лимфоциты дифференцируются в Т-лимфоциты-хелперы 1-го типа, которые продуцируют интерферон, что приводит к элиминации возбудителя. При ХРКГ выявлено снижение уровня маннозосвязывающего лектина, что увеличивает риск повторного инфицирования и способствует рецидиву заболевания [8].
Известно, что ВПЧ блокирует иммунную защиту организма путем ингибирования активности антигенпредставляющих клеток и подавления интерферонового звена иммунной системы, посредством воздействия на интерферонрегулирующий фактор, главный комплекс тканевой совместимости (МНС — Major histocompatibiliticomplex), интерлейкин-18 и другие факторы [10].Онкогенный белок Е6 вызывает дегенеративные изменения клеток лангерганса, делая их функционально несостоятельными. Протеин Е7 ингибирует функцию α- и β-интерферонов путем взаимодействия с интерферонрегулирующим фактором и транскрипционными факторами, активирующимися под воздействием интерферонов.
Другие протеины ВПЧ также принимают участие в подавлении иммунной защиты организма.
Выводы
1. Представленные данные свидетельствуют о высокой частоте сочетанных форм ХРКГ и папилломавирусной инфекции.
2. Применение иммуномодулирующей терапии (инозин пранобекс) при сочетанных формах генитальных инфекций оправданно и безопасно.
3. Наряду с антимикотическими препаратами и деструктивными методами лечения патологии шейки матки иммуномодуляторы (гроприносин) повышают эффективность лечения сочетанных форм генитальных инфекций.
