Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников.
Диагностика
• Диагноз классических форм дефицита 21-гидроксилазы устанавливается на основании результатов лабораторных исследований: двукратного определения повышенного уровня 17-гидроксипрогестерона у новорожденных (включая неонатальный скрининг), дополнительно тестостерона, андростендиона, при сольтеряющей форме заболевания – повышенного уровня ренина и рениновой активности плазмы крови, гиперкалиемии, гипонатриемии; выявления мутаций в гене CYP21A2; нарушения формирования наружных половых органов у новорожденных женского пола, признаков преждевременного полового развития у детей обоих полов.
Комментарий: Оптимальным методом выявления ВДКН во всем мире в настоящее время считается проведение неонатального скрининга. С середины 2006 г. он был внедрен и в России, что позволяет поставить диагноз и начать лечение еще в раннем детском возрасте. Поэтому диагностика классических форм во взрослом возрасте обычно уже не требуется. Однако иногда заболевание не диагностируется вовремя, и установление диагноза требуется в старшем возрасте. Обычно эта ситуация возникает у взрослых при сочетании несоответствия паспортного и генетического пола или при длительно существующей тяжелой вирилизации [5, 7–15].
• Диагноз неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы устанавливается на основании указания на нарушение менструального цикла, привычное невынашивание или бесплодие, избыточный рост волос в андрогензависимых зонах; признаки гирсутизма, акне; повышение уровня 17ОНР, выявление мутаций в гене CYP21A2 [17, 19, 21, 24–31, 45, 81, 82]. Для диагностики неклассической формы забор крови на 17ОНР проводят рано утром в фолликулярную фазу цикла (не позднее 5–7-го дня), при аменорее – в любой день, строго вне беременности. Нормой считаются показатели менее 6 нмоль/л или менее 2 нг/мл. При пограничных значениях 17ОНР (6–30 нмоль/л или 2–10 нг/мл – так называемая «серая зона»), выявленных минимум при двукратном определении, рекомендуется проводить дополнительный стимулирующий тест с препаратами из АТХ-группы адренокортикотропных гормонов (H01AA02).
Комментарий: В случаях, когда проведение стимулирующего теста с тетракозактидом невозможно, при сомнительных результатах определения 17ОНР либо в целях генетического консультирования проводится генетическое исследование на наличие патогенных вариантов в гене 21-гидроксилазы – CYP21А2. Генетическая диагностика при ВДКН является важным этапом в процессе постановки диагноза и при планировании беременности в семьях, имеющих ребенка, больного ВДКН, или в семьях, включающих гетероили гомозиготных носителей патогенных вариантов в гене CYP21A2. Однако невыявление мутаций в данном гене не служит причиной для снятия диагноза ВДКН [1, 2, 4, 5, 32–40].
• Основным маркером диагностики гипертонической формы ВДКН (ГФ ВДКН) вследствие дефицита 11β-гидроксилазы является определение посредством проведения мультистероидного анализа 11-дезоксикортизола – основного предшественника кортизола, находящегося над ферментативным блоком, который при классическом варианте заболевания превышает норму более чем в 5–10 раз. При подозрении на ГФ ВДКН: при низком уровне калия и активности ренина плазмы вне приема минералокортикоидных препаратов (МК) или передозировке глюкокортикоидными (ГК), при повышении артериального давления у пациентов с ранее выявленной вирильной формой заболевания, а также при отсутствии типичных патогенных вариантов в гене CYP21-гидроксилазы, пациента необходимо направить в специализированные центры для уточнения диагноза и подбора терапии [1, 4, 6].
• С целью диагностики осложнений ВДКН и длительной заместительной терапии ГКС у пациентов рекомендуется использовать: рентгеноденситометрию, УЗИ/МСКТ или МРТ надпочечников, УЗИ органов малого таза.
Лечение
Консервативное лечение
• Лечение классических форм ВДКН сводится к пожизненному применению глюкокортикоидов и минералокортикоидов (при сольтеряющей форме).
• Рекомендовано лечить взрослых пациентов с классическими формами ВДКН гидрокортизоном или длительно действующими ГК [1–6, 64–75].
Комментарий: В детском возрасте рекомендуется использовать только глюкокортикоидные препараты короткого действия, у взрослых возможно использование как препаратов короткого (гидрокортизон), так и длительного действия (преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон).
• При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы рекомендуется дополнительно к ГК применять МК (флудрокортизон) [1–6, 64–75].
• Рекомендовано увеличение дозы ГК или переход на парентеральное введение ГК в острых ситуациях, таких как фебрильная температура (>38,5°С), гастроэнтерит с дегидратацией, операции под общей анестезией и массивные травмы [1–6, 76–80].
Комментарий: В случае интеркуррентных заболеваний, при которых сохранена возможность продолжения перорального приема ГК, необходимо увеличение дозы глюкокортикоидов в 2–3 раза. При неэффективности вводится гидрокортизон (гидрокортизон сукцинат натрия) 50–100 мг внутримышечно, далее при необходимости введение повторяется по 50 мг каждые 4–6 ч. В случае отсутствия улучшения самочувствия в течение 24–48 ч рекомендуется госпитализация в стационар, где проводится внутривенная инфузия гидрокортизона на фоне регидратационной терапии. При применении парентерального гидрокортизона, доза флудрокортизона не меняется, либо даже МК отменяются полностью. Как только состояние пациента стабилизируется, следует постепенно вернуться к обычным дозам препаратов [1–6, 76–80].
• Лечение пациенток с неклассической формой ВДКН (нВДКН) с помощью ГК рекомендовано проводить при выявлении выраженной гиперандрогении, бесплодия или невынашивания беременности [17, 75, 81–89].
Комментарий: У женщин с выраженными симптомами гиперандрогении возможно назначение ГК. Терапию можно проводить комбинированно с гормональными контрацептивами для системного применения (АТХ-код G03A) и/или антиандрогенами (АТХ-код G03H), а также рекомендовать женщинам различные методы эпиляции [17, 75, 81–86].
Рассматривать вопрос о ГК-терапии при нВДКН необходимо на этапе планирования беременности, особенно у женщин с бесплодием или привычным невынашиванием беременности. Когда решается вопрос в пользу ГК терапии важно начинать ее с этапа планирования беременности, а не когда беременность уже наступила, так как именно этап имплантации на фоне ГК наиболее важен для улучшения прогнозов вынашивания.
Дозы препаратов с наступлением беременности обычно не меняются, лечение проводится либо в I– II триместрах с последующей отменой, либо до родов в зависимости от течения беременности.
• Не рекомендуется проводить лечение беременных препаратами дексаметазона с целью уменьшения степени вирилизации плода (пренатальную терапию).
• У женщин с умеренной гиперандрогенией и дисфункцией яичников вне планирования беременности рекомендуется применение вместо ГК симптоматической терапии: прогестагены и эстрогены (фиксированные комбинации), код АТХ G03AA, и/или антиандрогены, код АТХ G03H [17, 75, 83, 84].
• Лечить бессимптомные формы нВДКН у женщин не рекомендуется [17, 45, 81, 82].
• Лечение ГФ ВДКН рекомендуется проводить по тем же принципам, что и лечение вирильной формы, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы. В терапии могут применяться ГК препараты короткого и длительного действия [1, 4, 6, 90–92]. Дополнительно рекомендуется назначать антигипертензивные препараты (АТХ-код С02), предпочтительно калийсберегающие диуретики (АТХ-код С03D) и дигидропиридиновые производные селективных блокаторов кальциевых каналов (АТХкод C08CA) [1, 4, 6, 90–92].
Беременность при ВДКН
Наблюдение за беременными с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы
• Рекомендуется при наступлении беременности продолжить терапию ГК и МК в тех же дозах, что применялись до беременности. Увеличение дозы ГК показано только при развитии признаков надпочечниковой недостаточности [80, 142, 170–174].
• При беременности не рекомендуется применение ГК-препаратов, которые проходят через плаценту, таких как дексаметазон [1, 3, 80, 170, 172].
Наблюдение за беременными с неклассическими формами дефицита 21-гидроксилазы
• Рекомендуется пациенткам с нВДКН, получающим ГК, при наступлении беременности продолжить терапию в прежних дозах [1, 3, 29, 85, 175, 176].
Хирургическое лечение
• Рекомендуется проводить первый этап феминизирующей пластики наружных половых органов в первые годы жизни ребенка и завершать все этапы хирургического лечения у пациенток с ВДКН в пубертатном возрасте [93–98].
Комментарий: При высокой степени вирилизации феминизирующая пластика проводится в два этапа: первый этап – клиторопластика и рассечение урогенитального синуса в первые годы жизни ребенка, второй этап – интроитопластику – рекомендуется проводить после наступления менархе и достижения достаточной эстрогенизации гениталий.
• В редких случаях у пациентов с неконтролируемой гиперандрогенией при условии достаточной приверженности к лечению может быть рекомендовано проведение двусторонней адреналэктомии [99–101].
Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
• Рекомендуется не реже 1 раза в год проводить оценку уровней андростендиона, 17-гидроксипрогестерона, тестостерона в крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формами ВДКН, а также активности ренина плазмы (только пациентам с сольтеряющей формой) для уточнения степени компенсации заболевания [1, 2, 42, 43, 71].
Организация оказания медицинской помощи
Показания для плановой госпитализации:
• проведение хирургического лечения (как правило, пластические операции на наружных половых органах у женщин, удаление вторичных новообразований надпочечников);
• с целью коррекции терапии, комплексного скрининга осложнений, в случае невозможности оказания специализированной эндокринологической медицинской помощи в амбулаторном порядке.
Показания для экстренной госпитализации:
• аддисонический криз.
Показания к выписке пациента из стационара:
• достижение целевых уровней андрогенов, определение тактики лечения осложнений;
• стабильное состояние здоровья пациента и его гемодинамических показателей в случае экстренной госпитализации.
