«Гипогонадотропным» (или «центральным», «вторичным») называют гипогонадизм, формирующийся в результате нарушения синтеза и/или секреции гонадотропинов. Гипогонадотропный гипогонадизм может быть приобретенным или врожденным заболеванием, органическим или функциональным. Приобретенные органические формы гипогона-дотропного гипогонадизма развиваются в результате анатомо-функциональных расстройств гипоталамо-гипофизарной области при различных новообразованиях хиазмально-селлярной локализации (опухолях гипофиза, краниофарингиомах, и пр.) или других повреждениях (например, при формировании «пустого» турецкого седла) [1]. При этом могут возникать как органические нарушения нейронных путей гипоталамуса, так и изменения непосредственно в клетках аденогипофиза, что, в конечном счете, проявляется развитием функциональной несостоятельности гонадотрофов с нарушением секреции гонадотропинов. Снижение синтеза и секреции гонадотропинов может наблюдаться при геморрагических и ишемических инфарктах гипофиза, гранулематозных и инфильтративных заболеваниях с поражением гипоталамо-гипофизарной области (саркаидозе, туберкулезе, гистиоцитозе Х и др.). Кроме того, возможно развитие аутоиммунного поражения ткани гипофиза – так называемый лимфоцитарный гипофизит [2], при котором происходит диффузная инфильтрация ткани гипофиза лимфоцитами и лимфоидными элементами с развитием деструкции нормальных гипофизарных клеток. Этот процесс может сопровождаться недостаточностью тропных гормонов, в том числе и гонадотропинов. Центральный гипогонадизм может также являться следствием черепно-мозговой травмы (развивается примерно у 25% лиц, перенесших тяжелую или средне-тяжелую травму головного мозга) [3].
Функциональная гонадотропная недостаточность (или так называемая «функциональная гипоталамическая аменорея») является причиной примерно 30–35% случаев вторичной аменореи. В этих случаях причиной гипогонадизма становится снижение частоты и/или амплитуды импульсной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), возникающее в отсутствие органического поражения гипоталамо-гипофизарной области [4]. Диагностическими критериями функциональной гонадотропной недостаточности можно считать отсутствие менструаций более 6 мес на фоне низких (<5 Ед/л) концентраций ЛГ и ФСГ при исключении других причин нарушений менструального цикла (гиперпролактинемии, гипотиреоза, гиперандрогении и пр.) и при отсутствии изменений гипоталамо-гипофизарной области, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга [4].
Одной из самых распространенных причин функциональной гонадотропной недостаточности является хронический стресс («психогенная» или «стрессорная» аменорея). Другими причинами также считаются чрезмерные физические нагрузки (профессиональный спорт) и критическое снижение массы тела, крайняя форма которого наблюдается при нервной анорексии [4, 5].
В формировании функциональной гипоталамической аменореи принимают участие различные нейропептиды: нейропептид Y (NPY), кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), лептин, грелин и β-эндорфин, влияющие на секрецию ГнРГ. Патогенез функциональной аменореи при стрессе, избыточных физических нагрузках и потере массы тела сходен, хотя при различных заболеваниях являются ведущими те или иные нарушения секреции нейропептидов. Например, при физических нагрузках и потере массы тела в бóльшей степени наблюдается нарушение секреции NPY, при стресс-индуцированной аменорее и на фоне физических нагрузок – чрезмерная активация КРГ и т.д.
В патофизиологии стрессовой аменореи важную роль играет КРГ. У женщин с функциональной аменореей отмечается повышение секреции КРГ по сравнению со здоровыми женщинами [6], что, с одной стороны, считается косвенным подтверждением хронического стресса, а с другой – фактором нарушения секреции ГнРГ/гонадотропинов. Повышенная секреция КРГ прямо подавляет электрофизиологическую активность импульсного генератора ГнРГ [7]. Кроме того, повышение продукции КРГ стимулирует выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ) и β-эндорфина, обладающих самостоятельным ингибирующим действием на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось [8]. При аменорее, индуцированной стрессом и физическими нагрузками, отмечается бóльшее повышение опиодергической активации по сравнению с аменореей на фоне потери массы тела [4].
При снижении массы тела следствием уменьшения доли жировой ткани является не только истощение энергетических запасов, но и нарушение регулярных механизмов репродуктивной функции, связанных с гормональной активностью адипоцитов (например, продукцией лептина и др. факторов). При индексе массы тела (ИМТ) от 18 до 25 кг/м2 функциональные нарушения менструального цикла встречаются менее часто по сравнению с пациентками с ИМТ<17 кг/м2 [9]. Концентрация лептина коррелирует с массой тела, ИМТ и процентным содержанием жировой ткани в организме [10]. Снижение концентрации лептина сопровождается снижением импульсной секреции ЛГ [11]. Кроме того, гиполептинемия приводит к активизации адренергической системы и повышению секреции КРГ и NPY, что стимулирует секрецию АКТГ и кортизола и является дополнительными факторами подавления секреции ГнРГ и ЛГ [12]. Снижение массы жировой ткани у женщин с аменореей на фоне дефицита массы тела является наиболее важным фактором снижения концентрации лептина. Прием пищи и энергетический баланс у женщин с аменореей влияют на соотношения «масса тела/ лептин» и «ИМТ/лептин»: увеличение массы тела всего лишь на 1 кг тут же приводит к быстрому повышению концентрации лептина [13]. Однако лептин может участвовать в формировании аменореи и без снижения массы тела. Было показано, что у женщин, сравнимых по возрасту, массе тела и содержанию жировой ткани в организме, при аменорее имелись более низкие концентрации лептина, чем при нормальном менструальном цикле [4]. Есть сообщения об успешном лечении гипоталамической аменореи рекомбинантным лептином [14].
У пациенток функциональной аменореей на фоне снижения массы тела также отмечается снижение базальной концентрации NPY [15]. Есть предположения, что NPY может быть основным кандидатом на роль координатора питания и репродукции на уровне центральной нервной системы [16]. Кроме того, в патогенезе функциональной аменореи при потере массы тела участвует грелин, который также подавляет активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Высокие концентрации грелина были отмечены после потери массы тела, индуцированной диетой или хирургическим вмешательством, при неадекватном пищевом поведении (даже на фоне нормального калоража) и при отрицательном энергетическом балансе [17, 18]. Концентрации грелина у женщин с неврогенной анорексией и аменореей значительно выше, чем у здоровых худеньких женщин [19]. Высокие концентрации грелина могут быть ответственны за продолжение аменореи после восстановления нормальной массы тела и нормализации концентраций лептина [20, 21].
Среди спортсменок особенно часто нарушения менструального цикла возникают у гимнасток, балерин, ныряльщиц и легкоатлеток, бегущих на длинные дистанции. У этих пациенток отмечается активизация секреции КРГ, β-эндорфина и грелина [22], а также крайне низкие концентрации лептина [23].
Врожденные нарушения секреции гонадотропинов, проявляющиеся гипогонадизмом, могут быть вызваны генетическими дефектами, которые обна-руживаются на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси: нарушения секреции ГнРГ (с аносмией – синдром Каллмана, без аносмии – изолированный гипогонадотропный гипогонадизм), мутации гена рецептора ГнРГ, приводящие к снижению его активности; мутации β-субъединицы ФСГ; дефекты в гонадотрофах (мутации генов SF-1, DAX-1), нарушения в генах рецепторов ЛГ и ФСГ [24]. Большинство выявляемых врожденных случаев – спорадические, хотя встречается и Х-сцепленное наследование. Известны дефекты по меньшей мере двух аутосомных генов, приводящих к недостаточности ГнРГ [25]. Генетические мутации непосредственно самих молекул гонадотропинов ЛГ и ФСГ встречаются крайне редко.
Нарушения центральной регуляции синтеза и/или секреции гонадотропинов приводят к снижению уровня половых стероидов и развитию клинической симптоматики гипогонадизма. У пациенток с гипогонадизмом отмечаются нарушения регулярности менструального цикла по типу олиго/опсоменореи или аменореи (в 100% случаев), бесплодие, атрофические изменения слизистой оболочки гениталий, приводящие к урогенитальным расстройствам (до 70% случаев), гипоплазия молочных желез (40–60% случаев), скудное половое оволосение (20– 40%) [26, 27]. Кроме того, дефицит эстрогенов приводит к развитию остеопении той или иной степени (86% пациенток) и дислипидемических нарушений (до 45% пациенток) [28]. Вазомоторные нарушения, ассоциирующиеся с дефицитом эстрогенов в постменопаузе, возникают при центральном гипогонадизме редко – не более 10% случаев, однако бывают ярко выраженными и существенно ухудшают самочувствие женщины.
Начальные диагностические исследования включают определение содержания эстрадиола в сыворотке крови (для подтверждения гипоэстрогении), определение уровней ФСГ, ЛГ и пролактина для дифференциальной диагностики между центральным и яичниковым уровнями поражения гипоталамо-гипофизарно-овариальной оси и исключения гиперпролактинемического гипогонадизма. Обязательно нужно провести определение уровней ТТГ и свободного тироксина для исключения нарушений функции щитовидной железы как причины менструальной дисфункции. Ультразвуковое исследование органов малого таза уточнит исходное состояние матки и яичников, а также будет простым и доступным методом контроля проводимого лечения. Для пациенток с первичной аменореей обязательно исследование кариотипа для исключения или диагностики генетических отклонений. Учитывая тот факт, что нарушения функции репродуктивной системы могут быть следствием органического поражения гипоталамо-гипофизарных структур, пациенткам с низкими уровнями гонадотропинов показано проведение МРТ головного мозга для исключения опухолей хиазмально-селлярной области [29, 30].
Женщинам с длительностью аменореи более года показано исследование минеральной плотности костной ткани (МПК), оптимальным методом обследования является дуальная энергетическая рентгеновская абсорбциометрия. По нашим данным, у большинства пациенток (58%) с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом часто отмечаются сниженные показатели МПК как в шейке бедра, так и в поясничных позвонках, поэтому целесообразно проводить исследование обеих точек скелета [31]. По нашим данным, для пациенток с гипопитуитаризмом более характерно снижение МПК именно в позвоночнике (-2,5 SD по Z-критерию у 50% пациенток), поэтому этот отдел скелета является более важным для исследования [28, 31].
Дополнительные исследования могут включать биохимический анализ крови (определение показателей липидного спектра, ферментов печени, показателей минерального обмена), определение содержания других тропных гормонов гипофиза, а также необходимые лабораторно-инструментальные исследования, направленные на уточнение эндокринных нарушений, сопутствующих гипогонадизму.
В ряде случаев лечение заболеваний, сопровождающихся гипогонадизмом, приводит к восстановлению менструального цикла, и длительной заместительной терапии половыми гормонами в таких случаях не требуется. При функциональных нейроэндокринных расстройствах для восстановления нормальной менструальной функции необходимо исключение причин возникновения заболевания (ликвидация стресса, исключение физических нагрузок) и/или восстановление нормальной массы тела. Хирургическое, медикаментозное и/или лучевое лечение гормонально-активных опухолей гипофиза может приводить к восстановлению менструальной функции и фертильности. Так, например у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом лечение агонистами дофамина в подавляющем большинстве случаев (до 70% случаев) позволяет добиться нормализации функции репродуктивной системы [32]. В тех случаях, когда восстановить нормальный уровень половых стероидов не удается (например, после удаления опухолей хиазмально-селлярной области, при синдроме «пустого» турецкого седла), необходимо назначить лечение, направленное на восстановление менструальной функции, а также на предотвращение развития отдаленных последствий гипоэстрогении. Кроме того, отсутствие адекватной терапии половыми стероидами существенно снижает качество жизни пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом, особенно если присутствуют и другие виды гипофизарной недостаточности [33].
Для женщин репродуктивного возраста принципы гормональной терапии основываются на восстановлении нормального уровня половых стероидов и поддержании регулярных циклов. Последовательное примененеие эстрогенов в постоянном адекватном дозовом режиме позволяет добиться регрессии симптомов гипоэстрогении, сочетание с прогестинами в циклическом режиме предупреждает пролиферативное воздействие эстрогенов на эндометрий и молочные железы. С этих позиций для пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом наиболее оптимальной для проведения длительного лечения является комбинация 17β-эстрадиола и дидрогестерона – аналога прогестерона, не теряющего своей активности при пероральном введении [28, 31, 33]. Принимать гормоны предпочтительно непрерывно, в двухфазном циклическом режиме: первые 14 дней принимают перорально 2 мг 17β-эстрадиола, следующие 14 дней – 2 мг 17β-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона (дюфастон).
17β-эстрадиол оказывает положительное влияние на состояние урогенитального тракта, показатели липидного спектра крови и плотность костной ткани в различных отделах скелета. Дидрогестерон не обладает побочными гормональными эффектами и не оказывает отрицательного влияния на свертывающую систему крови, углеводный и липидный обмены. Более того, есть данные о том, что применение дидрогестерона в сочетании с 17β-эстрадиолом усиливает защитный эффект эстрогенов на сердечно-сосудистую систему [34].
Показанием к назначению эстрогенгестагенной терапии пациенткам той группы является необратимое нарушение менструальной функции, отсутствие возможности восстановления менструального цикла.
Длительный (более 5 лет) опыт применения комбинации 2 мг 17β-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона (дюфастон) у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом свидетельствует о высокой эффективности и безопасности такого лечения. На фоне гормонального лечения у женщин существенно снижалось число жалоб, улучшалось общее состояние, отмечалось статистически значимое снижение содержания холестерина, триглицеридов, ионизированного кальция и щелочной фосфатазы, повышение МПК в поясничных позвонках на 8–10% и в проксимальной части бедра до 5–6% [28, 31]. Кроме того, на фоне гормональной терапии этими половыми стероидами отмечено существенное повышение качества жизни пациенток [33]
Эстрогенгестагенную терапию женщинам с гипогонадотропным гипогонадизмом желательно проводить до 50 лет – то есть до возраста предполагаемой менопаузы. После этого рубежа подходы к проведению заместительной гормональной терапии должны быть такими же, как и для всех женщин в климактерическом периоде. Необходимо учесть, что женщины с длительным анамнезом гипогонадизма имеют более высокий риск развития остеопороза. Одной из наиболее важных задач современной клинической эндокринологии является нормализация метаболических изменений, возникающих при недостаточном содержании тех или иных гормонов в организме больного человека. Неполноценность гормонального баланса может сопровождаться различной симптоматикой и, в конечном итоге, приводить к значительному ухудшению качества жизни. Гипогонадизм является полиэтиологическим заболеванием, возникающим на фоне различных вариантов нарушений синтеза и секреции гонадотропинов. В большинстве случаев диагноз может быть подтвержден рутинными гормональными исследованиями без проведения специальных фармакодинамических тестов. Эстрогенгестагенная терапия должна проводиться большинству женщин с центральным гипогонадизмом. Своевременная диагностика гипогонадизма и назначение адекватного лечения помогут существенно улучшить качество жизни женщин репродуктивного возраста с гипоталамо-гипофизарными заболеваниями.
