По данным литературы и собственных исследований, более 60% перинатальной патологии возникает в антенатальном периоде, а одной из основных причин ее развития является плацентарная недостаточность (ПН) [1, 10, 13]. ПН – синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями, возникающими в результате сложной реакции плаценты и плода в ответ на различные патологические состояния материнского организма [6, 16]. В основе данного синдрома лежат изменения в плодово- и/или маточно-плацентарном комплексах при нарушении компенсаторно-приспособительных механизмов на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях [10, 18].
Следует отметить, что патология плода и новорожденного при бактериальной и/или вирусной инфекции у беременной во многом зависят от уровня компенсаторно-защитных механизмов в целостной системе мать-плацента-плод [3, 8, 20]. Одной из причин, ведущих к развитию ПН, является инфекция. В исследованиях В.Л. Тютюнника (2002) установлено, что у женщин с обострением инфекционных заболеваний при беременности, частота развития хронической ПН составляет 55,2% [10].
Другой ведущей проблемой современного акушерства и перинатологии является внутриутробная инфекция (ВУИ) – группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и новорожденного, которые вызываются различными возбудителями, но характеризуются сходными эпидемиологическими параметрами и нередко имеют однотипные клинические проявления
[2, 5, 14, 17, 19]. ВУИ развиваются в результате внутриутробного (анте- и/или интранатального)
инфицирования плода. Различают врожденную и приобретенную инфекцию плода и новорожденного [7, 9, 11, 12]. При врожденной инфекции у плода, а впоследствии и у новорожденного могутразвиватьсяразличныеинфекционно-воспалительные заболевания. При этом врожденная инфекция занимает одно из ведущих мест в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности в перинатологии. Следует отметить, что характер клинических проявлений и тяжесть течения заболевания у плода и новорожденного зависят от вида возбудителя, его активности, массивности заражения, путей проникновения инфекции в организм беременной и степени выраженности защитных сил ее организма [4, 10, 15].
Целью исследования явилось выявление частоты развития инфекционно-воспалительных
заболеваний у новорожденных при ПН инфекционного генеза.
Материал и методы исследования
В отделении патологии новорожденных и недоношенных отдела неонатологии и педиатрии
ФГБУ НЦ АГиП им. акаденика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России за 3 года был проведен ретроспективный анализ 1500 историй болезни детей, проходивших лечение в отделении за
этот промежуток времени. Из этой группы были отобраны 500 детей с инфекционной патологией. В дальнейшем был проведен анализ течения раннего неонатального периода 282 новорожденных с инфекционно-воспалительной патологией, родившихся у матерей с ПН инфекционного генеза. Диагноз устанавливали на основании клинического обследования с дальнейшим подтверждением лабораторных изменений, используя критерии экспертной оценки диагностики, применяемые в учреждении.
Дети были разделены на 3 группы. Группу 1 составили 85 новорожденных с диагнозом пневмония (код МКБ-10 Р23; Р24 – врожденная, приобретенная), который был поставлен на основании клинико-лабораторных критериев диагностики. Группу 2 составили 107 детей с нозологическими формами: омфалит (Р38) – 25, конъюнктивит (Р39.1) – 20, ринит (Р28.8) – 13. В этой группе чаще преобладало (в 49 случаях) сочетание различных очагов инфекционных заболеваний. Группу 3 составили 90 новорожденных с неспецифическими признаками инфекционного процесса, без конкретных нозологических форм, эту группу детей по диагнозам с учетом МКБ-10 можно отнести к рубрике Р39.
Диагноз определялся наличием неспецифических клинических признаков течения инфекционного процесса, таких как:
· отсутствие прибавки массы тела;
· срыгивание;
· мраморность кожных покровов;
· гематологические изменения в виде гиперлейкоцитоза со сдвигом палочкоядерных форм
влево в клиническом анализе крови и воспалительные изменения в клиническом анализе
мочи;
· выявление инфекционных маркеров при диагностике методом полимеразной цепной реакции (ПЦР);
· выявление маркеров системного воспалительного ответа (прокальцитонина – ПКТ),
С-реактивного белка – СРБ);
· изменений при ультразвуковом исследовании (УЗИ) головного мозга.
Комплексную профилактику и терапию ПН получали 187 женщин , 95 женщин не получали
целенаправленной терапии. Диагноз ПН устанавливалсянаоснованиикомплексногодинамического обследования. Основными критериями при постановке диагноза являлись: отставание роста плода по данным биометрии более чем на 2 нед; снижение фето- и маточно-плацентарного кровотока при допплерометрии; наличие признаков внутриутробного страдания плода при кардиотокографии. Кроме того, учитывали следующие формы ПН: компенсированная, субкомпенсированная и декомпенсированная.
Всем новорожденным проводили следующие исследования: общий анализ крови и мочи
еженедельно в течение неонатального периода; бактериологическое исследование кала и отделяемого из зева и очагов инфекции (пупочного кольца, отделяемого из носа, глаз), посев крови на стерильность; УЗИ головного мозга и внутренних органов; рентгенографию органов грудной клетки по показаниям; определение концентрации общих иммуноглобулинов классов A, M, G; фенотипическую характеристику лимфоцитов в периферической крови методом
проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител; у части детей по
показаниям определяли наличие в крови специфических антител классов иммуноглобулинов G
(IgG) и IgM к вирусу простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирусу (ЦМВ) методом иммунофлуоресцентного анализа. При наличии показаний проводили исследование мочи, букальных клеток, крови на наличие инфекционных возбудителей методом количественной ПЦР в режиме реального времени. У подавляющего большинства детей определяли маркеры системной воспалительной реакции (ПКТ, СРБ).
У всех детей после рождения оценивали соматический и психоневрологический статус.
Для выявления факторов риска развития врожденной инфекции был проведен анализ данных анамнеза, течения гестационного периода у 282 женщин, а также характер инфекционного
процесса во время беременности с учетом видов возбудителей и их комбинаций, формы заболевания и характера его течения (частоты и длительности рецидивов), времени обострения по триместрам беременности.
Для исследования микрофлоры влагалища методом ПЦР материал собирали с заднебоковой стенки влагалища в пробирку Эппендорф с физиологическим раствором. Для выделения ДНК использовали наборы «Проба ГС» и «Фемофлор» («ДНК-Технология», Россия), согласно инструкции. При количественной оценке биоценоза влагалища учитывалась общая бактериальная масса, масса Lactobacillus spp. и 14 основных групп микроорганизмов, представляющих условно-патогенную флору, включая факультативно-анаэробные микроорганизмы. Также было проведено обследование женщин методом ПЦР на наличие абсолютных патогенов. Кроме того, с целью подтверждения диагноза ПН и установления ее формы проведено патоморфологическое исследование последов. При этом применялись следующие методы: макроскопический, морфометрический, гистологический, гистохимический, иммуногистохимический.
Статистическая обработка полученных результатов выполнялась с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки данных «Microsoft Excel XP», раздел программы «Анализ данных» на персональном компьютере. Достоверность различий между
сравниваемыми группами оценивалась по критериям Стьюдента. Различия между сравниваемыми величинами признавали статистически достоверными при уровне значимости p<0,05. Достоверность разности выборочных параметров показала, что основной вывод выборочного
исследования о различии параметров сравниваемых групп может быть обобщен и перенесен на
соответствующие генеральные совокупности.
Результаты исследования и обсуждение
Средняя масса детей при рождении составила у доношенных новорожденных 3340±125 г, у
недоношенных – 1745±77 г. Наибольший процент недоношенных детей встречался в группе
1 и составил 40% (в группе 2 – 11,5%), в группе 3 недоношенных было 5,5%, что объясняется
наиболее высокой частотой преждевременных родов в данной группе. В табл. 1 представлены
данные о состоянии детей при рождении.
Таблица 1. Состояние детей при рождении.
Как видно из данных, представленных в табл. 1, асфиксия различной степени тяжести достоверно чаще отмечалась в группе 1. Это согласуется с литературными данными [8, 10, 14] и является
закономерным, так как связано с более тяжелыми проявлениямиВУИ(наличиереспираторногодистресс-синдрома у части детей, пневмонии), а также высокой частотой осложненного течения гестационного периода у данной группы.
У детей группы 3 не было выявлено клинически ни пневмонии, ни локальных форм инфекционно-воспалительных заболеваний.
В группе 2 были выявлены: омфалит 25 (23,4%), конъюнктивит 20 (18,7%), ринит 13 (12,1%).
В этой группе чаще преобладало сочетание различных очагов инфекционных заболеваний –
в 49 (45,8%) случаев.
Как было отмечено выше, в группе 1 преобладала патология бронхолегочной системы (пневмония), а в 9 (10,6%) случаях выявлены сочетанные формы инфекции (ринит, омфалит, коньюнктивит). При клиническом обследовании новорожденных отмечались выраженные дыхательные нарушения и инфекционный токсикоз. На рентгенограммах органов грудной клетки очаговые тени были выявлены у 40 (47,1%) детей группы 1, острая деформация бронхо-сосудистого рисунка отмечена у 45 (52,9%). Данные рентгенологические изменения, свидетельствующие о пневмонии у новорожденных, согласуются с данными литературы [4, 8, 17].
Следует отметить, что неврологическая симптоматика, обусловленная внутриутробной гипоксией в раннем неонатальном периоде, отмечалась достоверно чаще у новорожденных групп 1 и 2 (60–
70,6%, 51–47,7% соответственно) по сравнению с группой 3 (20–22,2%). Достоверно ниже (р<0,05)
в 3 раза относительно группы 1 и в 2 раза относительно группы 2 неврологическая симптоматика
отмечалась у детей группы 3 (20–22,2%). При УЗИ головного мозга детей наиболее частым видом
внутричерепной патологии являлись субэпендимальные кисты и кисты сосудистых сплетений
боковых желудочков (31,8, 8,4 и 24,4% соответственно по группам). Изменения, выявленные при
УЗИ головного мозга, достоверно чаще (р<0,05) встречались в группах 1 и 3. Данные изменения
чаще всего имели место у детей, рожденных женщинами с герпетической и ЦМВ инфекцией, что
согласуется с ранее проведенными исследованиями в нашей клинике, свидетельствующими о
высоком риске поражения головного мозга у данного контингента новорожденных [12, 14, 15].
Гиперлейкоцитоз от 20´109/л и выше был отмечен у новорожденных всех трех групп (89,4, 82,2 и
94,4% соответственно) и чаще всего наблюдался у детей в группе 3. Тромбоцитопения отмечена
у детей всех трех групп и составила 31,8, 26,2, 25,5% соответственно.
При микробиологическом исследовании слизи из зева и кала, массивная микробная колонизация имела место у 40 (47,1%) детей группы 1, у 20 (18,7%) в группе 2 и у 20 (22,2%) детей группы 3. При посеве крови наиболее часто рост микроорганизмов обнаруживали у детей группы 1. Рост микроорганизмов в крови был обнаружен у 7 (8,2%) детей. При этом было выделено 9 гемокультур. У всех детей выделены штаммы, идентифицированные как Staphylococcus epidermidis (у 1 ребенка – дважды с интервалом 7 дней) и один штамм – как Enterococcus faecalis (в ассоциации с эпидермальным стафилококком). У детей групп 2 и 3 роста микроорганизмов не обнаружено.
При иммунологическом исследовании антитела IgG к ВПГ и ЦМВ выявлены в сыворотке
крови у (от 60 до 90% во всех группах соответственно).
Таблица 2. Инфекционные возбудители, выявленные у новорожденных.
Данные молекулярно-биологического обследования новорожденных представлены в табл. 2.
Как видно из данных, представленных в табл. 2, отмечена низкая выявляемость маркеров инфекции методом ПЦР во всех группах, что согласуется с мнением большинства исследователей [5, 12, 14, 15]. Вместе с тем следует отметить, что достоверно чаще (р<0,05) у детей в группе 1 по сравнению с группами 2 и 3 определялся Streptococcus spp.
При исследовании уровня общих IgG в иммунном статусе было выявлено достоверное их
снижение (р<0,05) у 29 (34,1%) детей группы 1, у 8 (7,5%) – группы 2 и у 3 (3,3%) – группы 3. Повышение уровней IgA и IgM достоверно чаще (р<0,05) имело место в группе 1 – у 12 (14,1%)
детей, чем в группе 2 – у 7 (6,5%) и группе 3 – у 3 (3,3%) новорожденных, что свидетельствовало о более тяжелом течении инфекционного процесса у детей группы 1. Сравнительный анализ результатов содержания основных популяций лимфоцитов (Т- и В-клеток) и NK-клеток, а также субпопуляций Т-лимфоцитов показал значительное снижение относительного содержанияТ-лимфоцитовуноворожденныхспневмонией за счет Т-хелперов (CD4+) – 31,0±6,5% на фоне некоторого увеличения Т-супрессоров (CD8+) – 28,2±11,0%, что имело место в 20% случаев в группе 1; 2,8% и 2,2% в группах 2 и 3 соответственно и коррелировало с ранее проведенными исследованиями [5, 7, 9].
У детей группы 1 повышение уровня ПКТ отмечено у 23,5%, СРБ – у 52,9%, в группе 2 –
у 5,6 и 36%, в группе 3 – у 13,3 и 33% детей соответственно. Следует отметить, что уровни ПКТ и СРБ у детей групп 2 и 3 в большинстве наблюдений были повышены в среднем в 2 раза. Все дети группы 1 получали комплексную терапию, включая антибактериальную, часть детей – иммунотерапию. Детям группы 2 в основном проводили местное лечение, лишь 9,3% потребовалась системная антибактериальная терапия из-за начавшегося дакриоцистита и
флегмоны пупка. Дети группы 3 в подавляющем большинстве не получали антибактериальную терапию, и только у 7 детей последняя была назначена в связи с развитием инфекции мочеполовой системы (5 детей), при выделении Streptococcus agalactiae (1 новорожденный) и Streptococcus spp., а также высоких уровней СРБ, ПКТ, появлении признаков инфекционного токсикоза (1 ребенок).
Следует также отметить, что инфекционно-воспалительная патология была значительно тяжелее у детей группы 1 (длительно протекающая пневмония, с тяжелым течением, рецидивами, что потребовало повторных курсов антибактериальной терапии и ее смены на фоне
иммунотерапии).
При морфологическом исследовании последа в 100% наблюдений выявлена ПН. Причем
у всех 95 пациенток, не получавших комплексной терапии и поэтапной реабилитации данного
синдрома, диагностирована декомпенсированная форма ПН, что в свою очередь привело
к наиболее неблагоприятным исходам у новорожденных. Компенсированная и субкомпенсированная формы ПН отмечались у женщин, которым проводились ее профилактика и лечение. Причем при более раннем начале реабилитационных мероприятий достоверно чаще
(p<0,05) развивалась компенсированная форма, которая реализовывалась в наиболее легкие
заболевания у новорожденных (внутриутробную инфекцию без клинических проявлений). При
субкомпенсированной форме ПН у новорожденных развивались разные по степени тяжести
формы инфекции, но достоверно чаще (p<0,05) с локальными очагами (97 случаев).
При анализе особенностей течения беременности при различных формах ПН установлено,
что пациентки имели осложнения и заболевания, данные о которых представлены в табл. 3.
Как видно из данных представленных в табл. 3 у пациенток с декомпенсированной формой ПН
отмечалась достоверно высокая (p<0,05) частота обострения инфекции мочевыделительной
системы, герпес-вирусной инфекции, респираторных вирусных инфекций, превышающая в
1,5–2 раза частоту данных осложнений у пациенток с компенсированной и субкомпенсированной формами.
Таблица 3. Особенности течения гестационного периода и инфекционные заболевания во время
данной беременности у женщин с плацентарной недостаточностью.
Заключение
Таким образом, проведенные исследования показывают, что инфекционно-воспалительные
заболевания протекали значительно тяжелее у детей, родившихся у матерей с декомпенсированными формами ПН. В структуре инфекционно-воспалительных заболеваний преобладала пневмония, как правило, протекающая длительно, требующая проведения повторных курсов антибактериальной и иммунотерапии. При этом выявление маркеров системной воспалительной
реакции не всегда отражает наличие инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных. Кроме того, имеет место прямая зависимость формы проявления инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных от коррекции ПН у их матерей (в 100% случаев у нелеченых женщин рождаются дети с инфекционными заболеваниями).
Проведенныйанализсостоянияздоровьядетей группы 3 с неустановленными нозологическими формами (Р39) требует более детального их изучения с применением современных экспертных моделей верификации диагнозов и дальнейшей оценки развития этих детей.
Полученные результаты свидетельствуют о роли материнской инфекции не только в формировании осложнений беременности, преждевременных родов, задержки роста плода и др.,
но и в развитии внутриутробного инфицирования и реализации инфекции в неонатальном
периоде.
Детям, рожденным женщинами с хронической ПН, необходимо проводить комплексное клинико-диагностическое обследование с первых часов жизни для проведения своевременной и адекватной терапии из-за возможности развития инфекционного процесса.
