ALGORITHM FOR TREATING UTERINE FACTOR INFERTILITY IN PATIENTS WITH ENDOMETRIAL DYSFUNCTION SECONDARY TO CHRONIC ENDOMETRITIS

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.205

Dikke G.B., Olina A.A., Kuznetsova I.V., Voroshilina E.S., Sukhanov A.A., Mudrov V.A., Kukarskaya I.I., Ostromensky V.V.
1) F.I. Inozemtsev Academy of Medical Education, St. Petersburg; 2) D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, St. Petersburg; 3) Academician E.A. Wagner Perm State Medical University, Ministry of Health of Russia, Perm; 4) International Association of Gynecologists, Endocrinologists and Therapists (IAGET); 5) Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia, Yekaterinburg; 6) Medical Center „Harmony”, Yekaterinburg; 7) Tyumen State Medical University, Ministry of Health of Russia, Tyumen; 8) Perinatal Center of the Tyumen Region, Tyumen; 9) Chita State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, Chita

For citation: Dikke G.B., Olina A.A., Kuznetsova I.V., Voroshilina E.S., Sukhanov A.A., Mudrov V.A., Kukarskaya I.I., Ostromensky V.V. Algorithm for treating uterine factor infertility in patients with endometrial dysfunction secondary to chronic endometritis. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2024; 9 (Suppl.): 4-20 (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.205

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Женское бесплодие маточного происхождения. В настоящее время не существует согласованного определения маточной формы бесплодия. Обычно его определяют либо как абсолютное (при отсутствии матки), либо как функциональное (при различных заболеваниях, таких как полип, лейомиома, аденомиоз, синехии, пороки развития матки), проявляющееся дефектом имплантации яйцеклетки [1]. Бесплодие, связанное с хроническим эндометритом, также относят к маточной форме.

Эндометриальная дисфункция характеризуется наличием патологических изменений в эндометрии, таких как несоответствие строения эндометрия дню менструального цикла, снижение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, нарушение рецептивности эндометрия, патологический неоангиогенез, что приводит к нарушению имплантации либо инвазии трофобласта, формированию плаценты с дефицитным кровотоком и, как следствие, – осложнениям беременности, что в сочетании с воспалением в хорионе (плаценте) ведет к ее досрочному завершению [2].

Хронический эндометрит (ХЭ) – заболевание, характеризующееся длительным, непрерывным субклиническим/малосимптомным умеренным воспалением эндометрия, которое сопровождается инфильтрацией плазматическими клетками стромы эндометрия, иммунологической реакцией на инфекцию и нарушением репродуктивной функции [3, 4].

Тонкий эндометрий – состояние, характеризующееся толщиной эндометрия (М‑эхо) менее 7 мм по данным УЗИ в пролиферативную фазу менструального цикла и кратным снижением частоты имплантации эмбриона [5]. Также рядом авторов в качестве порогового рассматривается значение М‑эхо 6 мм [6].

Рецидивирующая неудача имплантации (РНИ; англ.: recurrent implantation failure, RIF) – в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) относится к случаям, когда у женщин было три неудачных попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с эмбрионами хорошего качества [7].

КОДИРОВАНИЕ ПО МЕЖДУНАРОДНОЙ КЛАССИФИКАЦИИ БОЛЕЗНЕЙ

В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, Х пересмотра:

N97.2 Женское бесплодие маточного происхождения (дефект имплантации яйцеклетки);
N97.9 Женское бесплодие неуточненное;
N71.1 Хроническая воспалительная болезнь матки.

В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, ХI пересмотра:

GA31.00 Первичное женское бесплодие маточного происхождения (женское бесплодие, вызванное отсутствием имплантации эмбриона);
GA31.10 Вторичное женское бесплодие маточного происхождения;
QA30.10 Обращение в медицинские организации для экстракорпорального оплодотворения;
GA01.10 Хронический эндометрит.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Систематический обзор (188 исследований) показал, что на долю бесплодия маточного происхождения приходится от 2,1 до 16,7% причин женского бесплодия в мире [1]. У пациенток с бесплодием ХЭ обнаруживается с частотой от 2,8 до 56,8%, по данным зарубежных публикаций [8], и от 60,8 до 88,9% – отечественных [9, 10]. РНИ при использовании ВРТ наблюдаются у 7,7–67,5% пациенток с ХЭ [8, 11]. Частота тонкого эндометрия в циклах ЭКО составляет от 1 до 2,5%, в циклах стимуляции яичников может достигать 38–66% [12].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ПАЦИЕНТОК С БЕСПЛОДИЕМ

Эффективность ВРТ в России (Центральный федеральный округ) по показателю наступления клинической беременности, подтвержденной УЗИ, составляет в среднем 31,5% с разбросом от 20,2 до 40,9%, при этом за пороговое значение принят показатель 30% [13].

Эффективность ЭКО у пациенток с ХЭ не превышает 30% за цикл лечения, и в возрасте 37 лет и старше вероятность наступления беременности и живорождения в 2,6 раза ниже в сравнении с пациентками более молодого возраста [14, 15].

ЭТИОЛОГИЯ

Верхние отделы репродуктивной системы у здоровых женщин содержат микробиоту с низкой биомассой, содержащей до 90% Lactobacillus и около 10% других микроорганизмов (включая до 191 таксономических единиц), но ее состав остается невыясненным [16]. Сообщается о присутствии в матке Prevotella, Gardnerella, Atopobium, Sneathia, Bifidobacterium, Megasphaera и Anaerococcus [17, 18]. Обилие Lactobacillus в эндометрии связано с увеличением частоты имплантации, беременности и живорождений [19].

Доказано, что инфекционный фактор является основой воспалительной болезни матки [20]. Наблюдаются увеличение биомассы микроорганизмов, их разнообразие и снижение численности лактобактерий [18]. Спектр микроорганизмов в отделяемом из полости матки у пациенток с ХЭ включает E. coli, Streptococcus spp., Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Mycoplasma spp., U. urealyticum, G. vaginalis, Proteus, Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium spp., дрожжеподобные грибы (Candida spp. и Saccharomyces spp.), Mycobacterium tuberculosis (последние – в южно‑азиатских странах) [3]. По данным российского исследования, наиболее часто в полости матки выявляются стафилококки (44,8%), Enterobacteriaceae (22,1%), Ureaplasma spр. (19,3%), Streptococcus spp. (15,2%), G. vaginalis (11,0%), A. vaginae (10,3%) при снижении лактобактерий (66,2%) [20]. Наличие уреаплазмы увеличивает риск развития ХЭ в 4,5 раза (ОШ=4,9), персистенция A. vaginae и Staphylococcus spp. – в 7 раз (ОШ=6,9) и 2,5 раза (ОШ=2,5) соответственно. В другом исследовании ДНК G. vaginalis присутствовала в 30% образцов у пациенток с ХЭ [18]. В ряде более ранних публикаций отмечено отсутствие микроорганизмов в эндометрии при исследовании микробиологическим (культуральным) методом, что объясняется наличием некультивируемых микроорганизмов.

Основным предполагаемым источником микроорганизмов в полости матки является влагалище. В его микробиоте у пациенток с ХЭ обнаружены энтерококки, коагулазонегативные стафилококки, уреаплазмы и многокомпонентные ассоциации [21].

Дискордантность между различными локусами репродуктивного тракта составляет 10–30% [10]. Тем не менее обнаружена четкая связь между изменениями вагинального микробиома и развитием ХЭ [21] и показано, что РНИ связаны с увеличением разнообразия микробиома и потерей доминирования Lactobacillus в нижних отделах женской репродуктивной системы [22]. Streptococcus в составе микробиоты влагалища вносит наибольший вклад в снижение частоты имплантации при ВРТ [23].

C. trachomatis и N. gonorrhoeae, патогены, связанные с острым эндометритом, редко встречаются при ХЭ (2–8 и 0–7% соответственно), что позволяет рассматривать острый и хронический эндометрит как два различных патологических состояния [3].

У большинства пациенток с бесплодием наблюдается выделение вирусов – герпеса человека HHV‑6A, простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов, вируса папилломы человека (ВПЧ) [24–26], и при ХЭ встречается у 86%, с преобладанием ВПГ 1 и 2 типов (80%), цитомегаловируса и ВПЧ (по 50%), Эпштейна–Барр (42%) и их сочетания – у 50% [27]. По данным других авторов, ВПГ 1 и 2 типов выявляется у 65% пациенток, а вирус Эпштейна–Барр – у 56% [28].

Таким образом, ХЭ связан с качественным и количественным изменением микробиоты с персистенцией различных микроорганизмов в эндометрии. Преобладает мнение о превалировании микробных ассоциаций, особенно аэробных и анаэробных условно‑патогенных микроорганизмов (УПМ), когда их вирулентность в составе биопленок и устойчивость к антибиотикам (АБ) возрастают.

Большое разнообразие бактериальных и вирусных агентов в эндометрии не позволяет определить ведущего возбудителя в патогенезе патологического воздействия на эндометрий, имплантацию и развивающийся эмбрион. В этой связи «доказанного или потенциально значимого возбудителя» ХЭ обнаружить у пациенток в рутинной клинической практике не представляется возможным. Это определяет эмпирический подход к выбору АБ с широким спектром действия для терапии данного заболевания, что позволяет преодолеть дискордантность между микробиотой эндометрия и влагалища.

Иное состояние представляет тонкий эндометрий, однако его нередко отождествляют с ХЭ. О персистенции микроорганизмов и наличии воспаления в тонком эндометрии в литературе не сообщается. Причиной его является низкая регенерация в результате разрушения базального слоя и развития фиброза в строме как исход острого или хронического воспаления эндометрия или инструментального повреждения при внутриматочных вмешательствах [6].

ПАТОГЕНЕЗ

ХЭ представляет собой длительно текущее воспаление, возникающее в результате распознавания микроорганизмов TOLL‑подобными рецепторами эндометрия, при этом происходит активация клеток врожденного иммунитета макрофагально‑моноцитарного ряда, продуцирующих провоспалительные цитокины (ЦК), которые обеспечивают ответ, направленный на ликвидацию бактерий и вирусов. Так, у пациенток с ХЭ отмечается значительное повышение содержания цитотоксических Т‑лимфоцитов (CD8), В‑лимфоцитов (CD20) и плазмоцитов (CD138), интерлейкина (ИЛ)‑6, ИЛ‑1β и фактора некроза опухоли (ФНО)‑α, дисбаланс Т‑хелперов 1‑го и 2‑го типов [29–32].

В настоящее время аутоиммунная природа ХЭ не подтверждается. Показано, что пациенты с ХЭ и/ или неудачей имплантации не отличаются по системным воспалительным или аутоиммунным профилям от пациентов без ХЭ [2, 33, 34]. Обнаружено локальное повышение уровней ЦК провоспалительного звена, что свидетельствует об активации иммунитета и воспалительной реакции в ответ на инфекцию с увеличением натуральных киллеров и активацией цитотоксических факторов к клеткам эндометрия. Таким образом, персистенция микроорганизмов и особенности локальной иммунной защиты становятся основой развития каскада вторичных повреждений, в результате чего не завершается воспалительная реакция, не происходит регенерации ткани и возникает выраженный клеточный дисбаланс [31].

Среди механизмов бесплодия, связанного с ХЭ, выделяют рецептивную недостаточность эндометрия вследствие иммунологической реакции на персистирующую инфекцию, уменьшение эндометриального кровотока из‑за неравномерной плотности сосудов, утолщения их просвета и тромбоза, нарушение децидуализации эндометрия в результате снижения действия эстрогенов и прогестерона, а также асинхронных маточных сокращений, приводящих к нарушению контакта эмбриона с децидуальной оболочкой [4].

Исследователи обращают внимание на то, что на начальных этапах ХЭ существует компенсаторный механизм, позволяющий сохранять имплантационную способность эндометрия благодаря реакции иммунной системы матери в отношении УПМ. Однако формирование со временем морфологических изменений в эндометрии приводит к критичному нарушению его рецептивности и, как следствие, к бесплодию. Установлена прямая умеренная корреляционная зависимость между длительностью течения ХЭ (в среднем 5,5 года) и частотой развития бесплодия (у 83% пациенток) [35].

Исследования показали, что клеточное старение в строме и эпителии вместе с избыточным отложением коллагена вокруг кровеносных сосудов связано с истончением эндометрия [36]. Разрушение базального слоя эндометрия, развитие фиброза, резкое нарушение кровообращения в сосудах матки приводят к недостаточному росту эндометриальных желез и снижению ангиогенеза вследствие уменьшения секреции фактора роста эндотелия сосудов. При этом процесс имплантации эмбриона затруднен из‑за отсутствия адекватного эндометриального ложа [6]. Кроме того, в тонком эндометрии выявлены аберрантная межклеточная сигнальная связь и дисфункция метаболических путей со снижением регуляции углеводного обмена и метаболизма нуклеотидов, а также переключением энергетического обмена [37].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

ХЭ имеет нечеткую клиническую картину, а его симптомы – неспецифический характер [38]. Клинические проявления ХЭ включают:

аномальные маточные кровотечения (дисменорея, ациклические, межменструальные или перименструальные кровянистые выделения);
тянущие боли или дискомфорт внизу живота;
патологические выделения из половых путей.

У большинства пациенток заболевание протекает бессимптомно. Подозрение на его наличие появляется при бесплодии, включая неудачи ЭКО и привычное невынашивание беременности.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика бесплодия, обусловленного хроническим эндометритом

Диагностика бесплодия осуществляется на основании Клинических рекомендаций «Женское бесплодие» [38], диагностический поиск ХЭ – в соответствии с «Алгоритмом диагностики и лечения хронического эндометрита» [39] и включает следующие методы оценки эндометрия: УЗИ органов малого таза в пролиферативную фазу (толщина М‑эхо и его структура) (уровень убедительности рекомендаций, уровень достоверности доказательств – С, 4); гистероскопическое исследование для исключения другой внутриматочной патологии (синехий, полипа, субмукозной миомы матки) (А, 1b); морфологическое исследование аспирата эндометрия («золотой стандарт»), полученного с помощью пайпель‑биопсии, на 19–22‑й день при 28‑дневном менструальном цикле или на 23–26‑й день – при 35‑дневном (В, 2а); иммуногистохимическое исследование (ИГХ, «первая линия диагностики») с определением CD138 (плазматические клетки) при окраске синдиканом 1. Также рекомендуется определять CD20 (В‑лимфоциты), CD4 (Т‑хелперы) и CD8 (цитотоксические Т‑лимфоциты), что позволяет увеличить диагностическую ценность исследования и устранить разноречивость трактовки (В, 2а); молекулярно-генетическое исследование отделяемого из влагалища методом ПЦР в реальном времени на абсолютные патогены, УПМ и вирусы (забор материала из полости матки в рутинной практике не рекомендуется) (В, 2а).

Существует необходимость достичь консенсуса по критериям ХЭ, чтобы исключить гипердиагностику [40] и влияние гетерогенности исследований на результаты [41]. Предлагается проводить диагностику ХЭ по стандартизованным морфологическим критериям [29, 42] и наличию хотя бы одной плазматической клетки в 10 случайных полях зрения в строме эндометрия при увеличении ×400 по данным ИГХ [43].

Методы оценки иммунного статуса

Иммуноферментное исследование – определение баланса прои противовоспалительных ЦК. Значительное повышение концентрации ИЛ‑1β, ‑6 и ‑8 вызывает подавление нормальной микробиоты в полости матки и рост УПМ, что ведет к прогрессированию ХЭ. Избыточная продукция ФНО‑α вызывает расстройства гемодинамики, оказывает цитотоксическое действие на клетки эндометрия. Индукция ИЛ‑4 и ИЛ‑10 сдерживает избыточную продукцию провоспалительных ЦК, предупреждая повреждение ДНК, белков и липидов неинфицированных клеток и тканей эндометрия. Важность данного исследования определяется использованием показателей цитокинового статуса для прогнозирования наступления беременности и живорождения (В, 2а) [44–46].

Методы оценки функционального состояния эндометрия

Лазерное конверсионное тестирование (ЛКТ) позволяет объективно выявлять и клинически оценивать состояние эндометрия и его готовность к имплантации у пациенток с ХЭ [47]. Исследование выполняется с помощью медицинского спектрометра «Фотон‑Био» (ООО «Фотон‑Био», Россия) и занимает 2–3 минуты. Физической основой метода является спектральный анализ, который регистрирует спектральные характеристики отраженного излучения и выдает результаты в виде цифровых значений.

Состояние эндометрия описывается с помощью четырех параметров.

Индекс оксигенации (ИО) позволяет оценить насыщение эндометрия кислородом (нормальное значение – более 80%) и является наиболее важным параметром, характеризующим фертильность. Наступление беременности возможно при снижении ИО на 15–20%, но нередко заканчивается гибелью эмбриона.
Индекс пролиферативной активности (ИПА) отражает морфологию эндометрия и прямую зависимость от фертильности (нормальное значение – от 0,47 до 0,63 у.е. на 8–12‑й день, от 0,64 до 0,70 на 13–14‑й день, от 0,95 до 1,11 на 22–26‑й день менструального цикла). Сдвиг ИПА (смещение окна имплантации) на 7 дней и более, как правило, не приводит к беременности, на 3–5 дней – приводит к неразвивающейся беременности.
Индекс структурированности (ИС) характеризует отличия спектров в трех точках внутри матки, при возрастании отличий этот показатель снижается (нормальное значение – более 2), что может привести к аномальному (низкому) прикреплению эмбриона, в дальнейшем – к низкой плацентации.
Индекс патологии (ИП) показывает отклонения при воспалительных или гиперпластических изменениях в эндометрии (в норме – значение ниже 1,5 у.е.).

Чувствительность метода ЛКТ (по отношению к исследуемому комплексу морфо‑метаболических показателей) составляет 99%, специфичность – 89% [47] (В, 2а).

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ НАСТУПЛЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ЖИВОРОЖДЕНИЯ

Процесс диагностики причин бесплодия, лечения и ЭКО имеет высокие временные издержки, влияет на эмоциональное состояние супружеской пары и является финансово обременительным. Вероятно, избежать этих потерь можно, имея информацию о предполагаемом успехе ЭКО перед его выполнением.

Методы определения рецептивности эндометрия

Для определения маркеров рецептивности эндометрия (РЭ) активно изучаются такие методы, как электронно‑микроскопические, иммунологические, молекулярно‑генетические и многие другие. Однако все они, скорее, дают представления о фундаментальных аспектах процесса имплантации, но не пригодны для клинической практики [48]. Полученные данные не подтверждают рутинное использование тестирования на РЭ (смещение «окна имплантации») для определения времени переноса эмбрионов при ЭКО, поскольку это не приводит к увеличению частоты живорождений. То есть проблема заключается не в корректировке времени переноса эмбриона, а в выявлении патологии эндометрия, которая требует лечения.

Модель прогноза ЭКО с помощью лазерного конверсионного тестирования

С целью определения предикторов успеха в достижении беременности и живорождения у женщин с ХЭ после комплексного лечения в период прегравидарной подготовки на этапе отбора в программы ЭКО с криопереносом может быть использована технология ЛКТ [49].

Важным является выбор показателей, свидетельствующих о разрешении ХЭ, – отсутствие лимфоидных инфильтратов при гистологическом исследовании эндометрия и отсутствие CD138 – при ИГХ. Показано, что они коррелируют со значениями ЛКТ, при этом ИО и ИПА оказались значимыми для прогноза наступления беременности и живорождений; ИС имел прогностическое значение только для живорождения (табл. 1).

09-1.jpg (57 KB)

Выбор указанных предикторов подтвержден графиками ROC‑кривых с AUC от 0,67 до 0,75, чувствительностью 80% и точностью прогноза 75% [49].

Информация о готовности эндометрия к имплантации яйцеклетки перед выполнением ЭКО позволяет принять решение о проведении данной процедуры с высоким показателем успеха либо о необходимости проведения повторного (‑ых) курса (‑ов) лечения для достижения полного разрешения ХЭ.

Модель прогноза наступления спонтанной беременности с помощью нейросетевой технологии

Модель прогноза спонтанного наступления беременности была разработана на основе нейросетевого анализа, в результате которого были выделены 8 наиболее значимых параметров. Точность прогноза составляет 88,0% (чувствительность – 94,2%, специфичность – 82,4%). Информативность нейросетевого анализа данных подтверждена ROC‑анализом: AUC=0,88; p<0,001 [45]. Для целей практического применения модели разработан онлайн‑калькулятор (https://pentcroft.ru/informaciya/kalkulyatory/).

Для работы с калькулятором и получения надежного прогноза необходимо провести обследование пациентки и определить следующие показатели: продолжительность бесплодия (лет), уровень образования (среднее/среднее специальное/высшее), применялся ли комплекс антимикробных пептидов и цитокинов «Суперлимф» (да/нет), ИО (%), пульсационный индекс в радиальных артериях по данным допплерометрии (абс.), CD138 в эндометрии (абс. количество в 10 полях зрения при увеличении ×400), ИЛ‑4 (пг/мл), ИЛ‑1β (пг/мл). Все параметры имеют патогенетическое значение и важны для прогноза. Их необходимо внести в окна калькулятора и нажать кнопку «Оценить». Результат интерпретируют следующим образом: «Вероятность наступления беременности высокая» (зеленый маркер) – положительный прогноз; «Вероятность наступления беременности низкая» (красный) – отрицательный прогноз.

Калькулятор позволяет либо определить необходимость в проведении повторного(‑ых) курса(‑ов) лечения ХЭ (при отрицательном прогнозе), либо принять решение о планировании беременности (при положительном).

Модель прогноза наступления беременности и живорождения в программах ЭКО с помощью нейросетевой технологии

Модель прогноза ЭКО создана на основе нейросетевой технологии, в результате применения которой были выделены 12 значимых параметров [46]. Информативность модели подтверждена ROC‑анализом: AUC=0,90; p<0,001. Точность прогноза 97,9% (чувствительность – 100%, специфичность – 96,4%). Для целей практического применения модели индивидуального прогноза успешности ЭКО разработан онлайн‑калькулятор (https://pentcroft.ru/informaciya/kalkulyatory/).

Для работы с калькулятором и получения надежного прогноза необходимо провести обследование пациентки и оценить следующие показатели: занятость (работает/домохозяйка), роды в анамнезе (абс.), применялся ли комплекс антимикробных пептидов и цитокинов «Суперлимф» (да/нет), ИО (%), ИС (у.е.), ИПА (у.е.), пульсационный индекс в радиальных артериях по данным допплерометрии (абс.), CD138 в эндометрии (абс. количество в 10 полях зрения при увеличении ×400), ИЛ‑4 (пг/мл), ИЛ‑10 (пг/мл), ФНО‑ɑ (пг/мл), ИЛ‑1β (пг/мл). Все параметры имеют патогенетическое значение и важны для прогноза. Их необходимо внести в окна калькулятора и нажать кнопку «Оценить». Интерпретация результата: «Вероятность наступления беременности высокая» (зеленый маркер) – положительный прогноз; «Вероятность благоприятного исхода ЭКО – низкая» (темно‑серый) – прогноз сомнительный (высокая вероятность выкидыша в ранние сроки); «Вероятность наступления беременности низкая» (красный) – отрицательный прогноз.

Результат позволяет либо определить необходимость в проведении повторного(‑ых) курса(‑ов) лечения ХЭ (при отрицательном или сомнительном прогнозе), либо принять решение о проведении ЭКО (при положительном).

Бактериальный вагиноз как фактор риска хронического эндометрита. Прогноз рецидивов бактериального вагиноза

В систематическом обзоре и метаанализе показано, что бактериальный вагиноз (БВ) в 3,3 раза чаще выявляется у бесплодных женщин, чем у фертильных в той же популяции, достигая 39% [50]. Показано, что БВ связан с доклинической потерей беременности (ОР=2,36; 95% ДИ 1,24–4,51) [51] и самопроизвольными выкидышами (ОР=1,68; 95% ДИ 1,24–2,27) [50]. Предполагается связь между БВ и ХЭ на основании выявленного повышения риска ХЭ у пациенток с симптоматическим БВ (ОШ=15,0; 95% ДИ 2–686) и наличия микроорганизмов, ассоциированных с БВ (ОШ=12,4; 95% ДИ 2–132) [52].

Поэтому важным компонентом для улучшения результатов естественной и вспомогательной репродукции при симптоматическом БВ является его лечение до зачатия. Учитывая высокую частоту рецидивов БВ – до 80% в течение 6 месяцев, становится актуальным вопрос о разработке прогностических тестов, которые могли бы предсказать рецидив и повлиять на индивидуальный выбор лечения. Большинство исследований на эту тему либо противоречивы, либо недостаточно доказательны.

Разработан метод прогноза рецидивов БВ по показателю концентрации цитокина ИЛ‑4 после лечения [53]. Присутствие ИЛ‑4 в тканях способствует ингибированию провоспалительных ЦК, альтернативной активации макрофагов и увеличению количества репаративных макрофагов, что сопровождается секрецией ИЛ‑10 и трансформирующего фактора роста (ТФР)‑β, что приводит к уменьшению патологического воспаления.

При концентрации ИЛ‑4 во влагалищном содержимом от 60 до 79 пг/мл вероятность рецидива БВ колеблется от 50 до 80% в течение 6 месяцев после лечения; если его концентрация 95 пг/мл и более – вероятность развития рецидива БВ 80% и выше в течение 6 месяцев после лечения (чувствительность – 78%, специфичность – 74%). Точка разделения (вероятность развития рецидива, равная 50%) определена на уровне 60 пг/мл, что выше среднего показателя условно здоровых женщин в 2 раза (28 пг/мл) и превышает верхнюю границу диапазона референсных значений лаборатории (52 пг/мл).

Наличие высоких значений ИЛ‑4 у пациенток с БВ и сохранение таковых после проведенного лечения свидетельствует о недостаточном иммунном ответе на инфекционные агенты и незавершенности процесса элиминации возбудителей, что и создает предпосылки для развития рецидивов. Положительный прогноз рецидива БВ позволяет определить необходимость комплексного подхода с использованием адъювантных методов лечения (иммуномодулирующая терапия комплексом антимикробных пептидов и цитокинов) [54].

МЕТОДЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ФЕРТИЛЬНОСТИ У ПАЦИЕНТОК С ДИСФУНКЦИЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ

Медикаментозное лечение

Антибактериальная терапия

Обоснование. Целесообразность применения АБ в терапии ХЭ не вызывает сомнений, что обусловлено общепризнанным фактом персистенции микробной инфекции в эндометрии.

Рекомендуемые схемы. Первой линией АБ-терапии считают доксициклин 100 мг 2 раза в день в течение 14 дней (А, 1). Вторая линия включает ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней и метронидазол 500 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель или офлоксацин 400 мг 1 раз в сутки и метронидазол 500 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в резистентных случаях – миноциклин 200 мг в сутки 12 дней (А, 1) [3].

Описаны также конкретные схемы в соответствии с микробиологическим профилем пациенток: при положительном результате на грамотрицательные бактерии – ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней в качестве терапии первой линии; при грамположительных бактериях – амоксициллин/клавуланат 1 г 2 раза в день в течение 8 дней; при инфекциях, вызванных микоплазмами и U. urealyticum, – джозамицин 1 г 2 раза в день в течение 12 дней, в случае персистенции – миноциклин 100 мг 2 раза в день в течение 12 дней; при отрицательных посевах – цефтриаксон 250 мг внутримышечно однократно плюс доксициклин 100 мг перорально 2 раза в день с метронидазолом 500 мг перорально 2 раза в день в течение 14 дней (В, 2) [3]. В случае сохранения признаков ХЭ и персистенции инфекции протокол можно повторить до трех раз (С, 3) [55].

В последнее десятилетие наблюдается рост частоты ХЭ с множественной лекарственной устойчивостью у женщин с анамнезом РНИ (7,8% всех случаев ХЭ), а также показана эффективность азитромицина (250 мг 2 раза в день в течение 3 дней) или моксифлоксацина (400 мг 1 раз в день в течение 10 дней) в разрешении ХЭ и улучшении результатов при последующих циклах ЭКО (С, 4) [56].

Эффективность. Разрешение ХЭ после АБ-терапии наблюдается у 82,3% пациенток, и среди них существенно выше частота наступления беременности (76,3% против 20% без лечения) и живорождений (65,8% против 6,6% соответственно) [57]. Показано, что разрешение ХЭ после одного курса АБ наблюдалось у 32,3% пациенток, суммарно после двух курсов – у 64,6%, после трех – у 81,3% против 6% без лечения [55]. РЭ имеет тенденцию к улучшению после АБ-терапии – частота живорождения после ЭКО была значительно выше у пациенток, отвечающих на АБ-лечение (60,8%), чем у пациенток с персистирующим ХЭ (13,3%) [58]. У женщин с излеченным ХЭ частота клинической беременности была сопоставима с женщинами без ХЭ (56,1% против 60,0%; скорректированный ОШ=0,83; 95% ДИ 0,66–1,03, p>0,05) [59].

Метаанализ 12 РКИ, выполненный в 2022 г., убедительно показал, что сам факт применения АБ у женщин с ХЭ и РНИ не оказывает влияния на исходы, тогда как у пациенток с излеченным ХЭ показатели частоты наступления клинической беременности и коэффициента рождаемости были выше (ОШ=1,56 и 1,57 соответственно) по сравнению с женщинами без ХЭ, кроме того, аналогичные показатели были существенно выше по сравнению с пациентками с персистирующим ХЭ (ОШ=9,75 и 6,82 соответственно) [60]. Метаанализ 14 РКИ 2023 г. подтвердил, что у женщин с разрешением ХЭ после АБ-терапии показатели наступления беременности и живорождения выше в 3 раза [61].

Однако согласно результатам, полученным в исследовании, где сравнивали пациенток с РНИ и ХЭ, прошедших лечение АБ, и пациенток с РНИ без ХЭ, частота наступления беременности (36,4 и 37,9% соответственно) и живорождений (27,9 и 30,1% соответственно) была сопоставима. Это свидетельствует о том, что репродуктивные результаты не могут быть улучшены только применением АБ у пациенток с РНИ [62] и, вероятно, связаны с другими аномалиями эндометрия, которые не были диагностированы [63].

Вариации диагностических критериев ХЭ оказывают влияние на результаты оценки репродуктивных исходов, что показано в метаанализе, – при более строгих критериях отбора частота живорождения после АБ-терапии была выше в 2 раза, свидетельствуя о том, что излеченный ХЭ обеспечивает высококачественные материнские условия для последующего переноса эмбрионов и успешной беременности [41].

АБ-терапия не показана пациенткам с тонким эндометрием, когда признаки воспаления отсутствуют. Это состояние требует проведения реабилитации с целью восстановления морфофункционального потенциала эндометрия, гемодинамики и активности рецепторного аппарата.

Противовирусная терапия

Пациенткам с рецидивирующей симптоматической вирусной инфекцией, вызванной ВПГ‑1 и ‑2, показана супрессивная терапия ациклическими нуклеозидами (ацикловир и др.) в соответствии с Клиническими рекомендациями «Аногенитальная герпетическая инфекция» [64] и инструкциями по медицинскому применению препаратов (В, 1). При рецидивирующем течении заболевания рекомендуется назначение интерферонов (С, 5). При обнаружении бессимптомного вирусовыделения (ВПГ 1 и 2, ВГЧ 6 типа, Эпштейна–Барр, ВПЧ) показана иммуномодулирующая терапия (С, 5).

Иммуномодулирующая терапия

Обоснование. Дисбаланс в иммунной системе и неспособность достичь иммунной толерантности к плоду считаются потенциально модифицируемыми причинами бесплодия и РНИ. Авторы метаанализа, выполненного в 2022 г., сделали вывод о том, что для некоторых подгрупп пациентов использование иммуномодулирующей терапии может оказаться полезным [65]. В сетевом метаанализе наилучшая эффективность была достигнута при внутриматочном введении аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) в отношении живорождения (OШ=2,35) и аутологичной богатой тромбоцитами плазмы – в отношении имплантации (ОШ=2,81) по сравнению с другими препаратами [66]. Другой метаанализ показал аналогичные результаты для препаратов МКПК (ОР=2,96) по сравнению с плацебо в повышении живорождения [67].

Публикаций, посвященных изучению эффективности применения интерферонов в лечении ХЭ бактериально‑вирусной этиологии, а также при бесплодии и РНИ, не найдено.

Из доступных в РФ иммуномодуляторов средством с доказанной эффективностью является комплекс антимикробных пептидов и цитокинов (Суперлимф), который представляет собой секрет МКПК (секретóм), полученный из лейкоцитов крови свиней.

Рекомендуемая схема терапии пациенток с бесплодием, обусловленным ХЭ, на прегравидарном этапе включает Суперлимф 25 ЕД вагинально в течение 20 дней в комплексе с АБ (один курс) и гестагеном в циклическом режиме с последующим повторным курсом приема Суперлимфа по той же схеме через 1–1,5 месяца (прием гестагена продолжают до наступления беременности, но не более 6 месяцев) (В, 1а).

Эффективность. Исследования показали, что применение Суперлимфа одновременно с АБ приводит к элиминации инфектов из полости матки в 84% наблюдений против 59,1% при лечении только АБ [68], прекращению вирусовыделения у 66,7% пациенток [69]. Применение Суперлимфа на прегравидарном этапе в составе комплексной терапии (см. выше) способствует разрешению ХЭ у 86% пациенток, спонтанному наступлению беременности в течение 12 месяцев у 83,8% против 45,1% у получавших только АБ, с увеличением шанса практически в 2 раза (ОР=1,86; 95% ДИ 1,69–2,05) [69]. Показатели живорождения составили 73,5 и 33,6% соответственно (ОР=2,19; 95% ДИ 1,93–2,49). Высокая эффективность комплексной терапии отмечена у пациенток с бесплодием 5 лет и более – 89,2% против 16,4% соответственно, с увеличением вероятности наступления спонтанной беременности в 5,4 раза по сравнению с теми, кто получал только АБ (ОР=5,43; 95% ДИ 3,69–8,01), показатель живорождения – 76,5% против 11,9% соответственно (ОР=6,40; 95% ДИ 3,99–10,27) [69].

Комплексная терапия с использованием Суперлимфа на прегравидарном этапе способствует наступлению беременности в программах ВРТ с криопереносом у 57,0% против 38,7% (ОР=1,47; 95% ДИ 1,24–1,75), живорождению – у 45,3% против 20,7% соответственно (ОР=2,19; 95% ДИ 1,70–2,83), а также снижению риска выкидыша в ранние сроки, преждевременных родов и рождения маловесных детей в 2 раза по сравнению с терапией без него, преэклампсии – в 2 раза, гипоксии и задержки роста плода – в 3 раза, антенатальной гибели плода – в 6,7 раза соответственно [70]. Два курса лечения Суперлимфом дают лучшие результаты по сравнению с одним, способствуя увеличению шансов на наступление беременности и живорождения [70].

Гормональная терапия

Обоснование. Непосредственное токсическое влияние цитокинов и фиброз в эндометрии при ХЭ вызывают аберрантную экспрессию рецепторов эстрогенов и прогестерона, что сопровождается индуцированной резистентностью к прогестерону и, как следствие, нарушением дифференцировки клеток и секреторной трансформации эндометрия. Прогестерон, в частности, используемый в протоколах ЭКО, может играть значительную роль в улучшении показателей наступления беременности и живорождения среди пациенток с РНИ, если начинать лечение в лютеиновой фазе [71].

Показания для применения прогестерона на прегравидарном этапе:

ХЭ с избыточной пролиферацией эндометрия (гиперпластический вариант);
эндогенная недостаточность прогестерона, доказанная лабораторно.

Роль прогестерона при подготовке эндометрия к имплантации эмбриона определяется также модуляцией иммунной системы [71].

Рекомендуемые схемы. Дидрогестерон 10 мг с 14‑го по 25‑й дни менструального цикла (на протяжении 3–6 циклов в прегравидарном периоде) (В, 2). Применение препаратов микронизированного прогестерона или комбинированных оральных контрацептивов у пациенток с ХЭ в исследованиях не описано, и их эффективность для увеличения толщины и зрелости эндометрия не известна.

Эффективность. В одном из исследований показатели излечения ХЭ в группе комбинированного применения дидрогестерона и АБ и в группе применения только АБ составили 85,2 и 74,3% (разница 10,9%, p<0,05) соответственно [7]. Добавление прогестерона к комплексной терапии, включавшей Суперлимф и АБ, способствовало увеличению частоты наступления беременности и живорождений в среднем на 20%, а также снижению осложнений беременности: самопроизвольных выкидышей в ранние сроки – в 6 раз, преждевременных родов – в 2,5 раза, преэклампсии, гипоксии и задержки роста плода – в 2 раза по сравнению с лечением только АБ [72]. При этом статистически значимой разницы между группами, получавшими гестаген/АБ и только АБ, не было. Значительное улучшение исходов при комплексной терапии объясняется тем, что под влиянием препарата «Суперлимф» происходит увеличение экспрессии рецепторов к прогестерону в эпителии и строме эндометрия в 3 и 2,7 раза соответственно, улучшаются показатели ангиогенеза и васкуляризации ткани эндометрия [28, 73].

Средства для подавления фиброзообразования

Обоснование. Пациенткам с ХЭ и фиброзными изменениями эндометрия, в том числе внутриматочными синехиями, аденомиозом, воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ), рекомендовано применение бовгиалуронидазы азоксимера. Фиброз – универсальный процесс, связанный с накоплением протеинов внеклеточного матрикса и уплотнением соединительной ткани с формированием рубцовых изменений [32]. Дефиброзирующий эффект препарата обусловлен деполимеризацией коллагеновых волокон [32, 74]. Исследование in vitro показало, что препарат разрушает биопленки, облегчая проникновение АБ и, таким образом, повышая их эффективность [75].

Рекомендуемые схемы: суппозитории 3000 МЕ вагинально или ректально через день или через 2–3 дня, от 10 до 20 введений, одновременно с АБ‑терапией, или 3000 МЕ внутримышечно 1 раз в 3–5 дней №10–20, при необходимости – повторный курс.

Эффективность. Применение препарата в комплексной терапии у пациенток с ВЗОМТ или аденомиозом привело к разрешению ХЭ (у 50% пациенток) и увеличению толщины эндометрия (до 11,1 мм, р<0,05), частота наступления беременности составила 57% [76]. У пациенток с более сложной патологией – трубно‑перитонеальным бесплодием в сочетании с ХЭ (у 18%), внутриматочными синехиями(у 23%), эндометриозом (у 15%) – проведено комплексное лечение (в том числе у 38% выполнена реконструктивно‑пластическая операция лапароскопическим доступом), включающее 2 курса бовгиалуронидазы азоксимера. Нормализация эндометрия отмечена у 62% пациенток, наступление спонтанной беременности – у 28% [77]. Применение бовгиалуронидазы азоксимера в комплексе с АБ при лечении ХЭ у женщин с РНИ по сравнению с лечением АБ привело к наступлению беременности в первом цикле криопереноса у 78% пациенток против 41,1% (р<0,001), живорождения – у 62,0% против 32,3% (р=0,008) [78].

Немедикаментозное лечение

Пробиотики. Прием пробиотиков, содержащих лактобактерии, внутрь в течение 30 дней (как до, так и во время беременности) не только способствует увеличению числа лактобактерий во влагалище и стабилизации их количества на уровне 60–80%, но и улучшает барьерную функцию клеток эндометрия, способствует снижению концентрации провоспалительных ЦК, что может иметь значение в плане как улучшения фертильности, так и профилактики самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов [79].

Аргинин. Результаты систематического анализа исследований указывают на практическую пользу применения аргинина для противоинфекционного иммунитета и лечения бесплодия [80]. Прием добавок L‑аргинина (2 г в комплексе с витаминами) в программах ВРТ приводил к лучшим результатам по сравнению с контролем – через 3 месяца пролонгирование беременности наблюдалось у 47,9% пациенток против 39,5% соответственно [80].

Витамины. По данным 2022 г., глобальная распространенность дефицита по крайней мере одного из трех микроэлементов составляет 69% среди женщин репродуктивного возраста [81]. В Клинических рекомендациях «Воспалительные болезни женских тазовых органов» (2021) указано на необходимость дополнять терапию витаминами [82]. В исследовании, где пациентки принимали витаминно‑минеральный комплекс, наблюдался более высокий процент женщин по крайней мере с одним эмбрионом хорошего качества (58,0%) по сравнению с контрольной группой (36,0%; ОР=1,6, p=0,05) [83].

Средства других групп. Омега‑3 приводит к снижению хемотаксиса моноцитов и нейтрофилов и снижению продукции провоспалительных ЦК [84]. У женщин, принимавших добавки омега‑3 в пренатальный период, вероятность зачатия в естественных циклах была в 1,5 раза выше по сравнению с не принимавшими [85], в циклах ЭКО – в 1,4 раза [86].

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение неприменимо к пациенткам с моновариантным ХЭ. Но, говоря о ХЭ, нельзя забывать, что это заболевание может быть вторичным и/или сочетаться с другой патологией матки, которая, в свою очередь, может быть причиной снижения фертильности. В связи с этим хирургическое вмешательство пациенткам с ХЭ и бесплодием показано при следующих выявленных заболеваниях.

Полип эндометрия, субмукозная миома матки. ХЭ у женщин с полипами и миомами обнаружен у 86 и 69% соответственно. Показано увеличение риска ХЭ при наличии полипов эндометрия (ОШ=27,7; 95% ДИ 15,0–51,1), но не миомы (ОШ=2,8; 95% ДИ 0,92–8,17). Частота ХЭ у женщин с субмукозной миомой выше, чем с интрамуральной и субсерозной локализацией узлов (64% против 37% соответственно, p=0,04). Хирургическое их удаление (гистерорезектоскопия) ведет к излечению 90 и 100% пациенток соответственно без АБ‑терапии [87].

Внутриматочные синехии, внутриматочная перегородка. ХЭ у женщин с синехиями и перегородкой в матке обнаружен у 79 и 46% соответственно. Показаны увеличение риска ХЭ при наличии внутриматочных синехий (ОШ=8,9; 95% ДИ 3,3–24,1) и более низкий риск при наличии перегородки (ОШ=0,19; 95% ДИ 0,05–0,66). Разрешение ХЭ, достигнутое с помощью хирургического вмешательства у женщин с синехиями и маточной перегородкой, составляет 93 и 83% соответственно без применения АБ [87].

Истмоцеле. Дефект рубца после кесарева сечения (истмоцеле) является независимым фактором риска ХЭ (ОШ=1,6; 95% ДИ 1,0–2,4) [88]. Частота ХЭ у пациенток с несостоятельным рубцом на матке достигает 52% [89]. Женщинам, планирующим беременность, рекомендуется ушивание истмоцеле на прегравидарном этапе.

Методы восстановления рецептивности тонкого эндометрия

Применяются внутриматочное введение плазмы, обогащенной тромбоцитами, гормональная терапия эстрогенами, коррекция локальной гемодинамики (силденафил цитрат, сулодексид), физиотерапевтическое лечение (электроимпульсная терапия, внутриматочное орошение кавитированными растворами, пелоидотерапия). Однако подробное описание восстановления рецептивности тонкого эндометрия выходит за рамки настоящего алгоритма и представлено в соответствующих публикациях.

1. Sallée C., Margueritte F., Marquet P., Piver P., Aubard Y., Lavoué V. et al. Uterine factor infertility, a systematic review. J. Clin. Med. 2022; 11(16):4907. https://dx.doi.org/10.3390/jcm11164907.

2. Толибова Г.Х., Траль Т.Г. Хронический эндометрит – затянувшаяся дискуссия. Уральский медицинский журнал. 2023; 22(2): 142‑51. [Tolibova G.Kh., Tral T.G. Chronic endometritis – a protracted discussion. Ural Medical Journal. 2023; 22(2): 142‑51. (in Russian)]. https:// dx.doi.org/10.52420/2071‑5943‑2023‑22‑2‑142‑152.

3. Singh N., Sethi A. Endometritis – diagnosis, treatment and its impact on fertility. A Scoping Review. JBRA Assist. Reprod. 2022; 26(3): 538‑46. https://dx.doi.org/10.5935/1518‑0557.20220015

4. Buzzaccarini G., Vitagliano A., Andrisani A., Santarsiero C.M., Cicinelli R., Nardelli C. et al. Chronic endometritis and altered embryo implantation: a unified pathophysiological theory from a literature systematic review. J. Assist. Reprod. Genet. 2020; 37(12): 2897‑911. https://dx.doi.org/10.1007/ s10815‑020‑01955‑8

5. Тапильская Н.И., Объедкова К.В., Гзгзян А.М., Беспалова О.Н. Клеточная терапия синдрома тонкого эндометрия. Известия Российской Военно‑медицинской академии. 2023; 42(1): 23‑8. [Tapilskaya N.I., Obyedkova K.V., Gzgzyan A.M., Bespalova O.N. Cell therapy of thin endometrium syndrome. Bulletin of the Russian Military Medical Academy. 2023; 42(1): 23‑8. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17816/ rmmar109077.

6. Mahajan N., Sharma S. The endometrium in assisted reproductive technology: How thin is thin? J. Hum. Reprod. Sci. 2016; 9(1): 3‑8. https://dx.doi.org/10.4103/0974‑1208.178632.

7. Bashiri A., Halper K.I., Orvieto R. Recurrent implantation failure‑update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018; 16(1): 121. https://dx.doi.org/10.1186/s12958‑018‑0414‑2.

8. Kimura F., Takebayashi A., Ishida M., Nakamura A., Kitazawa J., Morimune A. et al. Review: Chronic endometritis and its effect on reproduction. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019; 45(5): 951‑60. https://dx.doi.org/10.1111/jog.13937.

9. Суханов А.А., Дикке Г.Б., Кукарская И.И. Эпидемиология женского бесплодия и опыт восстановления репродуктивной функции у пациенток с хроническим эндометритом в Тюменском регионе. Проблемы репродукции. 2023; 29(3): 98‑107. [Sukhanov A.A., Dikke G.B., Kukarskaya I.I. Epidemiology of female infertility and experience of restoration of reproductive function in patients with chronic endometritis in the Tyumen region. Problems of Reproduction. 2023; 29(3): 98‑107. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/repro20232903198.

10. Толибова Г.Х. Сравнительная оценка морфологических критериев эндометриальной дисфункции у пациенток с первичным бесплодием, ассоциированным с воспалительными заболеваниями малого таза, наружным генитальным эндометриозом и миомой матки. Журнал акушерства и женских болезней. 2016; 65(6): 52‑60. [Tolibova G.Kh. Comparative assessment of morphological criteria of endometrial dysfunction in patients with primary infertility associated with pelvic inflammatory diseases, external genital endometriosis and uterine fibroids. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2016; 65(6): 52‑60. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17816/JOWD65652‑60.

11. Liu Y., Chen X., Huang J., Wang C.C., Yu M.Y., Laird S. et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure. Fertil. Steril. 2018; 109(5): 832‑9. https://dx.doi.org/10.1016/ j.fertnstert.2018.01.022.

12. Liu K.E., Hartman M., Hartman A. Management of thin endometrium in assisted reproduction: a clinical practice guideline from the Canadian Fertility and Andrology Society. Reprod. Biomed. Online. 2019; 39(1): 49‑62. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.02.013.

13. Малышкина А.И., Песикин О.Н., Кулигина М.В. Оценка эффективности применения вспомогательных репродуктивных технологий на территориальном уровне. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2019; 27(4): 394‑8. [Malyshkina A.I., Pesikin O.N., Kuligina M.V. Evaluation of the effectiveness of assisted reproductive technologies at the territorial level. Problems of social hygiene, health care and history of medicine. 2019; 27(4): 394‑8. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.32687/ 0869‑866X‑2019‑27‑4‑394‑398.

14. Yasuo T., Kitaya K. Challenges in clinical diagnosis and management of chronic endometritis. Diagnostics. 2022; 12: 2711. https://dx.doi.org/10.3390/ diagnostics1211271.

15. Бейк Е.П., Сыркашева А.Г., Долгушина Н.В. Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток позднего репродуктивного возраста. Гинекология. 2018; 20(1): 109‑12. [Beik E.P., Syrkasheva A.G., Dolgushina N.V. Efficiency of assisted reproductive technology programs in patients of late reproductive age. Gynecology. 2018; 20(1): 109‑12. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.26442/ 2079‑5696_20.1.109‑112.

16. Moreno I., Codoñer F.M., Vilella F., Valbuena D., Martinez-Blanch J.F., Jimenez-Almazán J. et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 215(6): 684‑703. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2016.09.075.

17. Carosso A., Revelli A., Gennarelli G., Canosa S., Cosma S., Borella F. et al. Controlled ovarian stimulation and progesterone supplementation affect vaginal and endometrial microbiota in IVF cycles: a pilot study. J. Assist. Reprod. Genet. 2020; 37(9): 2315‑26. https://dx.doi.org/10.1007/ s10815‑020‑01878‑4.

18. Ворошилина Е.С., Зорников Д.Л., Копосова О.В., Исламиди Д.К., Игнатова К.Ю., Абакумова Е.И. и др. Возможности оценки микробиоты полости матки с использованием ПЦР в реальном времени. Вестник РГМУ. 2020; (1): 14‑21. [Voroshilina E.S., Zornikov D.L., Koposova O.V., Islamidi D.K., Ignatova K.Yu., Abakumova E.I. et al. Possibilities of assessing the microbiota of the uterine cavity using real‑time PCR. Bulletin of the Russian State Medical University. 2020; (1): 14‑21. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.24075/ vrgmu.2020.012.

19. Toson B., Simon C., Moreno I. The endometrial microbiome and its impact on human conception. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(1): 485. https://dx.doi.org/10.3390/ijms23010485.

20. Тапильская Н.И., Будиловская О.В., Крысанова А.А., Толибова Г.Х., Копылова А.А., Цыпурдеева Н.Д., Гзгзян А.М., Савичева А.М., Коган И.Ю. Микробиота эндометрия женщин с хроническим эндометритом и идиопатическим бесплодием. Акушерство и гинекология. 2020; 4: 72‑81. [Tapilskaya N.I., Budilovskaya O.V., Krysanova A.A., Tolibova G.Kh., Kopylova A.A., Tsypurdeeva N.D., Gzgzyan A.M., Savicheva A.M., Kogan I.Yu. Endometrial microbiota of women with chronic endometritis and idiopathic infertility. Obstetrics and Gynecology. 2020; (4): 72‑81. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.4.72‑81.

21. Lozano F.M., Bernabeu A., Lledo B., Morales R., Diaz M., Aranda F.I. et al. Characterization of the vaginal and endometrial microbiome in patients with chronic endometritis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2021; 263: 25‑32. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.05.04.

22. Gao X., Louwers Y.V., Laven J.S.E., Schoenmakers S. Clinical relevance of vaginal and endometrial microbiome investigation in women with repeated implantation failure and recurrent pregnancy loss. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25(1): 622. https://dx.doi.org/10.3390/ijms25010622.

23. Karaer A., Doğan B., Günal S., Tuncay G., Arda Düz S., Ünver T. et al. The vaginal microbiota composition of women undergoing assisted reproduction: a prospective cohort study. BJOG. 2021; 128(13): 2101‑9. https://dx.doi.org/10.1111/1471‑0528.1678.

24. Marci R., Gentili V., Bortolotti D., Lo Monte G., Caselli E., Bolzani S. et al. Presence of HHV‑6A in endometrial epithelial cells from women with primary unexplained infertility. PLoS One. 2016; 11(7): e0158304. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0158304.

25. Mamedalieva N.M., Kurmanova A.M., Moshkalova G.N., Kim V. Local immunity status in patients with miscarriages and herpetic infection. Gynecol. Endocrinol. 2016; 32(sup2): 45‑6. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2016.1232772.

26. Pereira N., Kucharczyk K.M., Estes J.L., Gerber R.S., Lekovich J.P., Elias R.T. et al. Human papillomavirus infection, infertility, and assisted reproductive outcomes. J. Pathog. 2015; 2015: 578423. https://dx.doi.org/10.1155/2015/578423.

27. Дикке Г.Б., Суханов А.А., Кукарская И.И., Остроменский В.В. Цитокиновый профиль пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021; 20(6): 82‑91. [Dikke G.B., Sukhanov A.A., Kukarskaya I.I., Ostromensky V.V. Cytokine profile of patients with chronic endometritis and reproductive dysfunction. Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2021; 20(6): 82‑91. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/repro20232903198.

28. Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Боровкова Е.И., Нугуманова О.Р. Экзогенная цитокинотерапия в лечении пациенток с хроническим эндометритом. Акушерство и гинекология. 2021; 2: 119‑26. [Dobrokhotova Yu.E., Gankovskaya L.V., Borovkova E.I., Nugumanova O.R. Exogenous cytokine therapy in the treatment of patients with chronic endometritis. Obstetrics and Gynecology. 2021; (2): 119‑26. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.2.119‑126.

29. Дикке Г.Б., Остроменский В.В. Нарушение иммунного статуса при хроническом эндометрите и опыт его коррекции посредством локальной цитокинотерапии. Акушерство и гинекология. 2019; 9: 139‑46. [Dikke G.B., Ostromensky V.V. Immune status disorder in chronic endometritis and experience of its correction by means of local cytokine therapy. Obstetrics and Gynecology. 2019; (9): 139‑46. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.9.139‑146.

30. Толибова Г.Х., Траль Т.Г Клещеев М.А. Эндометриальная дисфункция: алгоритм клинико‑морфологического исследования. Санкт‑ Петербург; 2016. 44 с. [Tolibova G.Kh., Tral T.G. Kleshcheev M.A. Endometrial dysfunction: algorithm for clinical and morphological research. St. Petersburg; 2016. 44 p. (in Russian)].

31. Li Y., Yu S., Huang C., Lian R., Chen C., Liu S. et al. Evaluation of peripheral and uterine immune status of chronic endometritis in patients with recurrent reproductive failure. Fertil. Steril. 2020; 113(1): 187‑96.e1. https://dx.doi.org/10.1016/j. fertnstert.2019.09.001.

32. Кузнецова И.В., Землина Н.С., Рашидов Т.Н. Хронический эндометрит как исход инфекционного воспалительного заболевания матки. Гинекология. 2016; 18(2): 44‑50. [Kuznetsova I.V., Zemlina N.S., Rashidov T.N. Chronic endometritis as a result of infectious inflammatory diseases of the uterus. Gynecology. 2016; 18(2): 44‑50. (in Russian)].

33. Kushnir V.A., Solouki S., Sarig-Meth T., Vega M.G., Albertini D.F., Darmon S.K. et al. Systemic inflammation and autoimmunity in women with chronic endometritis. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 75(6): 672‑7. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12508.

34. Мальцева Л.И., Шарипова Р.И. Хронический эндометрит – новое время, новые подходы к лечению. Практическая медицина. 2019; 17(4): 15‑9. [Maltseva L.I., Sharipova R.I. Chronic endometritis – new times, new approaches to treatment. Practical medicine. 2019; 17(4): 15‑9. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.32000/2072–1757‑2019‑4‑15‑19.

35. Ищенко А.И., Унанян А.Л., Коган Е.А., Демура Т.А., Коссович Ю.М. Клинико‑анамнестические, иммунологические, эхографические и гистероскопические особенности хронического эндометрита, ассоциированного с нарушением репродуктивной функции. Вестник РАМН. 2018; 73(1): 5‑15. [Ishchenko A.I., Unanyan A.L., Kogan E.A., Demura T.A., Kossovich Yu.M. Clinical, anamnestic, immunological, echographic and hysteroscopic features of chronic endometritis associated with reproductive dysfunction. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2018; 73(1): 5‑15. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.15690/vramn927.

36. Lv H., Zhao G., Jiang P., Wang H., Wang Z., Yao S. et al. Deciphering the endometrial niche of human thin endometrium at single‑cell resolution. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2022; 119(8): e2115912119. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.211591211.

37. Xu L., Fan Y., Wang J., Shi R. Dysfunctional intercellular communication and metabolic signaling pathways in thin endometrium. Front. Physiol. 2022; 13: 1050690. https://dx.doi.org/10.3389/fphys.2022.105069.

38. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Женское бесплодие. 2024. 91 с. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Female infertility. 2024. 91 p. (in Russian)].

39. Тапильская Н.И., Толибова Г.Х., Объедкова К.В., Гзгзян А.М., Коган И.Ю. Алгоритм диагностики и лечения хронического эндометрита. Акушерство и гинекология. 2022; 3 (Приложение):16‑26. [Tapilskaya N.I., Tolibova G.Kh., Ob’edkova K.V., Gzgzyan A.M., Kogan I.Yu. Diagnostic and treatment algorithm for chronic endometritis. Obstetrics and Gynecology. 2022; 3 (Suppl): 16‑26. (in Russian)].

40. Murtinger M., Wirleitner B., Spitzer D., Bralo H., Miglar S., Schuff M. Diagnosing chronic endometritis: when simplification fails to clarify. Hum. Reprod. Open. 2022; 2022(3): hoac023. https://dx.doi.org/10.1093/hropen/hoac023.

41. Huang W., Liu B., He Y., Xie Y., Liang T., Bi Y. et al. Variation of diagnostic criteria in women with chronic endometritis and its effect on reproductive outcomes: A systematic review and meta‑analysis. J. Reprod. Immunol. 2020; 140: 103146. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2020.103146.

42. Khong Y., Cheung A.N.Y., Zheng W. Diagnostic endometrial pathology, 2nd edition. Тaylor & Francis Group; 2019. 200 p. https://dx.doi.org/ 10.1201/9781315228686.

43. Hirata K., Kimura F., Nakamura A., Kitazawa J., Morimune A., Hanada T. et al. Histological diagnostic criterion for chronic endometritis based on the clinical outcome. BMC Womens Health. 2021; 21(1): 94. https://dx.doi.org/10.1186/s12905‑021‑01239‑y.

44. Иевлева К.Д., Данусевич И.Н., Аталян А.В., Егорова И.Ю., Бабаева Н.И., Рашидова М.А. и др. Диагностическая значимость уровней интерлейкинов в сыворотке крови у женщин репродуктивного возраста с хроническим эндометритом и нормальной или избыточной массой тела. Acta Biomedica Scientifica. 2024; 9(3): 38‑48. [Ievleva K.D., Danusevich I.N., Atalyan A.V., Egorova I.Y., Babaeva N.I., Rashidova M.A. et al. Diagnostic significance of serum interleukin levels in women of reproductive age with chronic endometritis and normal or overweight. Acta Biomedica Scientifica. 2024; 9(3): 38‑48. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.29413/ABS.2024‑9.3.4.

45. Суханов А.А., Дикке Г.Б., Мудров В.А., Кукарская И.И. Прогнозирование наступления спонтанной беременности у пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции с помощью нейросетевой технологии (вторичный анализ результатов рандомизированного контролируемого испытания «ТЮЛЬПАН»). Акушерство и гинекология. 2024; 2: 106‑16. [Sukhanov A.A., Dikke G.B., Mudrov V.A., Kukarskaya I.I. Prediction of spontaneous pregnancy in patients with chronic endometritis and reproductive dysfunction using neural network technology (secondary analysis of the results of the randomized controlled trial „TULIP”). Obstetrics and Gynecology. 2024; (2): 106‑16. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.20.

46. Суханов А.А., Дикке Г.Б., Мудров В.А., Кукарская И.И. Прогнозирование успеха экстракорпорального оплодотворения у пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции с помощью нейросетевой технологии (вторичный анализ результатов рандомизированного контролируемого испытания «ТЮЛЬПАН 2»). Акушерство и гинекология. 2024; 4: 103‑14. [Sukhanov A.A., Dikke G.B., Mudrov V.A., Kukarskaya I.I. Predicting the success of in vitro fertilization in patients with chronic endometritis and reproductive dysfunction using neural network technology (secondary analysis of the results of the randomized controlled trial „TULPAN 2”). Obstetrics and Gynecology. 2024; (4): 103‑14. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.47.

47. Зуев В.М., Александров М.Т., Хомерики Т.А., Чернышов Г., Метревели Б.Г., Попов С.Н., Ибоян И.И. Клиническое значение лазерного конверсионного тестирования в диагностике и лечении хронического эндометрита. Вестник РУДН, серия Медицина. 2012; 6: 95‑101. [Zuev V.M., Aleksandrov M.T., Khomeriki T.A., Tchernyshov G., Metreveli B.G., Popov S.N., Iboyan I.I. Clinical value of laser conversion testing in diagnostics and treatment of a chronic endometritis. Bulletin of RUDN, Series Medicine. 2012; (6): 95‑101. (in Russian)].

48. Краснопольская К.В., Назаренко Т.А., Ершова И.Ю. Современные подходы к оценке рецептивности эндометрия (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2016; 22(5): 61‑9. [Krasnopolskaya K.V., Nazarenko T.A., Ershova I.Yu. Modern approaches to assessing endometrial receptivity (literature review). Problems of Reproduction. 2016; 22(5): 61‑9. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/ repro201622561‑69.

49. Суханов А.А., Дикке Г.Б., Остроменский В.В., Кукарская И.И., Шилова Н.В. Предикторы успеха экстракорпорального оплодотворения с криопереносом у пациенток с хроническим эндометритом по данным лазерного конверсионного тестирования. Проблемы репродукции. 2024; 30(2): 62‑73. [Sukhanov A.A., Dikke G.B., Ostromensky V.V., Kukarskaya I.I., Shilova N.V. Predictors of success of in vitro fertilization with cryotransfer in patients with chronic endometritis according to laser conversion testing data. Problems of Reproduction. 2024; 30(2): 62‑73. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/repro20243002162.

50. van Oostrum N., De Sutter P., Meys J., Verstraelen H. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: a systematic review and meta‑ analysis. Hum. Reprod. 2013; 28(7): 1809‑15. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/det096.

51. Haahr T., Zacho J., Bräuner M., Shathmigha K., Skov Jensen J., Humaidan P. Reproductive outcome of patients undergoing in vitro fertilisation treatment and diagnosed with bacterial vaginosis or abnormal vaginal microbiota: a systematic PRISMA review and meta‑analysis. BJOG. 2019; 126(2): 200‑7. https://dx.doi.org/10.1111/1471‑0528.15178.

52. Korn A.P., Bolan G., Padian N., Ohm-Smith M., Schachter J., Landers D.V. Plasma cell endometritis in women with symptomatic bacterial vaginosis. Obstet. Gynecol. 1995; 85(3): 387‑90. https://dx.doi.org/10.1016/0029‑7844(94)00400‑8.

53. Патент на изобретение «Способ прогнозирования рецидива бактериального вагиноза у женщин, инфицированных герпес‑вирусами». Авторы: Дикке Г.Б., Суханов А.А., Кукарская И.И., Остроменский В.В. №2810428 от 27 декабря 2023 г. Опубликовано: 27.12.2023. Бюл. № 36 [Patent for the invention „Method for predicting the recurrence of bacterial vaginosis in women infected with herpes viruses.” Authors: Dikke G.B., Sukhanov A.A., Kukarskaya I.I., Ostromensky V.V. No. 2810428 dated December 27, 2023. Published: 12/27/2023. Bulletin No. 36 (in Russian)].

54. Айсаева Б.М., Дикке Г.Б., Абусуева З.А., Хашаева Т.Х. Эффективность коррекции цитокинового компонента локального иммунитета в лечении рецидивирующего бактериального вагиноза, ассоциированного с герпетической инфекцией. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021; 20(4): 22‑30. [Aysayeva B.M., Dikke G.B., Abusueva Z.A., Khashaeva T.Kh. Efficiency of correction of the cytokine component of local immunity in the treatment of recurrent bacterial vaginosis associated with herpes infection. Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2021; 20(4): 22‑30. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.20953/1726‑1678‑2021‑4‑22‑30.

55. Cicinelli E., Resta L., Loizzi V., Pinto V., Santarsiero C., Cicinelli R. et al. Antibiotic therapy versus no treatment for chronic endometritis: a case‑control study. Fertil. Steril. 2021; 115(6): 1541‑8. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.01.01.

56. Kitaya K., Tanaka S.E., Sakuraba Y., Ishikawa T. Multi‑drug‑resistant chronic endometritis in infertile women with repeated implantation failure: trend over the decade and pilot study for third‑line oral antibiotic treatment. J. Assist. Reprod. Genet. 2022; 39(8): 1839‑48. https://dx.doi.org/10.1007/s10815‑022‑02528‑7.

57. Cicinelli E., Matteo M., Trojano G., Mitola P.C., Tinelli R., Vitagliano A. et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception. Am. J. Reprod. Immunol. 2018; 79(1). https://dx.doi.org/10.1111/ aji.12782.

58. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R., Lepera A., Alfonso R., Indraccolo U. et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum. Reprod. 2015; 30(2): 323‑30. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deu292.

59. Duan H., Li X., Hao Y., Shi J., Cai H. Risk of spontaneous abortion after antibiotic therapy for chronic endometritis before in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection stimulation. Fertil. Steril. 2022; 118(2): 337‑46. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.04.026.

60. Liu J., Liu Z.A., Liu Y., Cheng L., Yan L. Impact of antibiotic treatment for chronic endometritis on pregnancy outcomes in women with reproductive failures (RIF and RPL): A systematic review and meta‑analysis. Front. Med. (Lausanne). 2022; 9: 980511. https://dx.doi.org/10.3389/ fmed.2022.980511

61. Veiga E.C.A., Soares Junior J.M., Samama M., Ikeda F., Francisco L.S., Sartor A. et al. Chronic endometritis and assisted reproduction: a systematic review and meta‑analysis. Rev. Assoc. Med. Bras. (1992). 2023; 69(10): e20230792. https://dx.doi.org/10.1590/1806‑9282.20230792.

62. Demirdag E., Guler I., Cevher Akdulum M.F., Sahin E., Erdem O., Erdem A. et al. Subsequent IVF outcomes following antibiotic therapy for chronic endometritis in patients with recurrent implantation failure. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2021; 47(12): 4350‑6. https://dx.doi.org/10.1111/jog.15037.

63. Puente E., Alonso L., Laganà A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges. Int. J. Fertil. Steril. 2020; 13(4): 250‑6. https://dx.doi.org/10.22074/ijfs.2020.5779.

64. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция. 2024. 50 с. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Anogenital herpes viral infection. 2024. 50 p. (in Russian)].

65. Melo P., Thornton T., Coomarasamy A., Granne I. Evidence for the effectiveness of immunologic therapies in women with subfertility and/or undergoing assisted reproduction. Fertil. Steril. 2022; 117(6): 1144‑59. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.04.015.

66. Liu M., Yuan Y., Qiao Y., Tang Y., Sui X., Yin P. et al. The effectiveness of immunomodulatory therapies for patients with repeated implantation failure: a systematic review and network meta‑analysis. Sci. Rep. 2022; 12(1): 18434. https://dx.doi.org/10.1038/s41598‑022‑21014‑9.

67. Wang C., Guan D., Li R., Bing Z., Yang Y., Yang K. Comparative efficacies of different immunotherapy regimens in recurrent implantation failure: A systematic review and network meta‑analysis. J. Reprod. Immunol. 2021; 148: 103429. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2021.103429.

68. Тапильская Н.И., Толибова Г.Х., Савичева А.М., Копылова А.А., Глушаков Р.И., Будиловская О.В., Крысанова А.А., Горский А.Г., Гзгзян А.М., Коган И.Ю. Эффективность локальной цитокинотерапии хронического эндометрита пациенток с бесплодием. Акушерство и гинекология. 2022; 2: 91‑100. [Tapilskaya N.I., Tolibova G.Kh., Savicheva A.M., Kopylova A.A., Glushakov R.I., Budilovskaya O.V., Krysanova A.A., Gorskii A.G., Gzgzyan A.M., Kogan I.Yu. The effectiveness of local cytokine therapy for chronic endometritis in patients with infertility. Obstetrics and Gynecology. 2022; (2): 91‑100. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.2.91‑100.

69. Дикке Г.Б., Суханов А.А., Остроменский В.В., Кукарская И.И. Течение и исходы беременности у пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» (рандомизированное контролируемое испытание в параллельных группах «ТЮЛЬПАН»). Акушерство и гинекология. 2023; 4: 132‑44. [Dikke G.B., Sukhanov A.A., Ostromensky V.V., Kukarskaya I.I. The course and outcomes of pregnancy in patients with chronic endometritis and reproductive dysfunction who received complex treatment using the drug „Superlymph” (randomized controlled trial in parallel groups „TULPAN”). Obstetrics and Gynecology. 2023; (4): 132‑44. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.74.

70. Суханов А.А., Дикке Г.Б., Остроменский В.В., Кукарская И.И., Шилова Н.В. Течение и исходы беременности, наступившей в результате экстракорпорального оплодотворения, у пациенток с хроническим эндометритом, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» на прегравидарном этапе (рандомизированное контролируемое испытание «ТЮЛЬПАН 2»). Акушерство и гинекология. 2023; 8: 123‑34. [Sukhanov A.A., Dikke G.B., Ostromensky V.V., Kukarskaya I.I., Shilova N.V. The course and outcomes of pregnancy resulting from in vitro fertilization in patients with chronic endometritis who received complex treatment using the drug „Superlymph” at the pregravid stage (randomized controlled trial „TULPAN 2”). Obstetrics and Gynecology. 2023; (8): 123‑34. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2023.190.

71. Shehata H., Elfituri A., Doumouchtsis S.K., Zini M.E., Ali A., Jan H. et al. FIGO Good Practice Recommendations on the use of progesterone in the management of recurrent first‑trimester miscarriage. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2023; 161(Suppl 1): 3‑16. https://dx.doi.org/10.1002/ ijgo.14717.

72. Liu Y., Yu X., Huang J., Du C., Zhou H., Yang Y. et al. Additional dydrogestone for the treatment of chronic endometritis treated with antibiotic in premenopausal women with endometrial polyps: a retrospective cohort study. BMC Womens Health. 2022; 22(1): 435. https://dx.doi.org/10.1186/ s12905‑022‑02033‑0.

73. Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И., Скальная В.С., Ильязов Т.К., Рассохина О.В. Клинико‑иммунологические параллели у пациенток с бесплодием и хроническим эндометритом до и после экзогенной цитокинотерапии. Акушерство и гинекология. 2019; 12: 154‑60. [Dobrokhotova Yu.E., Borovkova E.I., Skalnaya V.S., Ilyazov T.K., Rassokhina O.V. Clinical and immunological parallels in patients with infertility and chronic endometritis before and after exogenous cytokine therapy. Obstetrics and Gynecology. 2019; (12): 154‑60. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.12.154‑160.

74. Доброхотова Ю.Э., Филатова Л.А., Гришин И.И. Результаты применения бовгиалуронидазы азоксимера в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза. РМЖ. Мать и дитя. 2018; 26(2(I)): 19‑22. [Dobrokhotova Yu.E., Filatova L.A., Grishin I.I. Results of the use of bovhyaluronidase azoximer in the complex therapy of inflammatory diseases of the pelvic organs. RMJ. Mother and Child. 2018; 26(2(I)): 19‑22. (in Russian)].

75. Trizna E., Baidamshina D., Gorshkova A., Drucker V., Bogachev M., Tikhonov A. et al. Improving the efficacy of antimicrobials against biofilm‑embedded bacteria using bovine hyaluronidase azoximer (Longidaza®). Pharmaceutics. 2021; 13(11): 1740. https://dx.doi.org/10.3390/ pharmaceutics13111740.

76. Вартанян Е.В., Девятова Е.А., Цатурова К.А., Аглямова Д.Р. Роль комбинированной терапии в лечении больных с бесплодием и нарушениями репродуктивной функции. Акушерство, гинекология и репродукция. 2018; 12(1): 5‑15. [Vartanyan E.V., Devyatova E.A., Tsaturova K.A., Aglyamova D.R. Role of combined therapy in the treatment of patients with infertility and reproductive failures. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2018; 12(1): 5‑15. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17749/2313‑7347.2018.12.1.005‑015.

77. Дикке Г.Б., Василенко Г.И. Трубно‑перитонеальное бесплодие у женщин. Возможности повышения эффективности лечения. Акушерство и гинекология. 2016; 9: 119‑25. [Dikke G.B., Vasilenko G.I. Tuboperitoneal infertility in women: opportunities to enhance the efficiency of treatment. Obstetrics and Gynecology. 2016; (9): 119‑25. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.9.119‑25.

78. Локшин В.Н., Аскар Е., Рыбина А.Н., Абшекенова А.Т., Карибаева Ш.К., Валиев Р.К. Опыт применения бовгиалуронидазы азоксимера в комплексном лечении хронического эндометрита у женщин с повторными неудачами имплантации. Акушерство и гинекология. 2023; 5: 108‑12. [Lokshin V.N., Askar E., Rybina A.N., Abshekenova A.T., Karibaeva Sh.K., Valiev R.K. Experience with bovhyaluronidase azoximer used in the combination treatment of chronic endometritis in women with repeated implantation failures. Obstetrics and Gynecology. 2023; (5): 108‑12. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.119.

79. Kwok K.O., Fries L.R., Silva-Zolezzi I., Thakkar S.K., Iroz A., Blanchard C. Effects of probiotic intervention on markers of inflammation and health outcomes in women of reproductive age and their children. Front. Nutr. 2022; 9: 889040. https://dx.doi.org/10.3389/fnut.2022.889040.

80. So S., Yamaguchi W., Murabayashi N., Miyano N., Tawara F., Kanayama N. Beneficial effect of l‑arginine in women using assisted reproductive technologies: a small‑scale randomized controlled trial. Nutr. Res. 2020; 82: 67‑73. https://dx.doi.org/10.1016/j.nutres.2020.08.008.

81. Stevens G.A., Beal T., Mbuya M.N.N., Luo H., Neufeld L.M.; Global Micronutrient Deficiencies Research Group. Micronutrient deficiencies among preschool‑aged children and women of reproductive age worldwide: a pooled analysis of individual‑level data from population‑representative surveys. Lancet Glob. Health. 2022; 10(11): e1590‑e1599. https://dx.doi.org/10.1016/S2214‑109X(22)00367‑9.

82. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Воспалительные болезни женских тазовых органов. 2021. 46 с. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Inflammatory diseases of female pelvic organs. 2021. 46 p. (in Russian)].

83. Nouri K., Walch K., Weghofer A., Imhof M., Egarter C., Ott J. The impact of a standardized oral multinutrient supplementation on embryo quality in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection: a prospective randomized Trial. Gynecol. Obstet. Invest. 2017; 82(1): 8‑14. https:// dx.doi.org/10.1159/000452662.

84. Micronutrient Information Center Immunity in Depth. Overview of the Immune System. https://lpi.oregonstate.edu/mic/health‑disease/immunity

85. Stanhiser J., Jukic A.M.Z., McConnaughey D.R., Steiner A.Z. Omega‑3 fatty acid supplementation and fecundability. Hum. Reprod. 2022; 37(5): 1037‑46. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deac027.

86. Vujkovic M., de Vries J.H., Lindemans J., Macklon N.S., van der Spek P.J., Steegers E.A. et al. The preconception Mediterranean dietary pattern in couples undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment increases the chance of pregnancy. Fertil. Steril. 2010; 94(6): 2096‑101. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.12.079.

87. Kuroda K., Yamanaka A., Takamizawa S., Nakao K., Kuribayashi Y., Nakagawa K. et al. Prevalence of and risk factors for chronic endometritis in patients with intrauterine disorders after hysteroscopic surgery. Fertil. Steril. 2022; 118(3): 568‑75. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.05.029.

88. Wei L., Xu C., Zhao Y., Zhang C. Higher prevalence of chronic endometritis in women with cesarean scar defect: a retrospective study using propensity score matching. J. Pers. Med. 2022; 13(1): 39. https://dx.doi.org/10.3390/jpm13010039.

89. Глухов Е.Ю., Дикке Г.Б., Нефф Е.И., Глухова В.Е., Свяжина А.В. Хронический эндометрит и несостоятельный рубец на матке после кесарева сечения: отдаленные результаты метропластики. Акушерство и гинекология. 2019; 2: 126‑34. [Glukhov E.Yu., Dikke G.B., Neff E.I., Glukhova V.E., Svyazhin A.V. Chronic endometritis and incompetent uterine scar after cesarean section: long‑term results of metroplasty. Obstetrics and Gynecology. 2019; (2): 126‑34. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.126‑134.

Galina B. Dikke, Dr. Med. Sci., Professor, Department of Obstetrics and Gynecology with Reproductive Medicine Course, F.I. Inozemtsev Academy of Medical Education, 190013, Russia, St. Petersburg, Moskovsky Ave., 22, litera M, galadikke@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-9524-8962
Anna A. Olina, Dr. Med. Sci., Professor, Deputy Director for Development, D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, 199034, Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya line, 3; Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1, Academician E.A. Wagner Perm State Medical University, Ministry of Health of Russia, 614000, Russia, Perm, Petropavlovskaya str., 26, olina29@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-9101-7569
Irina V. Kuznetsova, Dr. Med. Sci., Professor, President of the International Association of Gynecologists, Endocrinologists and Therapists (IAGET), 123060, Russia, Moscow, Marshal Rybalko str., 2-6, ms.smith.ivk@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-5541-3767
Ekaterina S. Voroshilina, Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Department of Medical Microbiology and Clinical Laboratory Diagnostics, Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia, 620026, Russia, Yekaterinburg, Dekabristov str., 15; Head of the Laboratory Department, Harmony Medical Center, 620142, Russia, Yekaterinburg, Furmanova str., 30, voroshilina@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1630-1628
Anton A. Sukhanov, PhD, Head of the Department of Family Planning and Reproduction, Perinatal Center, 625002, Russia, Tyumen, Daudelnaya str., 1; Associate Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology, Tyumen State Medical University, Ministry of Health of Russia, 625013, Russia, Tyumen, Permyakova str., 10, such-anton@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-9092-9136
Viktor A. Mudrov, Dr. Med. Sci., Associate Professor, Associate Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Pediatrics and Faculty of Additional Professional Education, Chita State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, 672000, Russia, Chita, Gorky str., 39a, mudrov_viktor@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-5961-5400
Irina I. Kukarskaya, Dr. Med. Sci., Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Resuscitation with the Course of Clinical Laboratory Diagnostics, Institute of Continuous Professional Development, Tyumen State Medical University, Ministry of Health of Russia, 625013, Russia, Tyumen, Permyakova str., 10; Chief Physician, Perinatal Center, 625002, Russia, Tyumen, Daudelnaya str., 1; Chief Specialist in Obstetrics and Gynecology, Department of Health of the Tyumen Region, Tyumen, Russia, kukarskay@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8275-3553
Vladimir V. Ostromensky, PhD, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology with a Course in Reproductive Medicine, F.I. Inozemtsev Academy of Medical Education, 190013, Russia, St. Petersburg, Moskovsky Ave., 22, litera M, ostromenskyvv@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8290-5767