ALGORITHM FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF GENITOURINARY SYNDROME OF MENOPAUSE

Согласно современным представлениям, генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) – это симптомокомплекс, ассоциированный со снижением уровня эстрогенов и других половых стероидов, включающий в себя изменения, возникающие в наружных половых органах, промежности, влагалище, уретре и мочевом пузыре [1].

Известно, что вульва, влагалище и нижние отделы мочевыводящих путей имеют одинаковое эмбриональное происхождение и одинаково чувствительны к дефициту эстрогенов [2], поэтому клиническая картина ГУМС характеризуется следующими симптомами (табл. 1): вульвовагинальными, сексуальными и уринарными [3].

Здоровье влагалища является важнейшим компонентом активного и здорового долголетия у женщин. Вульвовагинальная атрофия (ВВА) часто сопровождает ГУМС. В основе развития ВВА лежит дефицит половых гормонов (в первую очередь эстрогенов), вызывающий ряд инволютивных (атрофических) процессов в урогенитальном тракте и сопровождающийся снижением функциональной активности вагинального эпителия, уротелия, снижением локального иммунитета и изменением состава микробиоты [3].

В 2014 г. Международное общество по изучению сексуального здоровья женщин (ISSWSH) и Международное общество по менопаузе (IMS) ввели термин «генитоуринарный менопаузальный синдром», прочно вошедший в рутинную клиническую практику, чтобы охватить более широкий спектр развития атрофии у женщин в постменопаузе, включая атрофические изменения в мочевом пузыре и уретре [1].

Это состояние оказывает негативное влияние на качество жизни женщин не только с физической, но и с психологической точки зрения. Действительно, ГУМС и ВВА оказывают значимое негативное воздействие на интимное и сексуальное здоровье женщин, а также на их самооценку. Данный симптомокомплекс может негативно влиять на качество сна, темперамент, работу и досуг, снижать интерес к жизни [4].

По данным Вульвовагинального эпидемиологического исследования (EVES), тяжесть симптомов ВВА напрямую связана со снижением качества жизни и должна обязательно корректироваться [4], так как эти симптомы могут оказывать негативное влияние на психоэмоциональное состояние женщины, приводя к повышению уровня тревожности, депрессии и нарушению общего благополучия пациенток [5].

В заявлении Северо‑Американского общества по менопаузе (NAMS) 2020 г. в отношении ГУМС указано, что такие симптомы, как сухость влагалища, недержание мочи и сексуальная дисфункция (например, снижение либидо), затрагивают 27–84% женщин в постменопаузе и что более половины женщин с вагинальными симптомами сообщили, что эти проявления отрицательно сказываются на их сексуальном здоровье и качестве жизни [3].

Как ГУМС, так и ВВА – это хронические состояния, которые, как правило, возникают в перименопаузе и, в отличие от вазомоторных симптомов, которые проходят со временем, только прогрессируют в постменопаузальном периоде, приводя к функциональным и анатомическим изменениям, поэтому требуют ранней диагностики и своевременного начала лечения для сохранения урогенитального здоровья и высокого качества жизни женщин [1, 6].

Все структуры мочеполового тракта представлены эстрогензависимыми тканями: в репродуктивном периоде во влагалище, вульве, эндопельвикальной фасции, мышцах тазового дна, уретре и мочевом пузыре находится большое количество эстрогеновых рецепторов, число которых снижается с наступлением менопаузы. Слизистая оболочка влагалища состоит из четырех основных слоев эпителиальных клеток: базального, парабазального (или митотически активного), промежуточного гликогенсодержащего и поверхностного (слущивающегося). Эстрогеновые рецепторы располагаются в основном в базальном и парабазальном слоях влагалища и практически отсутствуют в промежуточном и поверхностном. Митотическая активность базального и парабазального слоев эпителия влагалищной стенки снижается на фоне дефицита половых стероидов [7]. Следствием прекращения пролиферативных процессов во влагалищном эпителии является исчезновение гликогена, являющегося питательной средой для лактобацилл, что ведет к их исчезновению и ощелачиванию влагалищной среды (pH между 5,0 и 7,5). Таким образом, нарушаются защитные механизмы во влагалище, что приводит к росту патогенной и условно‑патогенной флоры (стрептококки группы B, стафилококки и различные формы кишечной палочки). Аналогичные структурные и функциональные изменения происходят в вульве, тазовом дне и мочевыводящих путях и сопровождаются различными нарушениями мочеиспускания (стрессовое недержание мочи или болезненность при мочеиспускании) [8].

Как уже отмечалось ранее, ГУМС включает в себя явления ВВА, к которым относятся сухость влагалища, диспареуния, жжение и зуд. Важно отметить, что симптомы ВВА могут наблюдаться не только у женщин в постменопаузе. Это состояние также может наблюдаться в послеродовом периоде и в период лактации, у пациенток, длительно принимающих комбинированные контрацептивы, содержащие низкие дозы эстрогенов, или использующих препараты прогестерона, агонисты и антагонисты гонадотропинов для лечения миомы матки или эндометриоза, а также у женщин с аэробным вагинитом [6].

Согласно данным исследований, 15% женщин в перименопаузе и до 80% в постменопаузе отмечают симптомы ГУМС или ВВА. При этом у 41% женщин в возрасте 50–79 лет наблюдается хотя бы один из симптомов ВВА. Распространенность нарушений мочеиспускания (внезапное и непреодолимое желание помочиться, которое невозможно отсрочить, недержание мочи) у женщин зависит от длительности постменопаузы и увеличивается с 15,5% при постменопаузе до 5 лет до 41,4% при длительности менопаузы более 20 лет [1].

Коды по МКБ-10 [1]

Международная классификация болезней 10‑го пересмотра предусматривает следующие варианты кодирования:

• N95.2 Постменопаузный атрофический вагинит.
• N95.3 Состояния, связанные с искусственно вызванной менопаузой.
• N95.8 Другие уточненные нарушения менопаузного и перименопаузного периода. N95.9 Менопаузные и перименопаузные нарушения неуточненные.
• N94.1 Диспареуния.
• N30.2 Другой хронический цистит. N39.3, R32 Недержание мочи.
• N32.8 Гиперактивный мочевой пузырь.

Урогенитальное старение – проблема, которую можно в значительной степени предотвратить при раннем распознавании признаков и симптомов. Сухость влагалища, за которой следует диспареуния, является наиболее распространенным симптомом, о котором сообщают женщины в постменопаузе как в опросах, так и в клинических исследованиях.

Европейское исследование REVIVE (the European REal Women’s VIews of Treatment Options for Menopausal Vaginal ChangEs), в которое были включены женщины от 45 до 75 лет, показало, что наиболее распространенными симптомами были сухость (57%) и раздражение (43%) во влагалище, а 61% женщин отмечали снижение качества сексуальной жизни. При этом только у 21% женщин был клинически диагностирован ГУМС и только 24% когда‑либо применяли какое‑либо медикаментозное лечение для коррекции своих симптомов [9].

Итальянское исследование AGATA, включившее женщин, обратившихся на плановый гинекологический осмотр, продемонстрировало, что у 64,7% из них через год и у 84,2% через шесть лет после наступления менопаузы был диагностирован ГУМС. Диагноз устанавливался на основании жалоб на сухость влагалища, наличие любого признака ВВА при физикальном осмотре и pH>5 [10].

Диагностика

Диагностика ГУМС основывается на данных анамнеза, оценке жалоб пациентки, результатах гинекологического обследования с определением клинических признаков, а также лабораторных методах. Кроме того, необходимо включать вопросы об особенностях половой функции, наличии сниженного либидо и диспареунии [1].

Зачастую данные жалобы остаются без внимания, так как большинство женщин не упоминают о своих симптомах спонтанно, поскольку сексуальное здоровье является деликатной темой. Следует отметить, что довольно часто врач и сам активно не расспрашивает пациенток, поэтому проблема остается недиагностированной [8].

При углубленном расспросе пациентки могут предъявлять жалобы на ощущение сухости влагалища, зуд, боль при физической нагрузке, болезненность и кровотечение, связанные с половым актом. Могут возникнуть срочные позывы к мочеиспусканию, дизурия, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, позывы и стрессовое недержание мочи, оказывающие значимое негативное влияние на качество жизни [3].

В качестве инструмента для объективной оценки степени атрофических изменений влагалища применяется индекс вагинального здоровья (ИВЗ) – составной показатель, оценивающий пять параметров: эластичность, тип и консистенция транссудата, рН влагалища, слизистая оболочка влагалища и степень влажности. Чем ниже сумма баллов, тем более выражена урогенитальная атрофия (табл. 2) [11].

Существуют и другие инструменты, такие как опросник по вульвовагинальным симптомам (VVSQ) [12], опросник «Ежедневное влияние вагинального старения» (DIVA) [13] и индекс женской сексуальной функции (FSFI) [14], которые оценивают комплексное влияние вульвовагинальных симптомов на повседневную деятельность женщин, эмоциональную активность, благополучие, сексуальную функцию и самооценку женщины.

Проявления ГУМС необходимо дифференцировать с рядом других патологических процессов – склероатрофическим лишаем, плоским лишаем, экземой вульвы, вульвовагинитом, вестибулодинией и даже дисплазией или раком вульвы. Следовательно, прежде чем назначать лечение, обязательным является надлежащее клиническое обследование, включающее осмотр, забор мазков и при необходимости проведение биопсии [15].

Всем пациенткам рекомендуется проводить тщательный сбор анамнестических данных для выявления факторов риска онкологических заболеваний органов репродуктивной системы и молочной железы, сердечно‑сосудистых заболеваний, остеопороза и других коморбидных состояний для определения плана обследования и лечения [16].

При физикальном осмотре наружных половых органов по мере прогрессирования ГУМС могут наблюдаться уменьшение больших и малых половых губ, а также гиперемия наружного отверстия уретры [3].

При гинекологическом осмотре у 72% женщин с ВВА эпителий влагалища истончен, бледный, гладкий за счет нарушения кровоснабжения. Истонченный эпителий влагалища легко травмируется при проведении гинекологического исследования, могут быть субэпителиальные кровоизлияния. По мере прогрессирования ГУМС может наблюдаться пролапс тазовых органов. Во время осмотра в зеркалах следует взять мазок из влагалища для измерения pH и оценки материала с помощью микроскопии [1].

Снижение уровня эстрогенов и, соответственно, замедление преобразования базальных эпителиальных клеток влагалища в поверхностные клетки ведут к увеличению количества промежуточных зрелых и парабазальных (незрелых) клеток из среднего и нижнего слоев, что отмечается при микроскопическом исследовании мазка. При выраженном истончении стенки влагалища в мазке могут обнаруживаться даже базальные клетки. Процентное соотношение поверхностных клеток по сравнению с другими типами клеток (промежуточными, базальными или парабазальными) отражает такой показатель, как индекс созревания (ИС) вагинальных эпителиальных клеток, точный маркер тяжести ВВА в зависимости от степени пролиферации эпителия. Низкий ИС будет свидетельствовать об эстрогенном дефиците [17].

В результате уменьшения количества поверхностных клеток, снижения количества гликогена и, следовательно, уровня глюкозы будет наблюдаться снижение количества и качества лактобактерий, приводящее к повышению рН влагалища. Таким образом, дополнительным методом оценки при отсутствии возможности проведения микроскопии влагалищного мазка является значение рН влагалища более 5,0, что может быть использовано как простой, но эффективный косвенный метод для оценки состояния влагалищного эпителия [18]. Однако важно помнить, что хотя ИС и рН влагалища регулярно оцениваются в клинических исследованиях, они не являются существенными для постановки диагноза ГУМС в клинической практике [3].

Для женщины с ГУМС, после исключения других причин вышеописанной симптоматики, тактика терапии выстраивается поэтапно в зависимости от тяжести симптомов. Основной целью лечения является устранение или облегчение симптоматики. Лечение необходимо начинать до появления необратимых атрофических проявлений и продолжать длительно, поскольку симптомы могут рецидивировать после прекращения лечения. Эффект от терапии может держаться от 1 до 3 месяцев [7].

Терапия первой линии при менее тяжелых симптомах включает негормональные вульварные и вагинальные смазки при сексуальной активности и регулярное использование вагинальных увлажняющих кремов длительного действия (несколько раз в неделю). Также для терапии симптомов ГУМС женщинам рекомендована тренировка мышц тазового дна. Медикаментозные методы лечения включают применение низких доз эстрогенов интравагинально [4].

Для терапии ГУМС могут применяться интравагинально препараты дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и перорально препараты селективного модулятора эстрогеновых рецепторов оспемифена, однако на территории Российской Федерации они не зарегистрированы. Для женщин с умеренной и тяжелой диспареунией, связанной с ГУМС в сочетании с вазомоторными симптомами, эффективным вариантом является системная менопаузальная гормональная терапия (МГТ) [1, 3].

Рекомендуется проведение комплексного обследования женщин перед назначением МГТ для выявления противопоказаний и/или риска возможных нежелательных явлений, которое включает:

• ультразвуковое исследование органов малого таза с целью исключения органической патологии органов малого таза;
• обследование молочных желез согласно возрасту (маммография начиная с возраста 40 лет и УЗИ молочных желез в возрасте до 40 лет с оценкой по шкале BI‑RADS и классификацией маммографической плотности по ACR);
• цитологическое исследование микропрепарата шейки матки (ПАП‑тест) и определение ДНК вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска в отделяемом цервикального канала. Данное ко‑тестирование проводится в возрастной группе до 65 лет.

На этапе диагностики показаны измерение уровня артериального давления, оценка клинического и биохимического анализов крови и липидограммы [1].

В Институте женского здоровья Паласиос, Мадрид, Испания, в 2023 г. были разработаны алгоритмы лечения ГУМС в нескольких вариантах (адаптированные данные представлены в таблице 3) [19].

Негормональная терапия

Данные, свидетельствующие об улучшении мочеполовых симптомов при негормональном лечении, скудны, и на сегодняшний день не существует адекватно обоснованных рандомизированных двойных слепых плацебо‑контролируемых исследований, непосредственно сравнивающих местную терапию низкими дозами эстрогена или применение ДГЭА с негормональными методами лечения [20].

Однако негормональный способ коррекции симптомов ГУМС подходит для пациенток с такими заболеваниями, как злокачественные эстрогензависимые новообразования, в т. ч. молочных желез, матки, яичников или влагалища (диагностированные, в анамнезе и при подозрении на них), ожирение, с эпизодами тромбоэмболии в анамнезе и т.д., которые имеют противопоказания для назначения гормональной терапии. Для этого важен подробный сбор анамнеза на этапе обследования перед назначением терапии [6].

Вагинальный увлажняющий крем – это биоадгезивный продукт, который необходимо использовать регулярно без связи с сексуальной активностью. Целью использования является уменьшение ежедневных симптомов ГУМС, а также нивелирование болевых ощущений при половом контакте. В рандомизированном контролируемом, но краткосрочном исследовании была продемонстрирована эффективность рН‑сбалансированного геля по сравнению с плацебо у женщин, проходящих лечение по поводу рака молочной железы. При этом в ряде случаев пациентки отмечали появление невыраженного раздражения при применении крема [3].

Еще одним методом негормональной коррекции симптомов ГУМС и ВВА являются вагинальные смазки, которые должны использоваться обоими партнерами для уменьшения дискомфорта при половой жизни. Регулярное использование вагинальных смазок также было связано с улучшением качества сексуальных контактов [3]. Однако метаанализ результатов сексуальной функции показал преимущество гормональной терапии перед смазками в восстановлении сексуальной функции [21]. В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании, включившем 38 женщин с раком молочной железы в анамнезе, были продемонстрированы результаты, показывающие более высокую эффективность применения смазок на основе силикона по сравнению со смазками на водной основе [22].

Также в качестве негормональной терапии для пациенток с симптомами ГУМС рассматривается применение гиалуроновой кислоты (ГК), которая добавляется во многие коммерческие средства по уходу за кожей и средства для заживления ран из‑за ее предполагаемой способности к абсорбции влаги в областях, на которые она наносится [3].

ГК – несульфатированный гликозаминогликан, который является важным компонентом соединительных, эпителиальных и нервных тканей. Ее выраженные водосвязывающие свойства обеспечивают необходимый уровень гидрофильного насыщения тканей как в мочеполовом тракте, так и в области половых органов. На фоне эндокринных изменений, ассоциированных с менопаузой, происходит снижение синтеза ГК и мукополисахаридов во внеклеточном матриксе. Таким образом, использование средств, содержащих ГК, патогенетически обосновано, и на фоне применения увлажнителей на основе ГК были достигнуты многообещающие клинические результаты в лечении симптомов ГУМС как с точки зрения эффективности и безопасности, так и их переносимости [23]. Тем не менее на сегодняшний день отсутствуют доказательства того, что продукты с ГК имеют большую пользу, чем смазки или увлажняющие средства, не содержащие ГК [3].

Продукты на основе травяного компонента также не являются эффективным средством для лечения женщин с симптомами ГУМС [3].

Несомненно, для пациенток, имеющих противопоказания к гормональной терапии или непереносимость отдельных компонентов, негормональные методы лечения являются терапией выбора. Однако негормональные методы терапии ГУМС оказывают только симптоматическое действие, а патогенетически обоснованной терапией является гормональное лечение.

Гормональная терапия

Учитывая патогенез заболевания, терапия эстрогенами считается основным методом лечения пациенток с ГУМС/ВВА. Все авторы гайдлайнов и клинических рекомендаций сходятся во мнении, что наиболее распространенным и эффективным методом лечения является системная или локальная гормональная терапия эстрогенами в различных формах. Этот метод быстро улучшает индекс созревания и толщину слизистой оболочки влагалища, снижает рН влагалища и устраняет симптомы заболевания.

Если пациентка получает системную МГТ в связи с вазомоторными симптомами, это может способствовать коррекции симптоматики ГУМС, но эффективность зависит от дозы и индивидуальных особенностей и не всегда будет достаточной.

Кроме того:

1) системная МГТ имеет ряд ограничений: старт терапии должен осуществляться в рамках «окна терапевтических возможностей» – в возрасте до 60 лет и при длительности менопаузы до 10 лет;

2) системная МГТ может ухудшать симптомы недержания мочи, особенно cтрессового [1].

ГУМС – локальное проявление системного дефицита эстрогенов. Изолированные проявления встречаются редко, у 80% пациенток могут наблюдаться сочетанные нарушения:

• у 79,4% женщин ВВА выявляется в комплексе с вазомоторными и психоэмоциональными расстройствами;
• у 56,2% женщин ВВА выявляется вместе с остеопоротическими изменениями [1].

Поэтому одним из вариантов рациональной МГТ является сочетанное применение системной и локальной форм.

Важно помнить, что при появлении кровянистых выделений у женщин на фоне МГТ необходимы выполнение трансвагинального УЗИ органов малого таза и, по показаниям, биопсии эндометрия/ гистероскопии + раздельное диагностическое выскабливание (уровень убедительности рекомендаций А) [24].

Если при этом у пациентки наблюдаются только симптомы ГУМС, предпочтительнее использование локальных эстрогенов. Симптомы ГУМС и выраженность атрофических изменений мочеполового тракта имеют прогрессирующее течение и возобновляются через 1–3 месяца после прекращения гормональной терапии, что обосновывает интермиттирующие курсы поддерживающей терапии локального применения эстриола. Лечение ГУМС должно рассматриваться как долговременная терапия, и ограничений для перерывов и возобновления приема этих препаратов нет [7].

Последовательный подход к лечению пациенток состоит в разработке стратегии, в которой используется один или несколько препаратов в течение длительного периода времени для достижения желаемого эффекта с минимальным риском и максимальной приверженностью к терапии. Лечение должно адаптироваться к каждому из этапов репродуктивного старения пациентки в зависимости от ее потребностей. В таблицах 4 и 5 представлены основные принципы, на которых основано последовательное лечение [19].

Также в настоящее время низкие и сверхнизкие дозы локальной терапии эстрогенами являются первым выбором для минимизации системного влияния, так как уровни циркулирующего эстрадиола сохраняются в постменопаузальном диапазоне и не повышают уровень эстрадиола в кровотоке выше среднего уровня (от неопределяемого до 10,7 пг/мл), измеренного у пациенток в постменопаузе, не получавших МГТ [25].

Различные составы обычно используются ежедневно в течение 2 недель с последующим введением дважды в неделю (кольцо заменяется каждые 90 дней – в РФ данная форма не зарегистрирована). Эстрогенная насыщаемость и всасываемость зависят от дозы, состава препарата, а также от исходной толщины эпителия влагалища, особенно в первые 12 недель лечения [26].

Эстрадиол в форме интравагинальных свечей или крема способствует улучшению процентного соотношения поверхностного слоя влагалища и парабазальных клеток, нормализует рН влагалища, уменьшает тяжесть симптомов, связанных с ГУМС (в РФ данная форма выпуска не зарегистрирована) [27].

Эстрон – слабый эстроген, вырабатываемый в основном путем преобразования предшественников в периферических тканях, особенно висцеральной жировой ткани, у женщин в постменопаузе. Он выпускается в виде вагинального крема для краткосрочного применения (в РФ не зарегистрирован). Лечение эстроном обуславливает вариабельную концентрацию уровней циркулирующего эстрадиола и, следовательно, не может считаться столь же безопасным, как другие низкие и сверхмалые дозы локальной гормональной терапии [3].

Эстриол – это эстроген плацентарного происхождения, который является конечным метаболитом синтеза эстрогенов и молекулой короткого действия, демонстрирующей наибольший эффект при интравагинальном применении. Преимущества данной формы заключаются в большем сродстве эстриола к эстрогеновым рецепторам β, чем к α, что обуславливает меньшее количество системных влияний [28]. Эффективность и безопасность применения эстриола были установлены на основании длительного периода использования у женщин с симптомами ВВА [29].

Преимущества эстриола, применяемого вагинально

• Имеет минимальную системную абсорбцию и не метаболизируется в более активные формы эстрогенов (эстрадиол и эстрон), а уровни циркулирующего эстриола, эстрадиола и эстрона не выходят за рамки нормального постменопаузального диапазона.
• Оказывает селективное действие на влагалище, вульву, шейку матки, уретру.
• Усиливает пролиферацию и созревание вагинального эпителия, стимулирует его кровоснабжение, способствует высвобождению гликогена, низкому рН влагалища, что приводит к исчезновению сухости, диспареунии, повышению сексуальной активности.
• Запускает процессы обновления клеток эпителия, способствуя их физиологической десквамации (естественной замене на новые).
• Не оказывает системного эффекта, так как имеет короткий период связывания с рецептором (1–4 ч), поэтому отсутствует пролиферативный эффект на эндометрий.
• Учитывая отсутствие пролиферативного влияния на эндометрий, назначение прогестагенного компонента для защиты не требуется.
• Нормализует микробиоценоз влагалища и способствует восстановлению популяции лактобацилл во влагалищном биотопе.
• Влияет на активность компонентов Т‑клеточного звена местного иммунитета, что может являться одним из факторов, препятствующих развитию восходящей урологической инфекции [25].

Положительный эффект применения эстриола заключается в восстановлении толщины и эластичности тканей влагалища, естественной кислотности влагалища, что также предотвращает рост условно‑патогенной флоры [27].

В РФ для вагинального применения зарегистрированы препараты эстриола в форме свечей, крема или геля в различных дозах: стандартной 0,5 мг, низкой 0,2 мг и ультранизкой 0,05 и 0,03 мг. Препараты с содержанием низкой и ультранизкой дозы эстриола представлены как в виде монотерапии, так и в сочетании с лактобактериями [1].

Длительные когортные исследования со сроком наблюдения от 7 до 18 лет, данные рандомизированных клинических исследований при сроке наблюдения до 52 недель показывают отсутствие влияния локальных эстрогенов на эндометрий, поэтому, как уже отмечалось ранее, не требуется дополнительного использования прогестагенов [30].

В начале лечения препараты назначают ежедневно в терапевтической дозе в течение 2–4 недель (терапия насыщения), по мере улучшения состояния – 2 раза в неделю длительно (поддерживающая терапия) [31]. Локальные эстрогены не повышают риски венозных тромбоэмболических осложнений [32], рака молочной железы, гиперплазии и рака эндометрия по данным наблюдательных исследований [33]. При симптомах ГУМС у женщин с сердечно‑сосудистыми заболеваниями может применяться вагинальная терапия эстриолом [3]. Необходимо обратить внимание, что в инструкциях к эстрогенам для локального применения содержатся те же противопоказания, что и у эстрогенов для системной МГТ. Это предупреждение основано не на данных научных исследований, а связано с международными требованиями обязательного указания единых противопоказаний для препарата, независимо от путей его введения [32].

Согласно клиническим рекомендациям «Менопауза и климактерическое состояние у женщины», проект 2024 г., при выборе терапии у пациенток в перии постменопаузе необходимо соблюдать принцип подбора минимальной эффективной дозы [1]. По мере увеличения возраста женщины и длительности менопаузального периода рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозировки:

• в перименопаузе используются стандартные и низкие дозы эстрогенов;
• в постменопаузе – низкие и ультранизкие дозы.

В каждой вагинальной таблетке препарата «Гинофлор Э» содержится 0,03 мг эстриола в сочетании со 100 млн лиофилизированных жизнеспособных Lactobacillus acidophilus КС400. Следует отметить, что 30 мкг эстриола в препарате «Гинофлор Э» – это самая низкая зарегистрированная доза, в 6–16 раз ниже стандартной, с доказанной эффективностью. При лечении эстрогензависимых атрофических вагинитов в постменопаузе Гинофлор Э применяется по 1 вагинальной таблетке ежедневно на протяжении 6–12 дней, далее показана поддерживающая доза – 1 вагинальная таблетка 1–2 раза в неделю [34].

Известно, что повышенный уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММП)‑2 и ‑9 и катепсинов приводит к разрушению коллагена у женщин в постменопаузальном периоде. Помимо этого, увеличение дисфункции фибробластов – одна из важнейших причин влагалищной атрофии. Локальная терапия эстриолом направлена на восстановление выработки коллагена и подавление экспрессии MMП. Следует отметить, что более высокая плотность коллагена наблюдалась именно на фоне терапии локальными эстрогенами [35].

В настоящее время препарат «Гинофлор Э» зарегистрирован в 58 странах мира.

Показания к применению Гинофлора Э [34]

• Восстановление нормальной микрофлоры влагалища.
• Эстрогензависимые атрофические вагиниты в постменопаузе, в том числе в сочетании с МГТ.

Режим дозирования Гинофлора Э [34]

• Для восстановления нормальной микрофлоры влагалища после местного и/или системного применения антибиотиков либо других противомикробных препаратов: по 1–2 вагинальные таблетки ежедневно на протяжении 6–12 дней.
• При лечении эстрогензависимых атрофических вагинитов в постменопаузе: по 1 вагинальной таблетке ежедневно на протяжении 6–12 дней, далее поддерживающая доза: 1 вагинальная таблетка 1–2 раза в неделю.

Свойства препарата можно использовать и в рамках терапии бактериального вагиноза. Определено, что назначение Гинофлора Э на втором этапе терапии заболевания повышает эффективность лечения вагинальных инфекций в 1,5–2 раза [36].

Лактобактерии ацидофильные – одни из доминирующих микроорганизмов влагалища здоровой женщины, обладающие антагонистической активностью в отношении патогенных и условно‑патогенных микроорганизмов (рис. 1).

Известно, что после менопаузы состав микробиоты влагалища начинает меняться, что проявляется уменьшением количества Lactobacillus spp. и увеличением количества анаэробных и аэробных бактерий. Дефицит Lactobacillus spp. в развитии симптомов ГУМС объясняется значимой ролью лактобацилл в поддержании структурной целостности влагалищного эпителия, а также антиоксидантной функцией в отношении эпителиальных клеток (рис. 2). Некоторые исследования [37] показали, что низкое содержание Lactobacillus во влагалищной микробиоте напрямую связано с симптомами атрофии влагалища. Женщины в постменопаузе с микробиотой, классифицированной как CST‑IV‑B (низкое относительное количество Lactobacillus и высокое относительное количество G. vaginalis), как правило, имели наиболее выраженные проявления атрофии и сухости влагалища, также у них отмечалось снижение либидо. При этом среди пациентов с микробиотой, в которой преобладают Lactobacillus spp. (L. crispatus, L. iners, L. gasseri/L. jensenii), как правило, вышеперечисленных симптомов не было [38].

Также Lactobacillus spp. снижают цитотоксичное действие G. vaginalis [39]. В микробиоте, классифицированной как CST‑IV‑B, обнаруживалось преобладание G. vaginalis, и у данной группы женщин наблюдались наиболее выраженные симптомы ГУМС. Считается, что G. vaginalis является ключевой бактерией в этиологии бактериального вагиноза, распространенного клинического состояния у женщин репродуктивного возраста, характеризующегося низким содержанием лактобацилл и жалобами на выделения с запахом. Однако сложно выделить, что именно обеспечивает отсутствие симптоматики ГУМС: микробиота с достаточным содержанием Lactobacillus spp., отсутствие выраженного негативного влияния G. vaginalis либо других условно‑патогенных штаммов, выявляющихся в небольших количествах, или и тот и другой факторы вместе [40].

Lactobacillus acidophilus способны противодействовать адгезии условно‑патогенных бактерий к вагинальному эпителию и даже вытеснять их со слизистой оболочки. При этом ацидофильные лактобациллы обладают ингибирующей активностью в отношении роста не только Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, но и Staphylococcus aureus, Escherichia coli. Штамм L. acidophilus, входящий в состав местного препарата, способствует выработке достаточного количества молочной кислоты и перекиси водорода, а также специфического бактериоцина с антимикробной активностью в отношении G. vaginalis [41].

В исследованиях изучали влияние комбинации эстриола и ацидофильных лактобацилл на изменение вагинальной микробиоты у женщин, перенесших рак молочной железы в постменопаузе. Пациентки получали ингибиторы ароматазы и страдали выраженным атрофическим вагинитом [42]. Применение препарата в течение 28 дней с последующей поддерживающей терапией (3 таблетки в неделю в течение 2 месяцев) привело к быстрому и стойкому улучшению всех показателей микробиоты и эпителиальных клеток влагалища, что позволило значительно улучшить качество жизни женщин. Однако применение гормонотерапии, как системной, так и местной, противопоказано больным раком молочной железы, поэтому необходимы дальнейшие клинические испытания для оценки безопасности местной терапии эстрогенами у этой категории пациенток [1].

В инструкции по применению препарата злокачественные эстрогензависимые новообразования, в том числе молочных желез, матки, яичников или влагалища (диагностированные, в анамнезе и при подозрении на них), указаны в разделе «Противопоказания» [34].

Несмотря на наличие связи между атрофическими явлениями в тканях влагалища с сексуальной дисфункцией, ни одно крупное долгосрочное исследование, посвященное влагалищной микробиоте, не оценивало те показатели сексуальной дисфункции, которые были включены в определение ГУМС, одобренное NAMS. В отношении симптомов, ассоциированных с мочеполовой системой, существуют данные о том, что те же или филогенетически схожие бактериальные штаммы, характерные для микробиоты влагалища, были выделены в мочевом пузыре [43]. Кроме того, недавнее исследование показало, что терапия препаратами эстрогена у женщин в постменопаузе связана с относительным повышением уровня Lactobacillus spp. в мочевом пузыре и положительной динамикой в отношении симптомов недержания мочи. Положительное влияние Lactobacillus spp. в отношении жалоб на недержание мочи менее выражено, чем в отношении симптомов влагалищной атрофии [45]. Комбинация интравагинального введения эстриола и Lactobacillus acidophilus продемонстрировала эффективность в терапии стрессового недержания мочи, урогенитальной атрофии и рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей. Наблюдалось значительное улучшение результатов кольпоскопии и статистически значимое увеличение среднего максимального уретрального давления, среднего давления закрытия уретры у пациенток в постменопаузе [45]. Авторы исследования отмечают, что именно тройная комбинация – ацидофильные лактобациллы, эстриол и реабилитация тазового дна – должна рассматриваться как первая линия терапии у пациенток с ГУМС в постменопаузе.

Лактобациллы также положительно влияют на уровень либидо у женщин в постменопаузе. Несмотря на то что на сегодняшний день не существует подтвержденных данных о прямой связи сексуальной функции с вагинальной микробиотой, вероятна косвенная связь из‑за влияния влагалищных симптомов на сексуальную функцию [3]. При этом, хотя женщины репродуктивного возраста с бактериальным вагинозом и низким уровнем содержания Lactobacillus предъявляли жалобы на сексуальную дисфункцию, нет прямой связи между жалобами на снижение либидо и влагалищной микробиотой у женщин в перименопаузе [36].

Важно отметить, что состав микробиоты может отличаться в разные периоды старения репродуктивной системы. Во‑первых, симптомы, схожие с симптомами ГУМС, могут возникать в любом периоде жизни женщины по разным причинам (например, на фоне аллергических или воспалительных реакций). Во‑вторых, изменение состава микробиоты влагалища на каждом из этапов старения репродуктивной системы может отражать этот период. И хотя женщины в постменопаузе с меньшей вероятностью имеют влагалищную флору, в которой преобладают Lactobacillus spp., по сравнению с женщинами репродуктивного возраста, почти половина пациенток в постменопаузе имеют высокое относительное количество Lactobacillus spp., что объясняется использованием экзогенных гормональных препаратов [46]. И напротив, микробиота с низким содержанием Lactobacillus у молодых женщин связана с наличием бактериального вагиноза. В зависимости от причин определяется тактика лечения пациентки.

Гинофлор Э можно применять для восстановления нормальной микрофлоры влагалища после местного и/или системного применения антибиотиков либо других противомикробных препаратов (в том числе при вагинальных инфекциях – бактериальный вагиноз, неспецифический вульвовагинит; урогенитальных инфекциях и заболеваниях, передаваемых половым путем). В таком случае режим дозирования должен быть следующим: по 1–2 вагинальные таблетки ежедневно на протяжении 6–12 дней [34]. В‑третьих, все штаммы микроорганизмов метаболически активны и сосуществуют вместе даже в небольших количествах, и их жизнедеятельность будет зависеть от уровня локального иммунитета, который различается в зависимости от этапа старения репродуктивной системы у каждой женщины [47].

Гинофлор Э также эффективен на этапе предоперационной подготовки к влагалищным пластическим операциям. Скорость восстановления рН, биоценоза влагалища, нормальной кольпоскопической картины, заживления декубитальных язв влагалища и шейки матки у пациенток, получавших Гинофлор Э, была выше, чем у пациенток, которые получали «чистые» препараты эстриола [45].

Заключение

С увеличением продолжительности жизни женщин и необходимости сохранять высокое качество жизни в перии постменопаузе, направленное на активное долголетие, ГУМС является все более распространенной и важной проблемой, однако довольно часто своевременная диагностика и коррекция данного состояния отсутствуют. Медицинские работники должны информировать пациенток о ГУМС и урогенитальных изменениях, которые могут происходить во время менопаузы. Многие женщины не знают, что сухость влагалища, рецидивирующие инфекции мочеполовых путей, диспареуния и другие симптомы являются следствием дефицита эстрогенов. Важным фактором в развитии ГУМС является нарушение влагалищной микробиоты. Микробный профиль CST‑IV‑B наиболее значимо ассоциирован с развитием ВВА. При этом важно диагностировать причину изменений микробиоты влагалища для исключения других причин развития симптомов, особенно в периоде менопаузального перехода. Раннее начало коррекции симптомов ГУМС, в том числе и ВВА, с помощью применения локальной терапии эстрогенами в качестве монотерапии или в сочетании с системной МГТ у женщин в перии постменопаузе имеет первостепенное значение для устранения симптомов эстрогенного дефицита. На сегодняшний день существуют гормональные и негормональные методы коррекции симптомов ГУМС. Однако основой лечения изолированного ГУМС в постменопаузе является применение препаратов эстриола интравагинально в минимально возможной дозе. Эстриол интравагинально не имеет возрастных ограничений и может быть назначен женщинам старше 60 лет. При этом важно объяснять пациентам, что терапия симптомов ГУМС должна быть длительной и непрерывной, так как в отличие от вазомоторной симптоматики, которая может уменьшаться или исчезать со временем, проявления ГУМС будут сохраняться или рецидивировать при отсутствии адекватной терапии.